Современный подход к решению проблемы кашля при острых респираторных инфекциях у взрослых
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; 4; 2016; стр. 35-41.
И.Л. Клячкина
Кафедра пульмонологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Представлен обзор исследований эффективности и безопасности применения Ренгалина - отечественного инновационного препарата для комплексного лечения любого вида кашля при острой респираторной вирусной инфекции. Результаты исследований показали, что комбинированный состав препарата обеспечивает его эффективное и безопасное комплексное противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия, способствует предупреждению полипрагмазии, минимизируя лекарственную нагрузку на организм. А также делает терапию кашля удобной для врача и пациента, снижает стоимость лечения.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, кашель, препараты для лечения кашля, Ренгалин
I.L. Klyachkina
Department of Pulmonology SBEI FPE Russian Medical Academy of Postgraduate Education of RMPH, Moscow
The article presents a review of studies on the effectiveness and safety of Rengalin - domestic innovative drug for the combined treatment of any kind of cough in acute respiratory infections. The results of studies showed that the combined composition of Rengalin provides its effective and safe complex antitussive, anti-inflammatory and bronchodilator actions, prevents polypharmacy, minimizes drug load on the body, as well as makes cough treatment convenient for the physician and the patient, and reduces the cost of treatment.
Key words: acute respiratory infections, cough, drugs for the treatment of cough, Rengalin
Актуальность проблемы
Несмотря на углубление понимания причин и патогенетических механизмов кашля и бурное развитие фармацевтического рынка, кашель в терапевтической практике по-прежнему остается наиболее частой причиной обращения амбулаторных пациентов за помощью, а наиболее частая его причина - острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) [1]. При этом кашель при ОРВИ неблагоприятно влияет на качество жизни пациента, нарушая его сон, может спровоцировать дисфонию, тошноту, головную боль, инконтиненцию [2]. Вышесказанное делает проблему управления кашлем («cough management») при ОРВИ чрезвычайно острой в рутинной практике.
Врачебные инструменты управления кашлем включают как медикаментозные, так и немедикаментозные (дыхательная гимнастика, постуральный дренаж, физиотерапия, массаж и т.п.) вмешательства. Современные подходы к медикаментозным вмешательствам для управления кашлем при ОРВИ дискутабельны [3]. Однако на терапевтическом приеме чаще всего приходится решать проблему пациента с кашлем при ОРВИ с помощью лекарственных препаратов в связи с нарушенным качеством жизни.
Очевидны преимущества этиотропной терапии кашля при ОРВИ. Однако с учетом преобладания их вирусного генеза и, соответственно, отсутствия этиотропной терапии при большинстве вирусов, на первый план выходит патогенетическая терапия. При оценке существующих ресурсов для управления кашлем налицо огромное количество лекарственных препаратов, включая комбинированные и зачастую с взаимоисключающим механизмом действия. Терапевтическая тактика при кашле на фоне ОРВИ предполагает сегодня использование патогенетических и симптоматических препаратов — противокашлевых центрального и периферического действий, противовоспалительных, антигистаминных, отхаркивающих, муколитиков, бронхолитиков. Выбор препарата для лечения кашля у каждого практикующего врача осложняется крайне существенным моментом — пониманием того, что кашель не только симптом заболевания, но и защитный механизм, позволяющий очищать дыхательные пути.
С практической точки зрения современный «идеальный» препарат для лечения кашля при ОРВИ должен обладать следующими свойствами: не требовать отмены при изменении характера кашля, быть одинаково эффективным на любом этапе заболевания, влиять как на кашлевой рефлекс, так и на воспаление и бронхоспазм, не нарушать бронхиальный дренаж или способствовать выведению мокроты. В данной связи обращает на себя внимание Ренгалин — отечественный инновационный препарат для комплексного лечения любого вида кашля за счет регуляции рефлекторных и воспалительных механизмов его возникновения.
Ренгалин: инновационный подход к терапии кашля при ОРВИ
Благодаря трехкомпонентному составу Ренгалин оказывает регулирующее влияние на брадикининовые, гистаминовые и опиатные рецепторы, которые непосредственно вовлечены в центральные и периферические звенья формирования кашля, что обеспечивает противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия. Именно способность модифицировать реакции лиганд-рецепторного взаимодействия брадикинина с обоими типами брадикининовых рецепторов, гистамина с его рецепторами 1-го типа и воздействовать на опиатные рецепторы позволяет препарату реализовывать патогенетическое действие на различные компоненты кашлевого рефлекса. Ренгалин реализует противокашлевое действие за счет его активных компонентов, обладающих способностью избирательного снижения возбудимости кашлевого центра в головном мозге и ирритантных рецепторов респираторного тракта, а также влияет на периферическое звено кашлевого рефлекса за счет противовоспалительного действия.
