Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями
СтатьиОпубликовано в журнале:
"Российский кардиологический журнал"
»» N 3 2002
КЛИНИКА И ФАРМАЦИЯ Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Бахматова Ю.А.
Тюменский кардиологический центр - филиал НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН
Резюме
Выполнено рандомизированное сравнительное исследование у 50 больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 11 типа по оценке клинической эффективности и влияния на органы-мишени агониста имидазолиновых рецепторов - физиотенза и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности артериальной гипертонии и сахарного диабета, офисному систолическому и диастолическому АД.
Результаты показали сопоставимый гипотензивный эффект обоих препаратов, однако физиотенз оказывал влияние на органы-мишени (гипертрофию миокарда левого желудочка), суточный профиль АД и скорость утреннего подъема АД.
Ключевые слова: моксонидин, эналаприл, артериальная гипертония, суточное мониторирование АД.
В настоящее время известно, что коронарный риск при артериальной гипертонии определяется сочетанием высокого артериального давления с целым рядом других факторов - таких, как ожирение по абдоминальному типу, повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, понижение уровня липопротеидов высокой плотности и нарушение толерантности к глюкозе или наличие инсулиннезависимого сахарного диабета [7]. Указанные нарушения метаболизма принято рассматривать в рамках синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома.
В многочисленных исследованиях доказано, что данные, полученные при суточном мониторировании АД, теснее взаимосвязаны со степенью поражения органов-мишеней: с массой миокарда левого желудочка, микро- и макропротеинурией, церебральными осложнениями, тяжестью ретинопатии, чем данные традиционных измерений АД.
Таким образом, данные суточного мониторирования АД точней отражают тяжесть гипертонии и ее прогноз, что особенно актуально у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями [1].
Однако, существуют трудности при выборе гипотензивного препарата у этой категории пациентов, который должен не только оказывать гипотензивное действие, но и быть, как минимум, метаболически нейтральным [6, 8].
В связи с вышеизложенным, большой интерес представляет новый класс препаратов - агонисты имидазолиновых рецепторов, которые не только снижают симпатическую активность и АД, но и положительно влияют на резистентность к инсулину в обмен глюкозы [3].
Имидазолиновые рецепторы локализуются в вентральной части ствола мозга, которая является центром регуляции АД. Представителем этого класса является моксонидин (физиотенз, компания "Solvay Pharma"), центральный механизм снижения АД у этого препарата связан с активацией имидазолиновых рецепторов, ведущей к понижению активности симпатической нервной системы, через угнетение синтеза норадреналина [2, 6].
Целью исследования явилось сравнение клинической эффективности, влияния на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней агониста имидазолиновых рецепторов - физиотенза и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла.
Материалы и методы
Исследование выполнено у 50 больных артериальной гипертонией в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным клинического обследования, все пациенты имели склонность к тахикардии. После обследования в условиях "чистого" фона (без гипотензивной терапии) и достижении компенсации сахарного диабета все пациенты методом случайной выборки были разделены на 2 группы: пациентам 1 группы был назначен физиотенз в суточной дозе 0,4 мг, пациенты 2-й группы получали эналаприл в суточной дозе 10 мг. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных АГ с метаболическими нарушениями
| Показатель | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) |
| Средний возраст, годы | 52,16+/-1,20 | 51,48+/-1,72 |
| Пол: М/Ж | 10/5 | 14/11 |
| ОТ/ОБ, ед. | 0,97+/-0,001 | 0,9+/-0,001 |
| Длительность АГ, годы | 10,40+/-1,07 | 13,84+/-1,59 |
| Длительность СД II типа, годы | 6,12+/-1,07 | 7,16+/-1,1 |
| Офисное СAД, мм рт.ст. | 153,2+/-2,61 | 159,4+/-0,40 |
| Офисное ДАД, мм рт.ст. | 96,6+/-1,75 | 96,6+/-1,31 |
Из представленной таблицы видно, что пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, отношению окружности талии к окружности бедер, длительности артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета II типа (СД), офисному систолическому (САД) и диастолическому (ДАД) АД. Необходимо подчеркнуть, что длительность АГ превышала длительность СД II типа, т.е. во всех случаях СД II типа у наших пациентов развился на фоне артериальной гипертонии. Суточное мониторирование АД (СМАД) и эхокардиографию выполняли в условиях "чистого" фона и через 6 недель терапии физиотензом или эналаприлом. При выполнении СМАД анализировали среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели систолического и диасголического АД и ЧСС, нагрузочный индекс, суточный индекс (СИ) АД (как отношение дневного и ночного АД) с определением суточного профиля: адекватный суточный профиль (dipper) - СИ=10-22%, недостаточное снижение АД в ночное время (non-dipper) - СИ<10%, чрезмерное снижение АД в ночное время (over-dipper) СИ>22%, повышение АД в ночное время (night peaker) СИ<0%.
Анализ показателей эхокардиографии включал расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux R.V.: ММЛЖ=0,8*[1,04*(МЖП+ЗСЛЖ+ КДР)3-КДР3]+0,6 (г/м); индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), как процентного отношения ММЛЖ к площади поверхности тела, и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), по формуле: ОПСС=80*АД среднее/МО (дин*с*см-5).
Все пациенты в группе физиотенза и эналаприла получали диету N9 и сахароснижающие препараты, назначенные эндокринологом, в дозировке, необходимой для достижения компенсации СД.
Анализ полученных данных проводился с использованием стастистических программ SPSS for Windows (версия 10.0.5), редактора электронных таблиц MS Excel 97 SR-2. Тестирование параметров распределения, осуществлялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, после чего, в зависимости от характера распределения, использовался парный t-критерий Стьюдента или непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Непрерывные переменные представлены в виде M+/-SE (среднее+/-стандартная ошибка).
Результаты исследования
Анализ изменений офисного АД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом представлен в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика динамики офисного САД и ДАД на фоне приема физиотенза 0,4 мг/сут и эналаприла 10 мг/сут
| мм рт.ст. | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| САД | 153,20+/-2,61 | 139,40+/-2,56*** | 159,40+/-3,15 | 141,40+/-2,28*** |
| ДАД | 96,60+/-1,75 | 85,80+/-1,68*** | 96,60+/-1,31 | 87,20+/-1,37*** |
Из представленных данных следует, что оба препарата сопоставимы по гипотензивному эффекту на офисное САД и ДАД. Сравнительная характеристика динамики среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД на фоне приема физиотенза и эналаприла представлена в табл. 3.
Таблица 3. Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД (по данным СМАД) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями
| мм рт.ст. | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| САД (24) | 141,72+/-2,46 | 131,32+/-2,28*** | 145,76+/-2,92 | 135,24+/-2,95*** |
| САД (дн) | 146,43+/-2,44 | 134,61+/-2,25*** | 151,17+/-3,03 | 139,80+/-3,03*** |
| САД (ноч) | 133,35+/-3,14 | 124,09+/-2,63*** | 135,05+/-3,27 | 126,57+/-3,29*** |
| ДАД (24) | 84,73+/-1,60 | 78,86+/-1,52*** | 85,33+/-2,06 | 79,46++/-0,86*** |
| ДАД (дн) | 89,14+/-1,61 | 81,55+/-1,48*** | 89,33+/-2,17 | 84,88+/-2,42** |
| ДАД(ноч) | 79,20+/-2,91 | 72,55+/-1,82*** | 77,33+/-2,12 | 72,14+/-1,84*** |
Из представленной таблицы следует, что оба препарата одинаково воздействуют на среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели как САД, так и ДАД, причем более значимый гипотензивный эффект отмечен в дневные часы наблюдения.
Очень важным показателем безопасности гипотензив-ного препарата, по мнению Л.И. Ольбинской, является двойное произведение, которое рассчитывается по формуле: АД*ЧСС/100. Двойное произведение отражает уровень гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему и является важным показателем в оценке эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов [4].
В табл. 4 представлены данные по сравнительной характеристике динамики ЧСС и двойного произведения у больных АГ с метаболическими нарушениями на фоне приема физиотенза и эналаприла. Наше исследование показало, что физиотенз, в отличие от эналаприла, достоверно снижает среденесуточную и среднедневную ЧСС, а также двойное произведение в эти же временные интервалы. Снижение ЧСС можно объяснить дополнительным воздействием препарата на симпатическую нервную систему, а уменьшение двойного произведения свидетельствует о безопасности физиотеиза.
Таблица 4. Сравнительная характеристика динамики ЧСС и двойного произведения (по данным СМАД) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями
| показатель | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| ЧСС (24) | 78,80+/-1,45 | 75,87+/-1,32*** | 81,90+/-2,05 | 80,43+/-1,95 |
| ЧСС (дн) | 84,68+/-1,50 | 81,35+/-1,39*** | 86,93+/-2,05 | 85,2+/-1,97 |
| ЧСС (ноч) | 69,08+/-1,53 | 67,58+/-1,50 | 69,78+/-2,66 | 71,43+/-2,30 |
| Двойное произвед (24) | 111,87+/-3,07 | 99,97+/-2,94*** | 119,58+/-3,98 | 108,73+/-3,40*** |
| Двойное произвед (дн) | 124,15+/-3,21 | 109,66+/-2,93*** | 131,66+/-4,28 | 119,19+/-3,87*** |
| Двойное произвед (ноч) | 92,48+/-3,43 | 84,21+/-3,08*** | 94,48+/-4,25 | 90,41+/-3,58 |
Эналаприл также уменьшал двойное произведение в течение суток и в дневные часы, но это уменьшение было меньше, по сравнению с физиотензом.
Исследования по изучению роли вариабельности АД дают основания рассматривать высокую вариабельность последнего как независимый фактор риска поражения органов-мишеней [9, 10], в связи с чем, одним из требований к антигипертензивному препарату является отсутствие неблагоприятного влияния на вариабельность АД. Для более детального анализа динамики вариабельности АД мы проанализировали изменение этого показателя у пациентов с исходно повышенной и исходно низкой вариабельностью САД и ДАД на фоне лечения. В качестве нормативов для данного показателя мы использовали критерии, предложенные коллективом авторов во главе с Л.И. Ольбинской и Ж.Д. Кобалава [1, 5].
На основании результатов, представленных в табл. 5 и 6, можно сделать вывод, что физиотенз оказывает нормализующее действие на вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД, не изменяя при этом нормальных значений показателя.
Таблице 5. Сравнительная характеристика динамики вариабельности САД у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД (ВСАД дн.>15,5 и ВСАД ноч.>14,8 мм рт.ст.) на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями
| показатель | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| ВСАД дн. (n=7) |
ВСАД ноч. (n=7) |
ВСАД дн. (n=12) |
ВСАД ноч. (n=5) |
|
| До лечения | 18,98+/-0,90 | 17,24+/-0,77 | 18,09+/-0,89 | 19,24+/-3,96 |
| После лечения | 16,28+/-0,83** | 11,72+/-1,22** | 17,48+/-1,65 | 12,21+/-1,26* |
Таблица 6. Сравнительная характеристика динамики вариабельности ДАД у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД (ВДАД дн.>13,3 и ВДАД ноч.>11,3 мм рт.ст.) на фоне приема физиотензa и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями
| показатель | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| ВДАД дн. (n=6) |
ВДАД ноч. (n=6) |
ВДАД дн. (n=6) |
ВДАД ноч. (n=1) |
|
| До лечения | 14,68+/-0,55 | 13,35+/-0,63 | 15,87+/-1,11 | |
| После лечения | 11,29+/-0,83** | 10,10+/-0,80** | 14,21+/-1,95 | |
Эналаприл улучшал вариабельность САД в ночное время и также не оказывал неблагоприятного влияния на показатели вариабельности АД.
Достоверных изменений вариабельности САД и ДАД у пациентов с исходно низким уровнем АД, как на фоне лечения физиотензом, так и на фоне приема эналаприла, зарегистрировано не было.
Важным свойством гипотензивного препарата является воздействие на органы-мишени - в первую очередь, на гиперторофию миокарда левого желудочка. Кардиопротекторное свойство иАПФ у больных АГ хорошо известно. В табл. 7 представлена сравнительная характеристика влияния физиотенза и эналаприла на ММЛЖ и ИММЛЖ. Отдельно выделены показатели ИММЛЖ у больных АГ с метаболическими изменениями при наличии исходной гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин).
Таблица 7. Сравнительная характеристика ММЛЖ, ИММЛЖ и ОПСС на фоне приема физиотенза и эналаприла у больных АГ с метаболическими изменениями
| показатель | Физиотенз (n=25) | Эналаприл (n=25) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| ММЛЖ, г/м | 239,96+/-8,50 | 230,13+/-7,91*** | 239,91+/-7,5 | 241,10+/-8,8 |
| ИММЛЖ, г/м2 | 120,00+/-3,58 | 115,08+/-3,41*** | 121,27+/-3,08 | 121,29+/-4,10 |
| ИММЛЖ при наличии ГЛЖ, г/м3 | 131,08+/-3,60 | 124,87+/-3,38*** | 131,42+/-4,92 | 135,70+/-6,38 |
| ОПСС, (дин*с*см-5) | 1809,37+/-72,90 | 1689,06+/-69,97** | 1993,42+/-113,95 | 1813,51+/-76,47** |
Представленные результаты свидетельствуют, что физиотенз достоверно уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ как в общей группе, так и в группе пациентов, у которых исходно наблюдалась ГЛЖ. Эналаприл не оказывал влияния на ГЛЖ в наблюдаемые нами сроки лечения, не исключается, что действие эналаприла на ГЛЖ у этой категории пациентов будет более отсроченным по времени. Как физиотенз, так и эналаприл, достоверно уменьшают ОПСС в процессе терапии.
Изменение суточного профиля САД в процессе лечения физиотензом и эналаприлом представлено на рис. 1.
Pиc. 1. Изменение суточного профиля САД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом у больных АГ с метаболическими изменениями
Из рис. 1 следует, что физиотенз оказывает благоприятное влияние на суточный профиль САД (оцениваемый по СИ), которое заключается в увеличении пациентов группы dipper с 32 до 56% и уменьшении пациентов группы non-dipper с 56 до 36% после лечения препаратом. Эналаприл не влиял на суточный профиль АД у больных АГ с метаболическими нарушениями.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится на утреннние часы, когда наблюдается утренний пик АД, наиболее изученной характеристикой которого является величина утреннего подъема АД [11, 12]. Однако, этот показатель не дает полного представления об утреннем пике, особенно у пациентов с "монотонным" суточным ритмом, каковыми является большинство наших больных. Для этого необходим расчет скорости утреннего подъема АД. На рис. 2 представлены данные о влиянии физиотенза и эналаприла на показатели утреннего подъема АД. Из представленного рисунка видно, что физиотенз статистически достоверно уменьшает скорость утреннего подъема как САД, так и ДАД, что имее важное значение для профилактики сердечно - сосудистых осложнений.
Рис. 2. Динамика скорости утреннего подъема САД и ДАД на фоне терапии физиотензом и эналаприлом у больных АГ с метаболическими изменениями
Выводы
1. У больных АГ с метаболическими изменениями физиотенз и эналаприл оказывают равнозначное воздействие, как на показатели офисного САД и ДАД, так и на показатели среднесуточного, среднедневного и средне-ночного САД и ДАД.
2. Физиотенз, в отличие от эналаприла, уменьшает средне-суточную и среднедневную ЧСС у пациентов со склонностью к тахикардии. Анализ двойного произведения подтверждает безопасность приема препарата.
3. Снижение ОПСС наблюдалось в течение терапии, как физиотензом, так и эналаприлом, однако физиотенз достоверно уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ у больных АГ с метаболическими изменениями.
4. Физиотенз оказывает благоприятное влияние на суточный профиль САД у больных АГ с метаболическими изменениями, уменьшая количество пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dipper) и увеличивая количество пациентов с адекватным снижением АД в ночное время (dipper).
5. Физиотенз уменьшает величину и скорость утреннего подъема АД, что делает его перспективным препаратом для профилактики церебральных и кардиальных осложнений АГ.
Литература:
1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.М. и др., Клиническое значение суточного мониторирования АД для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией. Кардиология 1997; 9: 98-104.
2. Мильто А.С., Толкачева В.В., Кобалава Ж.Д. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни с высоком риском сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая фармакология и терапия 2001, 10 (4), С. 68-73.
3. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Щекина О.В. и др. Изучение метаболических эффектов моксонидина у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал 2001. N 2.(28). С.44-46.
4. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Анализ суточных профилей "двойного произведения" в оценке эффективности и безопасности антигипертензивных лекарств. Российский кардиологический журнал 2000. N 4.(24). С.52-55.
5. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998.
6. Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Багренова Ю.A., и др. Опыт применения физиотенза для лечения артериальной гипертонии у пожилых. Тер. архив 2001, 9, С. 17-22.
7. Петрова Т.В., Стрюк Р.И., Бобровницкий Н.П. и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии и нарушенной толерантности к глюкозе. Кардиология 2001, 2, С. 30-33.
8. Сахарный диабет 2 типа как сердечно-сосудистое заболевание. От редакции "Клин. фармакология и терапия" 2001, 10 (4), С. 7-13.
9. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. Et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J. Hypertens. 1993. V. 11. P. 1133-1137.
10. Parati G., Pompidossi O., Albini E. Et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension. J. Hypertens. 1987. V.5. P. 93-98.
11. Schillaci J, Vendecchia P., Benernio J., Porcellati C. Blood pressure rise and ischemic stroke Lancet 1995; 346: 1366-1367.
12. Tofler J.H., Brezinski D., Schafer A.J. et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and risk ofmyocardial infarction andsuddencardiacdeath. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1514-1518.
