Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (Мовалиса)

Статьи

Опубликовано в журнале:
«НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ» »» 2003, № 4 (68)

ЕЛ. Насонов
Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова.

Резюме

Изложено современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2.

Описаны фармакодинамические свойства мелоксикама, его ЦОГ-2-селектиеность. Обоснована безопасность применения мовалиса и отсутствие негативного влияния на хрящ. Ключевые слова: селективные ингибиторы ЦОГ-2, мовалис.

Summary

Modern views on the selectivity of inhibitors COX-2 and pharmaco-dynamic features of Meloxicam, its COX-2 selectivity are described. The safety ofMovalis application and its effect on the cartilage are validated.

Key words: selective inhibitors, COX-2. Movalis.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко применяются в клинической практике. Не будет преувеличением сказать, что они относятся к числу самых важных «симптоматических» лекарственных средств не только при ревматических, но и многих других заболеваниях внутренних органов. Действительно, боль, а также лихорадка, которые являются ведущими симптомами чрезвычайно широкого спектра заболеваний человека как воспалительной, так и не воспалительной природы, наиболее эффективно контролируются НПВП. Очевидно, что все аспекты фармакотерапии боли и воспаления далеко не исчерпываются применением НПВП. Эти препараты, будучи «симптоматическими» лекарственными средствами, во многих случаях не оказывают влияние на фундаментальные патогенетические механизмы, лежащие в основе этих патофизиологических процессов. Несмотря на это, в последние годы основное внимание привлечено не столько к созданию более эффективных, сколько - более безопасных НПВП. Действительно, только гастроэнтерологические побочные эффекты в целом развиваются у 34-46% пациентов, принимающих НПВП, а у 15% могут приводить к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям (перфорации, язвы и кровотечения) [3].

В плане изучения механизмов действия НПВП и на этой основе создания безопасных препаратов последние 10 лет были особенно плодотворными. Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) -фермента, регулирующего образование простагландинов (ПТ) из арахидоновой кислоты. Ранее было показано, что именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП! ЦОГ-1 обладает функциональной активностью структурного («housekeeping») фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию ПГ, участвующих в .обеспечени нормальной (физиологической) функциональной активности клеток ЦОГ 9 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако, ее экспрессия существен" но увеличивается на фоне воспаления, главным образом, под влиянием «про воспалительных» цитокинов и подавляется «антивоспалительными» медиа торами (кортизол) и цитокинами (иитерлейкин-4) [2, 6, 8]. По современным представлениям положительные терапевтические эффекты ЫПВП (противовоспалительное, аналгетическое и жаропонижающее действие) связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 [5]. Действительно среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, в 3-4 раза реже вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, чем менее селективные [5, 7].

Особенно доказательные результаты были получены в процессе исследования мелоксикама (Мовалис, Boehringer Ingelheim). Этот препарат имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 in vitro и in vivo [1,3]. Данные, касающиеся эффективности и безопасности мелоксикама, подробно представлены в предыдущих публикациях [1, 3, 9]. Поэтому в данной статье будут обобщены только результаты недавних исследований, касающихся изучения мелоксикама в свете современного учения о ЦОГ-зависимых эффектах НПВП.

ЦОГ-селективностъ

В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции ЛПС или ИЛ-1 (ЦОГ-2), и наконец, различные модификации методов с использованием не фракционированных клеток (т.н. метод цельной крови). Последний рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП [12]. Однако, очень скоро стало очевидным, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения ПГ и др.), селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (таблица 1). Это затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, высокая ЦОГ-2 селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе, недавно разработанных, основанных на,использовании цельной крови in vitro и in vivo [3, 10, И, 12, 18, 19]. Важно, что по данным метода с использованием цельной крови мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2 [19].

Таблица 1
Колебания ингибиция ЦОГ-2/ЦОГ-1 НПВП и мелоксикама (Мовалис} по данным различных методов [3].