Противокашлевое действие препарата дополняется значимыми в патогенезе кашля при ОРВИ противовоспалительным, включая противоотечное и бронхолитическое действия, благодаря подавлению синтеза и высвобождению брадикинина, гистамина, простагландинов, фактора некроза опухоли α, ряда лейкотриенов, а также уменьшению сосудистой проницаемости и гиперпродукции слизи.
Особенности механизма действия Ренгалина позволяют ему оказывать преимущественное воздействие на различные фармакологические мишени в разные фазы ОРВИ. Так, в первом периоде ОРВИ при преобладании т.н. сухого воспаления с высокой возбудимостью кашлевых рецепторов и клиническими проявлениями в виде частого, надсадного кашля на первый план выходит регулирующее влияние на опиатные рецепторы для обеспечения противокашлевого и анальгезирующего действий. Терапевтическое действие препарата на данном этапе проявляется уменьшением кашля и сопровождающих его болевых ощущений. Стоит отметить, что при наличии кодеиноподобного действия у Ренгалина отсутствует риск развития присущих препаратам центрального действия побочных эффектов в виде угнетения дыхания, снотворного действия. Также препарат не вызывает лекарственной зависимости.
В дальнейшем в реализации патогенеза ОРВИ начинает преобладать экссудативно-катаральное воспаление и более значимым становится влияние Ренгалина на рецепторы к брадикинину и гистамину для обеспечения противовоспалительного, бронхолитического, антигистаминного действий, что способствует быстрому купированию кашля и инфекционновоспалительного процесса в дыхательных путях.
Механизм действия препарата обусловливает возможность его применения для решения различных терапевтических задач в управлении как сухим, так и влажным кашлем на всем протяжении ОРВИ. Он практически не имеет противопоказаний и разрешен к применению с 3 лет при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся кашлем, в т.ч. и с бронхоспазмом, продуктивном и непродуктивном кашле при острых респираторных вирусных инфекциях, остром фарингите, ларингите, трахеите, бронхите, хроническом бронхите и других инфекционновоспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей.
Особенности применения Ренгалина
Ренгалин выпускается в таблетках для рассасывания и в растворе для приема внутрь, специально разработанном для педиатрической практики. Взрослым рекомендовано применять по 1—2 таблетки на прием сублингвально, вне приема пищи до выздоровления. Причем в зависимости от тяжести состояния частота приема препарата может быть увеличена до 4—6 раз в сутки. В зависимости от выраженности кашля и тяжести состояния пациента рекомендуется индивидуализированный подход к лечению. В случае кратковременных эпизодов кашля, беспокоящих пациента, но не нарушающих его сон, — по 1 таблетке 3 раза в сутки. При частом кашле, нарушающем привычную дневную активность пациента и его сон, — по 2 таблетки 3 раза в сутки. Если же кашель тяжелый, изнуряющий и беспокоит пациента и днем, и ночью, в первые 3 дня можно увеличить число приемов Ренгалина до 6 — по 2 таблетки на прием с последующим переходом на схему по 2 таблетки 3 раза в сутки. Минимальная продолжительность курса лечения составляет 3 дня. И если кашель купировался, прием препарата можно завершить. В случае сохранения кашля прием препарата продолжают до момента прекращения кашля.
Эффективность и безопасность применения Ренгалина в терапии кашля при ОРВИ доказаны в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях как препарата в целом, так и его активных компонентов. В ходе подготовки данного обзора литературы найдено в открытом доступе и проанализировано 13 публикаций с результатами экспериментальных и клинических исследований данного препарата, включая 3 на английском языке [4—11, 13-17].
Ключевые результаты экспериментальных исследований Ренгалина
Ренгалин всесторонне изучен в ходе экспериментальных исследований in vitro, in vivo и ex vivo, проведенных за рубежом и в ведущих научно-исследовательских учреждениях России [4-11]. При исследовании препарата и его компонентов установлено наличие противокашлевого, противовоспалительного, противоотечного, бронхолитического, антиаллергического и анальгезирующего эффектов.
Данные доклинических исследований показали выраженное противокашлевое действие как Ренгалина, так и его компонентов [4, 5]. Экспериментальное изучение кашля проводится с использованием общепринятых лабораторных моделей, наиболее близких к механизмам кашлевого рефлекса у человека. Максимально приближенной к кашлевому рефлексу у человека традиционно считается модель кашля у морских свинок с применением в качестве раздражителя капсаицина и лимонной кислоты. При изучении противокашлевых свойств Ренгалина с использованием в качестве препарата сравнения бутамирата цитрата на модели кашля, вызванного капсаицином, во Всероссийском научном центре по изучению безопасности биологически активных веществ показано, что Ренгалин достоверно более выраженно подавлял кашель по сравнению с исходным уровнем [5]. Также при исследовании противокашлевых свойств всех активных компонентов Ренгалина — релиз-активных антител к брадикинину, гистамину и морфину — на обеих моделях кашля установлена их высокая противокашлевая эффективность. Причем совместное применение данных компонентов в составе Ренгалина способствует усилению противокашлевого эффекта [4, 5].
Результатами экспериментальных исследований подтверждено и противовоспалительное действие Ренгалина [6-11]. Так, например, в серии экспериментов, проведенных в НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН, продемонстрировано выраженное влияние такого компонента Ренгалина, как релиз-активные антитела к гистамину на местную воспалительную реакцию, вызванную медиаторами воспаления гистамином, брадикинином и серотонином. При применении Ренгалина наблюдалось выраженное противоотечное действие, сопоставимое с препаратом сравнения фексофенадином [6, 7].
Подтверждением противовоспалительного действия Ренгалина на клеточном уровне стали результаты исследований, проведенных в НИИ иммунологии (Москва) [8-11]. Показано уменьшение выраженности бронхиального воспаления со снижением количества альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже, а также эозинофилов в крови под действием Ренгалина [8, 9]. Препарат доказанно улучшает гистоморфологическую картину общего воспаления в легких: уменьшает перибронхиальную и перваскулярную эозинофильную и лимфоцитарную инфильтрацию, способствуя снижению общего воспаления в легких на 50% по сравнению с группой животных, не получавших Ренгалин [9-11].
При изучении Ренгалина в НИИ иммунологии (Москва) также были получены доказательства его бронхолитического действия [8-10]. На экспериментальной модели овальбуминовой бронхиальной астмы при сравнении эффективности Ренгалина с дексаметазоном и дезлоратадином было продемонстрировано его действие, сопоставимое с данными препаратами. Причем применение Ренгалина достоверно по сравнению с группой без лечения снижало гипрреактивность бронхов на 45% (p<0,05).
Благодаря входящим в состав Ренгалина релиз-активным антителам к гистамину и морфину препарат обладает анальгетическим действием, что было подтверждено в ряде исследований с использованием стандартной модели оценки анальгетической активности — модель «уксусных корчей». При их применении продемонстрировано достоверное снижение болевой чувствительности по сравнению с контролем (p<0,05). Данное фармакологическое действие препарата важно с точки зрения его терапевтического действия при кашле с возможностью коррекции как самого кашля, так и ассоциированных с ним болевых ощущений [12].
Примером детального изучения механизма действия в доклинических условиях Ренгалина могут служить результаты исследования такого его компонента, как релиз-активные антитела к гистамину [6]. В серии экспериментальных исследований in vitro в Бельгии изучена их способность влиять на функциональную активность гистаминовых рецепторов. Доказана достоверная антагонистическая активность релиз-активных антител к гистамину, сопоставимая с референсным антагонистом гистаминовых рецепторов тиоперамидом (р<0,05). Установлено противоаллергическое действие Ренгалина, преимущественно реализуемое благодаря входящим в его состав релиз-активных антител к гистамину — препарат подавляет развитие реакций анафилаксии. А в основе его противоанафилактического действия лежит способность релиз-активных антител к гистамину снижать выработку аллерген-специфических антител классов иммуноглобулина Е (IgЕ), IgG1. При оценке влияния релиз-активных антител к гистамину на анафилактическую секрецию гистамина тучными клетками установлено снижение степени их дегрануляции.
Описанные результаты позволяют сделать заключение, согласно которому экспериментальные исследования Ренгалина доказывают регулирующее действие препарата на молекулы-мишени в реализации механизма его фармакологического действия и подтверждают наличие у препарата наиболее значимых для терапии кашля при ОРВИ противокашлевого, противовоспалительного и бронхолитического действий.
Ренгалин: доказательства клинической эффективности
Полученные в ходе экспериментального изучения Ренгалина результаты нашли подтверждение и при проведении клинических исследований [13—17]. В исследованиях клинической эффективности и безопасности Ренгалина приняли участие более 400 пациентов с кашлем на фоне ОРВИ. Исследования носили преимущественно многоцентровой характер, были рандомизированными и носили сравнительный характер [13—16].
Так, например, опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности Ренгалина в лечении кашля, вызванного ОРВИ, по сравнению с комплексным кодеинсодержащим препаратом Коделак [13]. Исследование проводилось с участием 143 пациентов из 9 центров, включая ГБУ МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, ГБУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Исходно у всех пациентов был сухой/непродуктивный кашель на фоне ОРВИ (фарингита, ларингита, ларинготрахеита, трахеита, трахеобронхита, бронхита) продолжительностью не менее 12 часов и не более 7 дней. Продолжительность терапии сравниваемыми препаратами составила 7 дней. Ренгалин назначали по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 3 дней, далее по 1 таблетке 3 раза в сутки, Коделак - по 1 таблетке 3 раза в сутки. Начиная с 1-го дня терапии Ренгалин снижал тяжесть дневного и ночного кашля. А выраженный клинический эффект препарат продемонстрировал уже на 3-й день лечения. К завершению семи дней лечения интенсивность кашля уменьшилась почти на 100% и ее динамика была сопоставимой с результатами применения Коделака. Причем в группе Ренгалина отмечена сопоставимая с группой сравнения динамика — доля пациентов без ночного кашля, но с сохранением эпизодов дневного кашля составила 92%, а в группе Коделака — 98% .
Сроки купирования дневного кашля при приеме Ренгалина составили 7,1 суток, ночного — 5,4 (р<0,025).
Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что противокашлевое действие Ренгалина сопоставимо с таковым у Коделака. При этом Ренгалин не вызывал угнетения дыкания, наркогенного или снотворного эффектов.
Ренгалин позволил получить противокашлевой (атитуссивный) эффект в начальном периоде заболевания и протуссивный («оптимизирующий кашель») в последующем, способствовал выздоровлению пациентов от кашля при ОРВИ без развития вторичных бактериальных осложнений (бронхит, пневмония). Отсутствие в данном исследовании побочных эффектов, имеющих достоверную связь с исследуемой терапией, данные мониторинга лабораторных показателей подтвердили высокий уровень безопасности препарата. Он хорошо сочетался с другими препаратами для лечения ОРВИ, а также с терапией сопутствующих (фоновых) заболеваний. Пациенты отметили хорошую переносимость Ренгалина при 100%-ной приверженности терапии.
При сравнении эффективности и безопасности применения Ренгалина и бутамирата цитрата в терапии кашля при ОРВИ проводилось и для таблетированной, и для жидкой форм [14, 15]. В 14 исследовательских центрах РФ с участием 146 пациентов было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование жидкой лекарственной формы Ренгалина с бутамирата цитратом [14]. Центры проведения исследования включали такие учреждения, как ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», а также ряд других медицинских вузов и амбулаторно-поликлинических учреждений. Сравнение таблетированной формы Ренгалина с бутамирата цитратом проведено в 2 центрах — ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» и НИКИ педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова — с участием 61 пациента [15].
Клиническая оценка Ренгалина при сравнении с бутамирата цитратом в данных исследованиях продемонстрировала следующие результаты:
- Ренгалину присуще клинически выраженное противокашлевое действие: уже с первого дня приема он прогрессивно снижает тяжесть и интенсивность дневного и ночного кашля;
- при частом сухом дневном и ночном кашле противокашлевой эффект Ренгалина наступает быстро и сопоставим с эффективностью бутамирата цитрата, причем как через 3, так и через 7 дней терапии для Ренгалина выявлена тенденция к большей эффективности, чем у бутамирата цитрата;
- уже на 3-и сутки при приеме Ренгалина у 90% пациентов отмечается значительное улучшение или выздоровление [14], а к завершению 7 дней лечения интенсивность кашля уменьшается почти на 100% [15].
Кроме того, при применении Ренгалина сокращается период беспокоящего пациента сухого раздражающего кашля при ОРВИ, что достигается за счет противовоспалительного и протуссивного действий и способствует эффективному излечению от непродуктивного кашля и быстрому переводу его в «остаточный». Показано, что трансформация сухого кашля во влажный произошла у большинства пациентов (66%) к 3-му дню терапии Ренгалином. А у 34% пациентов выраженное противовоспалительное действие Ренгалина позволило к 3-му дню терапии добиться перехода сухого кашля в «остаточный» в виде редких эпизодов покашливания [14].
Также продемонстрирована способность Ренгалина сокращать потребность в муколитической и отхаркивающей терапии при ОРВИ и предупреждать вторичные бактериальные осложнения, распространение (генерализацию) инфекционновоспалительного процесса в респираторном тракте, что связано с отсутствием неблагоприятного влияния на мукоцилиарный клиренс и эвакуацию воспалительного экссудата [14].
Стоит отметить, что благодаря противовоспалительному эффекту Ренгалин уменьшает катаральные явления и благоприятно воздействует на выраженность других проявлений ОРВИ [14-15]. Клинически уже со 2-х суток терапии противовоспалительное действие препарата проявляется достоверно более быстрым снижением повышенной температуры тела по сравнению с бутамирата цитратом [15].
Еще одно сравнительное исследование эффективности и безопасности Ренгалина проведено на базе ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия». Клиническая оценка препарата проводилась в сравнении с фенспиридом с участием 54 пациентов с кашлем при остром бронхите [16]. Результаты исследования свидетельствуют о терапевтическом преимуществе Ренгалина в лечении острого бронхита по сравнению с фенспиридом. Основой для данного вывода стал ряд моментов. Например, статистически значимое уменьшению выраженности дневного кашля (более чем в 2,5 раз) при приеме Ренгалина по сравнению с фенспиридом. Исследование показало, что Ренгалин по сравнению с фенспиридом более чем в 2 раза уменьшает кашлевой индекс. Также Ренгалин отличается более существенным влиянием на выраженность ночного кашля при сопоставимом с фенспиридом действии на его продолжительность, что значимо для обеспечения полноценного сна пациентов с острым бронхитом. При оценке шкалы общего клинического впечатления об улучшении и эффективности установлено, что индекс Ренгалина более чем в 3 раза превосходит таковой фенспирида. Кроме того, авторы отметили, что комплексное действие Ренгалина снижает потребность в жаропонижающих препаратах, минимизируя лекарственную нагрузку на организм пациента и уменьшая стоимость терапии. В исследовании также подтвержден высокий профиль безопасности Ренгалина с отсутствием у него побочных эффектов, хорошей переносимостью и сочетаемостью с жаропонижающими, деконгестантами и другими симптоматическими средствами для лечения острого бронхита, а также антибиотиками.
Стоит отметить, что Ренгалин во всех проведенных исследованиях продемонстрировал высокий профиль безопасности - побочные эффекты отсутствовали у 100% пациентов, на фоне лечения не выявлено отклонений биохимических и общеклинических показателей крови и мочи [13-17]. А благодаря своим свойствам, сочетанию терапевтической эффективности с высокой безопасностью Ренгалин имеет высокий индекс эффективности при оценке врачами [13, 14, 16].
Особенности терапевтического действия Ренгалина в сочетании с его высокой безопасностью позволяют применять его при ОРВИ пациентам с бронхиальной астмой. Недавно опубликована статья с описанием опыта клинического применения Ренгалина в терапии остаточного, постинфекционного кашля при ОРВИ на фоне бронхиальной астмы (БА) [17]. Продемонстрирована высокая эффективность препарата, позволившая купировать кашель уже через 3 дня при приеме по 2 таблетки 3 раза в сутки.
Выводы
Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что Ренгалин — комбинированный лекарственный препарат, позволяющий эффективно управлять кашлем вне зависимости от его вида, характера и фазы инфекционно-воспалительного процесса. Данная особенность препарата в первую очередь связана с воздействием его компонентов на различные патогенетические механизмы кашля.
Результаты клинических исследований свидетельствует о том, что сочетанный механизм действия Ренгалина при кашле на фоне ОРВИ позволяет реализовать как противокашлевой эффект, так и протуссивное действие, «оптимизируя» кашель. Прием Ренгалина позволяет быстро переводить сухой кашель во влажный, в дальнейшем обеспечивая его прекращение. Показана эффективность препарата в терапии постинфекционного кашля при ОРВИ на фоне бронхиальной астмы. Установлено, что Ренгалин снижает потребность в муколитических, отхаркивающих, жаропонижающих лекарственных средствах и способствует выздоровлению пациентов при ОРВИ с кашлем без развития вторичных бактериальных осложнений. Доказан высокий профиль безопасности препарата с отсутствием побочных эффектов у 100% пациентов, хорошей переносимостью. Еще одно достоинство Ренгалина — хорошая сочетаемость со всеми группами препаратов, применяемыми для лечения ОРВИ и сопутствующей патологии.
Проведенный обзор литературы позволяет сделать следующий вывод: комбинированный состав Ренгалина, обеспечивающий его эффективное и безопасное комплексное противокашлевое, противовоспалительное и бронхолитическое действия, способствует предупреждению полипрагмазии, минимизируя лекарственную нагрузку на организм. А также делает терапию кашля удобной для врача и пациента, снижает стоимость лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. De Blasio F, Virchow J.C., Polverino M., et al. Cough management: a practical approach. Cough (London, England). 2011;7:7.
2. Balbani A.P.S. Cough: neurophysiology, methods of research, pharmacological therapy and phonoaudiology. Intern. Arch. Otorhinolaryngol. 2012;16(2):259-68.
3. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over the counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;11:CD001831.
4. Dugina J.L., Kheifets I.A., Zhavbert E.S., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs. BCPT Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. - Budapest, Hungary. June 26-29, 2011;30.
5. Чурин А.А., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Ермолаева Л.А., Федорова Е.П., Неупокоева О.В., Эпштейн О.И. Исследование противокашлевых свойств препарата ренгалин и его компонентов в модели кашля, вызванного аэрозольным введением капсаицина у морских свинок. XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2013;466-67.
6. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014;1:40-3.
7. Агафонов В.И., Бельский Ю.П., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Экспериментальное исследование механизмов действия прогистама. Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005;630-31.
8. Myslivetc M., Tarasov S., Khaitov M., Epstein O. Management of allergen-induced bronchial asthma and virus-induced asthma exacerbation using release-active rabbit polyclonal antibodies. 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmaclogy. Cape Town, South Africa. 2014;155(Suррl. 1):345.
9. Секирина М.А., Тарасов С.А., Горбунов Е.А. и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела. Матер. IX Всеросс. Конф. «Химия и медицина» с молод. науч. школой по орг. химии. Уфа, 2013. C. 108-9.
10. Бабахин А.А., Шершаков Н.Н., Шиловский И.П., Козьмин Л.Д., Хаитов М.Р. Терапевтическая эффективность ренгалина на экспериментальной модели аллергической бронхиальной астмы у мышей. XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2013;286-87.
11. Babakhin A., Shershakova N., Shilovskiy I., Kozmin L., Tarasov S., Sekirina M., Gorbunov E., Epstein O., Khaitov M. Efficacy of a mixture of release-active rabbit polyclonal antibodies to histamine, bradykanin and morphin in the treatment of mouse model of allergic asthma. World Allergy & Asthma Congress. Milan, Italy. June 22-26, 2013(Abstract 60).
12. Basbaum A.I., Bautista D.M., Scherrer G., Julius D. Cellular and Molecular Mechanisms of Pain. Cell. 2009;139(2):267-84.
13. Акопов А.Л.,Александрова Е.Б., Илькович М.М., Петров Д.В., Трофимов В.И. Ренгалин - новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных острыми респираторными инфекциями. Антибиотики и химиотерапия. 2015;60:19-26.
14. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., Пак Т.Е., Вальцерович Н.В., Жиглинская О.В., Камаев А.В., Лазарева С.Г., Лалэко С.Л., Мельникова И.М., Михайлова Е.В., Перминова О.А., Сабитов А.У., Спиваковский Ю.М. Ренгалин - новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотерапия. 2014;59(5-6):16-24.
15. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Козлова Л.А., Доровская Н.Л., Лысанова М.А., Киндякова Е.И., Чистякова Т.Г., Кузнецова Е.А. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2014;Вып.14:95-9.
16. Игнатова Г.Л., Блинова Е.В., Антонов В.Н., Гребнева И.В., Родионова О.В. Острый бронхит: влияние схемы терапии на течение заболевания. РМЖ. 2016.
17. Распопина Н.А. Острая респираторновирусная инфекция: диагностика и выбор терапии (клиническое наблюдение с комментариями). Справочник поликлинического врача. 2016;2:4-10.
