Отчет о проведении клинических испытаний, переносимости и клинической эффективности, препарата Биоарон С у детей, страдающих часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей
СтатьиМосковский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росздрава
Отделение аллергологии и клинической иммунологии
Руководитель отдела клинической аллергологии и иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава»,
д.м.н. А.Н.Пампура
Обоснование исследования.
Несмотря на большие достижения в области фармакотерапии частота заболевания респираторными острыми инфекциями у детей органов дыхания остается достаточно высокой. Особенно это касается так называемой группы часто болеющих детей (ЧБД). По данным российских авторов «часто болеющими» являются дети, перенесшие острые респираторные инфекции (ОРЗ) более 4-6 раз в год в зависимости от возраста. В России каждый 4-5 ребенок может быть отнесен к группе часто болеющих детей. На эту группу приходится более 60% всех заболеваний детского возраста.
Развитию острых инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей, нарушающих местные и общие защитные механизмы, способствуют различные причины, в том числе и нарушения в иммунной системе: угнетение клеточного иммунитета и локальной продукции секреторных иммуноглобулинов, повреждение слизистых и клеточных мембран, мукоцилиарного эпителия. Большое значение в тактике лечения длительного и часто болеющих детей в последние годы отводится иммунокоррекции.
В МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава проведена оценка клинической эффективности и безопасности профилактического применения препарата Биоарон С и его влияния на ряд иммунологических показателей у детей, страдающих часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей.
Цель исследования
Оценить клиническую эффективность и безопасность препарата Биоарон С в комплексной терапии детей, страдающих часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей.
Задачи исследования
- Определить эффективность воздействия препарата на частоту возникновения и продолжительность бактериальных и вирусных инфекций верхних дыхательных путей у часто болеющих детей при курсовом применении в рекомендованной фирмой производителем дозе.
- Изучить влияние курса терапии препаратом Биоарон С на состояние гуморального, клеточного иммунитета и фагоцитоза у часто болеющих детей.
Общий дизайн исследования
Тип исследования: открытое не сравнительное исследование курсового применения препарата Биоарон С.
Дизайн: открытая оценка в одной группе детей с учетом исходного состояния.
Место проведения и участники исследования: отделение аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава»
Число больных: в исследование было включено 71 ребенок в возрасте от 3 до 12 лет, окончили исследование 60 пациентов, выбыли – 11 детей.
Длительность наблюдения: 6 месяцев
Оценка состояния детей проводилась на 0, 1, 15, сутки от начала приема Биоарона С и через 6 месяцев.
Пациенты
В исследование было включено 71 больной в возрасте от 3 до 12 лет (средний возраст 7,7±0,38 лет), при этом 27 детей в возрасте от 3 до 6 лет и остальные 44 ребенка – от 6 до 12 лет, из них 28 девочек и 43 мальчика.
Больные были включены в исследование при наличии всех критериев включения и отсутствии любых критериев исключения.
Критерии включения:
- Давность заболевания > 1 года;
- Частота ОРЗ > 6 раз в год или
- Частота обострений заболеваний за 6 месяцев аналогичного календарного периода предшествующего исследованию – 4 и более раз.
- Число дней с симптоматикой заболеваний 30 и более за 6 месяцев аналогичного календарного периода предшествующего исследованию.
- Письменное «Информированное согласие» (после получения письменной и устной информации) должно быть получено от родителей или опекунов каждого пациента до включения в исследование.
Критерии исключения:
- прием иммуномодулирующих препаратов в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование;
- участие в клиническом исследовании в течение последних 30 дней;
- одновременное участие в другом клиническом исследовании;
- наличие психических заболеваний;
- клинически значимый поллиноз в период цветения деревьев;
- сахарный диабет;
- нарушение в свертывающей системе крови и склонность к кровотечениям.
Процедуры исследования и методы оценки
Исследование проводилось в соответствии со следующим дизайном (табл.1).
Таблица 1
Дизайн исследования
| Период исследования | ||||
|---|---|---|---|---|
| 0 день | 1 день | 15 день | 6 мес. | |
| Включение больного в исследование (соответствие критериям исследования) | + | — | — | — |
| Подписание информированного согласия | + | — | — | — |
| Забор крови на иммунологические исследования* | + | — | + | — |
| Забор крови на биохимические исследования* | + | — | + | — |
| Начало лечебного периода | — | + | — | — |
| Окончание лечебного периода | — | — | + | — |
| Сбор сведений о переносимости | — | — | + | — |
| Сбор сведений о заболеваниях за 0,5 года | + | — | — | + |
Лабораторные и инструментальные методы исследования
выполнялись в двух точках (до лечения и на 15 день терапии Биоароном С)
- Клинический анализ крови.
- Клинический анализ мочи
- Биохимический анализ крови (общий белок, АЛТ, ACT, мочевина, креатинин, глюкоза).
- Определение иммуноглобулинов классов А, М, G, Е.
- Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8; CD 16+)
- Количество В-клеток.
- Фагоцитарная активность нейтрофилов (фагоцитарный индекс, фагоцитарное число, индекс завершенности фагоцитоза).
Результаты проведенных исследований статистически обработаны с применением методов вариационной статистики, корреляционного анализа. Достоверность одноименных показателей вычисляли по формулам параметрической статистики с использованием критерия Стьюдента. Доверительный интервал для средних величин вычисляли с заданным уровнем достоверности 0,95.
Использованы стандартные пакеты статистических программ "Excel 7,0", "Биостат".
Способ применения и дозировка:
дети в возрасте 3-6 лет – 2 раза в день по 5. мл (1 чайная ложка) препарата; старше 6 лет – 3 раза в день по 5 мл (1 чайная ложка) препарата до еды в течение 14 дней.
Критериями оценки эффективности являлось сравнение суммарного количества длительности заболеваемости (с учетом длительности стационарного лечения и длительности антибактериальной терапии) через 6 мес. после применения Биоарона С с аналогичным календарным периодом предшествующего года.
Критерии оценки безопасности
- Субъективные ощущения пациентов на фоне приема исследуемого препарата.
- Непредвиденные нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата.
- Данные лабораторных исследований.
Полученные результаты
В исследование было включено 71 ребенок, из них 11 детей выбыли из исследования (заболели ОРВИ на первой неделе терапии Биоароном С и отказались от дальнейшего участие в исследовании – 4 больных, отказался от повторного взятия крови без причин 1 ребенок, по причине появления аллергической реакции в виде эритемы – 4 ребенка, по причине появления тошноты и рвоты после приема препарата – 1 ребенок, появление диареи отмечено у 1 ребенка, страдающего целиакией).
Таким образом, исследование завершили 60 детей, средний возраст которых 7,9 ± 0,41 (21 ребенка в возрасте от 3 до 6 лет, и 39 детей в возрасте от 6 до 12 лет), из них 34 мальчика и 26 девочек.
Суммарное количество дней заболеваемости в течение 6 месяцев после приема препарата достоверно уменьшилось с 35,64±1,18 до 31,33±1,84 (р=0,045), по сравнению с аналогичным календарным периодом предшествующего года (Табл 2). Так же, отмечается уменьшение длительности стационарного лечения (с 2,28±0,6 до 1,12±0,45) и длительности антибактериальной терапии (с 9,42±1,0 до 6,91±0,88) после применения Биоарона С, хотя достоверности в отличие в этих показателей получено не было.
При изучении показателей клеточного иммунитета (табл. 3) отмечалось увеличение относительного и абсолютного количества Т-клеток (CD3+, CD4+,CD8), при этом достоверное увеличение выявлено относительного количества CD3+ CD4+, и абсолютного количества Т-клеток (CD4+, CD8).
Таблица 2
Влияние терапии Биоароном С на показатели длительности заболеваемости
| Показатель | До терапии | После терапии | t | Р |
|---|---|---|---|---|
| Количество дней болезни | 35,64±1,18 | 31,33±1,84 | 2,016 | 0,046 |
| Длительность стационарного лечения | 2,28±0,6 | 1,12±0,45 | 1,622 | 0,107 |
| Дни антибактериальной терапии | 9,42±1,0 | 6,91±0,88 | 1,884 | 0,062 |
Отмечено так же достоверное снижение относительного количества CD16+
Таблица 3
Влияние терапии Биоарон С на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов
| Показатели | До начала терапии | На 15 день терапии | t | Р | Норма | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CD3+ | % | 70,1±0,98 | 73,2±0,8 | -2,45 | 0,016 | 55-80 |
| абсол | 2,1±0,1 | 2,4±0,1 | 1,92 | 0,056 | 0,8-2,2 | |
| CD4+ | % | 44,6±1,0 | 47,4±0,8 | -2,12 | 0,036 | 31-49 |
| абсол | 1,37±0,07 | 1,68±0,08 | -2,032 | 0,044 | 0,6-1,6 | |
| CD8+ | % | 25,4±0,6 | 26,4±0,7 | -1,155 | -0,250 | 19-37 |
| абсол | 0,76±0,03 | 0,86±0,04 | 2,118 | 0,036 | 0,3-0,8 | |
| CD16+ | % | 15,3±1,0 | 12,5±0,7 | 2,24 | 0,027 | 9-17 |
| абсол | 0,46±0.03 | 0,42±0,03 | 0,926 | 0,36 | 0,2-0,6 | |
При этом отмечена зависимость изменения показателей субпопуляционного состава Т лимфоцитов в зависимости от исходного уровня: так при сниженных исходных значениях, показатели имеют тенденцию к повышению, если количество клеток повышено или приближается к верхней границы нормы, то, как правило, отмечается снижение показателей. Так при исходных значениях CD3+ <75%, среднее значение относительного количества клеток достоверно повышается с 67,56±0,87 до 72,36±0,94, в то же время при исходных значениях CD3± ≥75%, относительное количество клеток после лечения достоверно снижается с 78,86±0,81 до 75,57±0,75 (табл. 4).
Таблица 4
Влияние терапии Биоарон С на относительное количество CD3+ лимфоцитов в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во больных | Исходное значение | Среднее значение до лечения | Среднее значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CD3+ | 47 | 67,56±0,87 | 72,36±0,94 | -3,75 | <0,001 | |
| 12 | ≥75% | 78,86±0,81 | 75,57±0,75 | 2,98 | 0,004 |
Динамика показателей CD4+, CD8+ и CD 16+ в зависимости от исходного статуса показана в таблицах 5, 6 и 7.
Таблица 5
Влияние терапии Биоарон С на относительное количество CD4+ лимфоцитов в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во боль ных | Исходное значение | Среднее значение до лечения | Среднее Значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CD4+ | 38 | 40,03±0,71 | 46,3 8± 1,04 | -5,04 | <0,001 | |
| 22 | ≥48% | 53,18±0,91 | 48.77±0,93 | 3,4 | 0,001 |
Таблица 6
Влияние терапии Биоарон С на относительное количество CD8+ лимфоцитов в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во больных | Исходное значение | Среднее значение до лечения | Среднее значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CD8+ | 47 | 23,96±0,46 | 26,49±0,76 | -2,85 | 0,005 | |
| 13 | ≥29% | 31,3±0,79 | 27,23±1,59 | 2,29 | 0,031 |
Таблица 7
Влияние терапии Биоарон С на относительное количество CD16+ лимфоцитов в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во больных | Исходное значение | Среднее значение до лечения | Среднее значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CD16 | 46 | 7,85±0,33 | 11,77±1,39 | -2,74 | 0,012 | |
| 14 | ≥10% | 17,3±1,06 | 12,6±0,74 | 3,62 | <0,001 |
Такая же закономерность прослеживается и в показателях количества В-лимфоцитов. Несмотря на то, что среднее значение количества В-лимфопитов за время наблюдения было достаточно стабильным (Табл 8), прослеживается зависимость изменения показателей от их исходного начального статуса.
Таблица 8
Влияние терапии Биоарон С на количество В-лимфоцитов
| Показатель | До лечения | После лечения | t | Р | Норма | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| В-лимфоииты | % | 26,71±0,43 | 26,77±0,37 | -0,106 | 0,902 | 15-30 |
| абс | 0,82±0,04 | 0,89±0,04 | -1,237 | 0,210 | Зависит от возраста | |
Так при значениях относительного количества В-лимфоцитов 25%, среднее значение относительного количества В-лимфоцитов достоверно уменьшилось с 28,8±0,33 до 27,08±0,49 (таблица 9).
Таблица 9
Влияние терапии Бноарон С на относительное количество В лимфоцитов в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во больных | Исходное значение | Среднее значение до 1 лечения | Среднее значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| В-лимфоциты | 25 | 23,54±0,31 | 25,7±0,55 | -3,42 | 0,001 | |
| 22 | ≥25% | 28,8±0,33 | 27,08±0,49 | 2,91 | 0,005 |
Таким образом, можно говорить не столько о стимулирующем, сколько о иммуномодулирующем действии Биоарона С.
При исследовании активности фагоцитоза была установлена определенная тенденция к стимуляции фагоцитарной активности нейтрофилов на 15 день терапии Биоароном С (табл. 10), однако достоверного прироста большинства показателей получено не было. В то же время, при более детальном анализе отмечено, что Биоарон С способствует повышению низких показателей фагоцитарной активности, и снижает повышенные показатели. Так среднее значение фагоцитарного индекса за 30 минут (отражающего % фагоцитирующих нейтрофилов по отношению к общему количеству нейтрофилов), при исходном значении <50% достоверно повышается от 35,86±1,78 до 50,62±2,86. В то же время при значении этого показателя > 50%, показатель достоверно снижается с 61,87±1,80 до 51,68±1,79 (табл. 11).
При исследовании фагоцитарного числа по отношению к фагоцитирующим нейтрофилам на 30 мин (количество микробных тел, поглощенных 1 нейтрофилом), отмечено, что при значениях показателя меньше 5 у.е. показатель достоверно увеличивается с 4,18±0,18 до 7,36±0,38. А при исходном значении 5 у.е и более, – достоверно уменьшается с 7,48±0,2 до 6.09±0,47 (табл. 11).
Таблица 10
Влияние терапии Биоарона С на фагоцитарную активность нейтрофилов
| Показатели | До начала терапии | На 14 день терапии | t | Р | Норма |
|---|---|---|---|---|---|
| Фагоцитарный индекс на 30 мин (%) | 49,4±2,24 | 50,9±1,7 | -0,537 | 0,592 | 40-60 |
| Фагоцитарный индекс на 120 мин (%) | 53,9±2,2 | 52,4±1,9 | 0,521 | 0,603 | 40-60 |
| Фагоцитарное число по отношению к фагоцитирующим нейтрофилам на 30 мин (у.е) | 6,4±0,26 | 6,5±0,36 | -0,31 | 0,756 | 2,5-5 |
| Фагоцитарное число по отношению к фагоцитирующим нейтрофилам на 120 мин (у.е) | 1,37±0,07 | 1,68±0,08 | 3,235 | 0,002 | 2,5-5 |
| Фагоцитарное число по отношению к общему количеству нейтрофилов на 30 мин (у.е) | 3,36±0,25 | 3,63±0,26 | -0,749 | 0,456 | 2,5-5 |
| Фагоцитарное число по отношению к общему количеству нейтрофилов на 120 мин (у.е) | 4,28±0,27 | 3,69±0,25 | 1,603 | 0,112 | 2,5-5 |
| ИЗФ-1 (у.е) | 1,22±0,08 | 1,09±0,07 | 1,223 | 0,224 | <1 |
| ИЗФ-2 (у.е) | 1,43±0,1 | 1,25±0,08 | 1,406 | 0,162 | <1 |
| ИЗФ-3 (у.е) | 1,67±0,14 | 1,48±0,15 | 0,92 | 0,359 | <1 |
Эти показатели фагоцитоза (фагоцитарный индекс через 30 минут и фагоцитарное число через 30 мин) наиболее полно отражают положительную динамику поглотительной способности нейтрофилов на фоне лечения Биоароном С.
Учитывая, что до лечения у большинства детей отмечалась умеренная недостаточность фагоцитарной функции, то благоприятными следует считать некоторое снижение индексов завершенности фагоцитоза через 14 дней приема Биоарона С.
Таблица 11
Влияние терапии Биоарон С на фагоцитарную активность в зависимости от исходного статуса
| Показатель | К-во больныX | Исходное значение | Среднее значение до лечения | Среднее значение после лечения | t | Р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Фагоцитарный индекс на 30 мин (%) | 29 | <50% | 35,86±1,78 | 50,62±2,8 6 | -4,383 | <0,001 |
| 31 | ≥50% | 61,87±1,80 | 51,68 ±1,79 | 4,014 | <0,001 | |
| Фагоцитарное число по отношению к фагоцитирующим нейтрофилам на 30 мин (у.е) | 21 | <5 у.е. | 4,18±0,18 | 7,36±0,38 | -5,93 | <0,001 |
| ≥39 | >5 v.e | 7,48± 0,2 | 6,09±0,47 | 2,108 | 0,039 | |
| ИЗФ-З (у.е) | 23 | <1 | 0,82±0,046 | 1,71±0,26 | -3,371 | 0,002 |
| 37 | >1 | 2,16±0,16 | 1,29±0,17 | 3,727 | <0,001 |
При более детальном исследовании этих показателей, отмечено, что индекс завершенности фагоцитоза достоверно снижается у больных, у которых исходное значение было повышено. Так при исходном значении индекса завершенности фагоцитоза-3 (ИЗФ-3) > 1 отмечено достоверное снижение этого показателя с 2,16±0,16 до 1,29±0,17 (табл. 11). ИЗФ-3 интегральный показатель, составляющий произведение индексов ИЗФ-1 и ИЗФ-2 и наиболее точно отражает переваривающую способность нейтрофилов.
Таким образом, более детальное исследование фагоцитоза так же подтверждает иммуномодулирующее действие препарата Биоарон С.
При исследовании показателей гуморального иммунитета отмечена тенденция к увеличению средних значений сывороточных IgA, IgM, IgG, (особенно выраженная для IgM) и снижение IgE, хотя достоверных различий выявлено не было (табл. 12). Полученные результаты свидетельствуют о существенном повышении уровня сывороточного общего IgE до начала терапии, что связано с тем, что большинство обследованных детей страдали аллергическими заболеваниями.
Таблица 12
Влияние терапии Биоароном С на уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови
| Показатели | До начала теоапии | На 14 день терапии | t | Р |
|---|---|---|---|---|
| IsG г\л | 11,24±0,3 | 11,72±0,23 | -1,272 | 0,206 |
| 1аМ г\л | 1,03±0,04 | 1,13±0,04 | -1,964 | 0,052 |
| Is А г\л | 1,08±0,09 | 1,2±0,08 | -0,973 | 0,333 |
| 1аЕ МЕ\л | 231,05±40,50 | 197,36±29,7 | 0,671 | 0,503 |
Следует отметить, что изменений показателей биохимического исследования крови (общего белка, АЛТ, ACT, мочевины, креатинина, глюкозы) за время терапии Биароном С выявлено не было.
Выводы
- Профилактическое использование 14 дневного курса препарата Биоарон С в возрастных дозировках у часто болеющих детей способствует достоверному уменьшению количества дней болезни у этой группы детей.
- Иммуномодулирующее действие профилактического применения 14 дневного курса препарата Биоарон С в возрастных дозировках у часто болеющих детей зависит от исходного иммунологического статуса и оказывает позитивное влияние на показатели клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD8; CD 16+), и на фагоцитарную активность нейтрофилов. 3. Побочные реакции при приеме Биоарона С составили 9,1% и проявлялись в виде появления аллергической реакции у 4 детей с аллергическими заболеваниями, появление диареи у 1 больного с целиакией, появление тошноты и рвоты после приема препарата у 1 ребенка.