НПВП  

Соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1

 

Минимальное

Максимальное

Диклофенак

0,067

4

Индометацин

1,31

107,1

Пироксикам

9,4

600

Напроксен

0,6

75

Ибупрофен

0,67

53,3

Аспирин

2,0

167

Мелоксикам

0,01

1,5

Особенно большой интерес представляют данные о том, что мелоксикам проявляет более высокую селективность к ЦОГ-2 не только в стандартных тест-системах, но также при использовании органоспецифических клеточных мишеней, таких как клетки слизистой желудка и тромбоциты (ЦОГ-1), хондроциты и синовиоциты (ЦОГ-2) (таблица 2).

Таблица 2
Новью методы изучения ЦОГ-селективности мелоксикама (Мовалис) [3, 4,17].

Мишень

ЦОГ-2 селективность

ЦОГ-1: Клетки слизистой оболочки желудка ЦОГ-2: ЛПС-стимулированные моноциты Мелоксикам Индометацин 6,1 2,3
ЦОГ-2: ИЛ-1 стимулированные хондроциты ЦОГ-1: Не стимулированные хондроциты Мелоксикам Диклофенак 7,8 1,0
ЦОГ-2: ИЛ-1 стимулированные синовиоциты человека ЦОГ-1: Тромбоциты Мелоксикам Диклофенак 466 38

Безопасность

Данные основных контролируемых исследований, свидетельствующих о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном, частично суммированы в таблице 3.

Таблица 3
Переносимость мелоксикама (Мовалис) в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с плацебо и «стандартными НПВП» при РА, ОА и АС 13, 20].

Плацебо

Мелоксикам 7,5 мг

Мелоксикам 15 мг

Сравниваемые НПВП

Показания

Длительность

12,4%

12,9%

12,7%*

-

ОА

Знед

11%

11 %

16%*

_

РА

Знед

-

13%

-

19%**

ОА

4нед

-

10,3%

-

15,4%**

ОА

4 нед

17,2%

20,1 %

17,3%*

28,1 %**

ОА

3 мес

13%

-

18%*

32 %#

АС

1 2 мес*

* р> 0,05 по сравнению с плацебо;
** р<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# р<0,01 по сравнению с плацебо.

Известно, что НПВП - индуцированные, побочные эффекты подразделяются на 3 основных типа: симптоматические (боли в животе, тошнота, диспепсия и др.); поражение слизистой ЖКТ, выявляемое при эндоскопическом или рентгенологическом исследованиях, и тяжелые осложнения (перфоративные язвы и желудочные кровотечения). В то же время сопоставление результатов клинических и эндоскопических исследований нередко затруднено. Так, например, при эндоскопическом исследовании на фоне лечения НПВП язвы выявляются с очень высокой частотой (примерно у 80% пациентов), но язвенные дефекты, как правило, по размеру меньше, чем те, которые приводят к осложнениям, и в большинстве случаев спонтанно рубцуются. Более того, требует дальнейшего изучения прогностическое значение характера язвенного поражения ЖКТ, выявляемого при эндоскопическом исследовании на фоне лечения НПВП в отношении развития тяжелых осложнений. Поэтому для корректной оценки гастроэнтерологической безопасности НПВП, в первую очередь, необходимы данные, касающиеся истинной частоты тяжелых осложнений.

Поэтому принципиальное значение представляют результаты метаанализа 10 рандомизированных контролируемых испытаний мелоксикама, в которое вошли более 20000 пациентов [15]. Установлено, что на фоне лечения мелоксикамом (по сравнению со «стандартными» НПВП), наблюдается меньшая частота всех перечисленных выше гастроэнтерологических побочных эффектов, включая тяжелые осложнения (таблица 4). Предварительный анализ фармако-эпидемиологических данных также показал, что применение мелоксикама позволяет существенно снизить частоту тяжелых осложнений у больных, имеющих факторы риска НПВП-индуцированных побочных эффектов (таблица 5).

Другой важный аспект этой проблемы связан с безопасным применением НПВП в хирургии. Недавно было показано, что использование мелоксикама (15 мг/сут) позволяет снизить кровопотерю (в среднем на 17,1%) при проведении ортопедических операций [16]. Так, у пациентов, получавших до операции на тазобедренном суставе мелоксикам (п=104), кровопотеря во время операции составила в среднем 354±16б мл и была достоверно ниже, чем на фоне лечения диклофенаком в дозе 50 мг/сут (п=134, 427±224 мл) и набуметоном в дозе 2000 мг/сут (п=156, 4061209 мл) (р<0,05).

Та6лица4
Результаты мета-анализа контролируемых исследований по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов (ГПБ) в сравнении со «стандартными» НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен) [15]

Гастроэнтерологические побочные эффекты

Снижение относительного риска на фоне лечения мелоксикамом

Всего

36%

Отмены в связи с ГПБ

41%

Тяжелые осложнения

48%

Диспепсия

27%

Таблица 5
Результаты фармакоэпидемиологических исследований мелоксикама у пациентов с высоким риском осложнений со стороны ЖКТ

 

Мелоксикам (п=2530)

Другие НПВП (п=1 996)

% больных с осложнениями со стороны ЖКТ в анамнезе

12"

7

Число больных с ЖКТ кровотечениями

2

10*

% больных с гастроэнтерологическими осложнениями

1,8

3,2*

*р<0,01;
**р<0,001

Влияние на хрящ

Известно, что некоторые НПВП оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Недавно получены данные о том, что мелоксикам в терапевтической концентрации в отличие от индометацина не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. [13, 14]. Таким образом, мелоксикам в отличие от многих других НПВП может рассматриваться как «хондронейтральный» препарат. Это свойство может иметь немаловажное значение с точки зрения перспектив его применения у больных остеоартрозом.

В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время мелоксикам по праву считается'одним из наиболее «успешных» новых НПВП. Он зарегистрирован практически во всех развитых странах мира, его принимают более 30 миллионов пациентов. Это определяется его эффективностью и более высокой безопасностью по сравнению со «стандартными» НПВП не только в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ, но и нарушения функции почек, аггрегации тромбоцитов и негативного действия на хрящ.

ЛИТЕРАТУРА
1.    Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Тер. архив, 1998, 5 8-14.
2.     Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и не решенные проблемы. Клин, фармакол. и терап., 2000, 1, 57-64.
3.     Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М., 2000, 262.
4.     Blanco F.J., Guitian R., Moreno J., et al. Effect of anti-inflammatory drugs on COX-1 and COX-2 activity in human articular chondrocytes. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5.    Brooks P., Emery P., Evans J.E., et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-l  and cyclooxigenase-2. RheumatoL,  1999, 38, 779-788.
6.     DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7.     Feldman M., McMachon A.T. Do cyclooxigenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal antimflammatory drugs, with less gastrointerstinal toxic-ity. Ann. Intern. Med., 2000, 132, 134-143.
8.     Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9.     Kaplan-Machlis В., Klostermeyer B.S. The cyclooxigenase-2 inhibitors: safety and effectiveness. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10.   Knijff-Dulmer E.A.Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. The efects of meloxican and naproxen on platelet function and tromboxane in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11.   Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Meloxicam, 15 mg/day, spares platelet function in healthy volunteers. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12.   Panara M.R., Renda G., Sciulli M.G., et al. Dose-dependent inhibition of platelet cycloox-ogenase-1   and  monocyte  cyclooxigenase-2 by  meloxicam   in  healthy  subjects. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13.   Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Effects of meloxicam, compared with other NSAIDs, on cartilage proteoglican metabolism, synovial prostaglandin E2, and production of inter-leukin 1, 6, 8, in human and pocine explants in organ culture. J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14.   Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P., et al. Effects of the NSAIDs meloxicam and indomethacm on cartilage proteoglican synthesis and joint responses to calcium pyrophos-phate crystals in dogs. Veter. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15.   Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a methaanalysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999, 107 (6A), 48S-54S.
16.   Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Side effects of COX selective NSAID'S after ortopedic surgery. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Tavares l.A. The effects of meloxicam, indomethacin or NS-398 on eicosunoid synthesis by fresh human gastric mucosa. Aliment, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Comparative inhibitory activity of rol'e-coxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
}9. Warner Т., Giulianpo F., Voinovic I., et al. Nonsteroidal drug selectives for cyclooxigenase-l rather than cyclo-oxigenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarmritis. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 2947-2954.

1 декабря 2004 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика