Анаферон

Cокращает заболеваемость гриппом в 3 раза, ОРВИ в 2 раза

Может применяться у людей, находящихся в группе риска

Совместим с терапией сопутствующих заболеваний

Безопасен при проведении продолжительных профилактических курсов


Инструкции:

Профилактика ОРВИ в противотуберкулезном стационаре

Комментарии

Опубликовано в журнале:


«Трудный пациент » № 12, том 12, 2014

О.Г.Иванова, А.В.Мордык, С.В.Ситникова, Т.Л.Батищева, В.В.Антропова
Омская государственная медицинская академия Минздрава России Клинический противотуберкулезный диспансер, Омск Клинический противотуберкулезный диспансер № 4, Омск

С целью оценки эффективности и безопасности применения Анаферона для профилактики острых респираторных вирусных инфекций у больных в противотуберкулезном стационаре проведено, сравнительное, проспективное исследование. Установлено, что наибольшая частота, кратность, продолжительность эпизода ОРВИ характерны для больных с хроническими формами туберкулеза, по сравнению с больными с впервые выявленным процессом или с рецидивами заболевания (р<0,05). Применение Анаферона в профилактической дозе в течение 90 дней способствовало достоверному снижению частоты, кратности, продолжительности эпизода и уменьшению выраженности клинических проявлений ОРВИ у больных, госпитализированных в противотуберкулезный стационар. На фоне приема Анаферона отмечены положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы: восстановление фагоцитарной активности лейкоцитов и общей реактивности организма, умеренное увеличение общей популяции Т-лимфоцитов, нормализация уровня индуцированной (стимулированной) продукции ИФН-γ. Профилактический прием Анаферона способствовал улучшению результатов основного курса химиотерапии: прекращение бактериовыделения у данной категории пациентов происходило на 32,5% чаще, чем в группе лиц, не получавших препарат. Учитывая вышеизложенное, Анаферон может служить средством выбора для профилактики ОРВИ у больных активным туберкулезом органов дыхания.
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, острая респираторная вирусная инфекция, профилактика, Анаферон.


Prevention of ARVI in Tuberculosis Hospital

O.G.Ivanova, A.V.Mordyk, S.V.Sitnikova, T.L.Batishcheva, V.V.Antropova
Omsk State Medicine Academy Clinical Tuberculosis Dispensary Clinical Tuberculosis Dispensary №4

The paper presents comparative prospective study which estimates effectiveness and safety of Anaferon for ARVI prevention in tuberculosis (TB) inpatients. It was found that the most frequent, recurrent and long lasting ARVI episodes are common in chronic types of TB, in comparison with newly diagnosed of recurrent-TB types (р<0,05). Anaferon in prophylactic dosage during 90 days in TB inpatients led to significant decrease in frequency, recurrence and lasting of ARVI episodes, as well as to relief of the symptoms severity. Anaferon improved some immunogram values: the tendency to restore phagocytic activity of leukocytes and general reactivity, a slight increase in the total population of T-lymphocytes, normalization of stimulated IFN-γ level were marked.Prophylactic Anaferon administration improved the results of basic TB chemotherapy: termination of bacterial spreading were observed 32,5% more than in the group that did not receive Anaferon. According to study results, Anaferon may be the medication of choice for prevention on ARVI in active pulmonary TB.
Keywords: pulmonary tuberculosis, ARVI, prevention, Anaferon.


Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются актуальной медицинской проблемой современного общества в силу высокого удельного веса в инфекционной патологии, контагиозности и риска развития тяжелых осложнений [4, 9]. Для пациентов с хронической соматической и инфекционной патологией (к которым можно по праву отнести больных туберкулезом) профилактика и лечение ОРВИ являются очень актуальными, поскольку любой эпизод острой респираторной инфекции существенно ухудшает качество жизни и состояние больных в связи с имеющейся у них вторичной иммунологической недостаточностью. С наступлением осени среди этих больных отмечается закономерный рост инфекционной заболеваемости вирусной этиологии [3, 6]. Вследствие снижения функциональных резервов иммунной системы эти больные в целом более склонны к частым острым респираторным инфекциям, а сами ОРВИ нередко сопровождаются развитием осложнений (бронхит, пневмония, пиелонефрит, поражения ЛОР-органов и т.д.). Любой эпизод ОРВИ может вызвать ухудшение течения основного заболевания, возникает необходимость корригировать схему лечения [6, 7]. Препараты для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ для таких больных должны хорошо переноситься, не взаимодействовать с другими препаратами, обладать максимально широким спектром противовирусной активности, способствовать восстановлению нарушенных функций иммунной системы и не вызывать формирование резистентных штаммов в случае необходимости проведения повторного курса лечения. Препаратами выбора в таком случае могут служить препараты из группы индукторов синтеза интерферона (ИФН) [2, 11]. Эти средства стимулируют выработку собственных ИФН, не обладающих антигенностью, их синтез находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не достигает уровня, способного оказать повреждающее действие на организм. Важно, что при применении индукторов ИФН не наблюдается побочных эффектов, характерных для большинства рекомбинантных интерферонов [1, 8]. Среди индукторов ИФН обращает на себя внимание отечественный препарат, несколько отличающийся по своим возможностям от классических индукторов ИФН - Анаферон. Данный препарат представляет собой антитела к интерферону-γ (ИФН-γ) в релиз-активной форме. Релиз-активные препараты -это новый класс лекарственных препаратов. При производстве релиз-активных лекарственных препаратов в результате специальной технологической обработки исходного вещества происходит высвобождение особой фармакологической активности, названной термином «релиз-активность» [5]. С одной стороны, Анаферон избирательно повышает способность клеток производить ИФН-α/b и ИФН-γ в ответ на инфекцию, то есть, прежде всего действует на индуцированную продукцию ИФН, хотя в разгар инфекции повышается и сывороточный уровень ИФН и его спонтанная продукция. С другой стороны, Анаферон восстанавливает связывающую способность рецепторов к ИФН-γ и увеличивает количество рецепторов на клетках-мишенях [5, 11]. Поэтому авторы сочли интересным оценить эффективность и безопасность применения Анаферона для профилактики ОРВИ у больных в противотуберкулезном стационаре.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения Анаферона для профилактики острых респираторных вирусных инфекций у больных в противотуберкулезном стационаре.

Материал и методы

Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе изучали частоту, кратность, продолжительность и выраженность проявлений ОРВИ у больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет, госпитализированных в противотуберкулезный стационар для проведения курса химиотерапии. Исследование проводили на базе КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер №4» г. Омска. В исследование были включены 188 больных туберкулезом органов дыхания, распределенные в 3 группы. Критерием распределения являлся характер течения инфекции. В группу 1а было включено 112 больных с впервые выявленным туберкулезом, в группу 2а - 60 больных с хроническими формами, а в группу 3а - 16 больных с рецидивом туберкулеза. Достоверных различий по полу и возрасту больных в группах сравнения не установлено. Средний возраст больных в 1а группе составил 43,4±3,2 лет, во 2а - 41,1±2,9 лет, в 3а группе - 39,0±3,6 лет (дисперсионный анализ, F=0,229; р=0, 796). В 1а группе было 80 (71,4%) мужчин и 32 (28,6%) женщины, во 2а группе - 40 (66,7%) мужчин и 20 (33,3%) женщин, в 3а группе - 10 (62,5%) мужчин и 6 женщин (37,5%) (χ2=0,778; р=0,678). У всех больных из 1а группы диагностирован инфильтративный туберкулез легких, во 2а группе у 50 (83,3%) больных установлен диагноз фиброзно-кавернозного, у 10 (16,7%) - цирротического туберкулеза. В 3а группе у 8 (50%) больных был инфильтративный, у 6 (37,5%) - фиброзно-кавернозный, и у 2 (12,5%) - диссеминированный туберкулез легких. Характеристика туберкулезного процесса и удельный вес сопутствующих заболеваний у больных в группах сравнения отражены в табл. 1. Согласно данным, представленным в таблице, у больных с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (1а группа) достоверно реже встречались деструкция легочной ткани, бактериовыделение, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (в том числе, множественная) и осложнения, по сравнению с группами больных с хроническими формами туберкулеза (2а группа) и с рецидивами болезни (3а группа) (р=0,0001). Сопутствующие заболевания также чаще имели место у больных из 2а группы (р=0,0001). Среди сопутствующих заболеваний преобладали: хроническая обструктивная болезнь легких, анемия, хронический гастрит, хронический вирусный гепатит (В, С).

Таблица 1. Характеристика туберкулезного процесса и удельный вес сопутствующих заболеваний у больных в группах сравнения

Признаки 1а группа,
n=112
2а группа,
n=60
3а группа,
n=16
χ2 Р
Распад легочной ткани, % 64 (57,1) 50 (83,3) 7 (43,7) 14,923 0,0001
Бактериовыделение, абс., % 78 (69,6) 56 (93,3) 7 (43,7) 17,388 0,0001
ЛУ МБТ, абс., % 25 (22,3) 31 (51,7) 4 (25,0) 15,868 0,0001
МЛУ МБТ, абс., % 6 (5,4) 20 (33,3) 3 (18,8) 23,587 0,0001
Осложнения, абс., % 26 (23,2) 52 (86,7) 5 (31,3) 64,975 0,0001
Сопутствующие заболевания, абс., % 87 (77,7) 58 (96,7) 9 (56,3) 17,284 0,0001

На 2-м этапе исследования, который также проводили на базе КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер», изучали эффективность применения Анаферона для профилактики ОРВИ у больных инфильтративным туберкулезом легких. В исследование включены 60 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Критериями включения в исследование были: впервые в жизни установленный и подтвержденный диагноз инфильтративного туберкулеза легких, возраст от 18 до 50 лет, лечение в стационаре, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями невключения являлись: возраст моложе 18 и старше 50 лет, отказ от участия в исследовании, участие в другом исследовании, отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании, наличие злокачественных новообразований; ВИЧ-инфекция; наличие тяжелых соматических заболеваний, психических заболеваний, наркотической зависимости. С помощью метода «копия-пара» включенные в исследования пациенты были распределены в 2 группы. 1б группу составили 30 больных, которым с целью профилактики ОРВИ назначали курс приема Анаферона; 2б группу - 30 больных, которым Анаферон не назначали. Для оценки ряда иммунологических и гематологических показателей, была сформирована контрольная группа - 30 здоровых добровольцев, подписавших письменное информированное согласие для участия в данном исследовании. Средний возраст больных в 1б группе составил 35,2±3,6 лет, во 2б - 34,4±3,8 лет, в контрольной группе - 34,0±3,6 лет (F=0,028; p=0,973). В каждой из групп было по 20 (66,7%) мужчин и по 10 (33,3%) женщин. При распределении пациентов учитывали возраст, пол пациента, характер туберкулезного процесса (распространенность процесса, наличие распада легочной ткани, бактериовыделения).

Все пациенты получали 4-6 противотуберкулезных препаратов (согласно стандартным режимам химиотерапии, рекомендованным приказом МЗРФ №109) [10] на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины, гепатопротекторы) и симптоматической терапии. Больным 1б группы назначали, с целью профилактики ОРВИ, начиная со 2-го месяца химиотерапии, препарат Анаферон по 1 таблетке (сублингвально) 1 раз в день в течение 90 дней. Коррекцию режима химиотерапии проводили после получения результатов теста на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза.

Анаферон (рег. № РШ03362/01, «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Россия) - препарат, активирующий противовирусный иммунитет, аффинно очищенные антитела к человеческому ИФН-γ (водно-спиртовая смесь с содержанием активного вещества не более 10-15 нг/г).

Всем больным, включенным в исследование, в сроки 1 и 4 мес химиотерапии оценивали состояние общей реактивности организма и проводили иммунологическое обследование с определением субпопуляций Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), фагоцитарной активности с латексом (ФАЛ), уровня иммуноглобулинов, количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по Дижону, исследование интерферонового статуса. В те же сроки всем больным по результатам гемограммы рассчитывали индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) по формуле Н.И.Яблучанского и соавт. [13]. Величина ИСЛК у здоровых индивидуумов равна 1,96±0,44 (1,52-2,40) усл. ед. Известно, что увеличение ИСЛК в динамике имеет неблагоприятное прогностическое значение [13].

Таблица 2. Количество эпизодов, их продолжительность, выраженность симптомов ОРВИ у больных в группах сравнения

Признаки 1а группа,
n=112
2а группа,
n=60
3а группа,
n=16
Р
Количество эпизодов ОРВИ на одного пациента, M±m 1,9±0,2 3,1±0,6 2,0±0,3 0,055
Средняя продолжительность эпизода ОРВИ, дни, M±m 5,1±0,7 8,5±1,3 6,7±0,8 0,034
Выраженность симптомов ОРВИ, баллы, M±m 6,9±0,9 12,3±1,2 7,2±1,1 0,033
Примечание. * - дисперсионный анализ; р<0,05.

Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики (средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего (m), среднеквадратического отклонения (σ)). Проведены однофакторный дисперсионный и корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена. Достоверность различий динамики показателей определялась с помощью парного и непарного критериев Стьюдента, χ2, критериев Крускалл-Уоллеса, Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05. Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Biostat, и STATISTICA 6.0 [12].

Таблица 3. Изменение показателей иммунограммы у больных в группах сравнения (M±σ)

Показатели Контроль 1б группа до лечения 1б группа на фоне лечения 2б группа до лечения 2б группа на фоне лечения
ИРИ, ед. 1,5±0,35 2,1±0,57 2,2±0,77 1,9±0,28 1,8±0,45
CD3, % 74,18±2,83 66,14±7,88 68,25±3,66* 67,5±1,15 62,31±1,72
CD4, % 35,71±3,2 42,34±3,83 35,37±6,66* 39,31±2,32 41,4±0,29A
ФАЛ, % 65,0±11,6 64,2±10,2 59,2±8,2 71,2±2,78 69,8±8,3
НСТ спонт., % 10,6±1,5 8,1±0,42 9,1±0,23 7,1±0,67 8,2±0,31
НСТ стим.,% 21,0±1,8 11,3±0,79 19,4±0,96*A 10,3±0,89 11,3±0,82A
ЦИК по Дижону, мг/мл 290,3±35,72 782,59±19,61 358,48±71,29*A 762,50±22,63 612,31±31,17A
ИФН-α, пкг/мл 21,35±3,15 5,80±1,21 4,56±1,13 5,38±1,59 5,69±0,98
ИФН-γ спонт, пкг/мл 18,52±6,32 9,55±3,71 7,68±1,56 9,33±1,94 10,12±3,22
ИФН-γ стим. с ФГА, пкг/мл 1254,12±87,16 2077±661,27 1803±104,87* 2011±167,21 2092±321,11A
Примечание. *- достоверность различий в группах, р<0,05, критерий Mann-Whitney; A- достоверность различий между группами, критерий Wilcoxon.


Результаты и обсуждение

За время пребывания в стационаре случаи ОРВИ зарегистрированы у 78 (69,6%) больных в 1а группе, у 52 (86,7%) во 2а и у 14 (87,5%) пациентов - в 3а группе (χ2=7,476; р=0,024). Характеристика течения ОРВИ у больных в группах сравнения проиллюстрирована в табл. 2. Согласно данным, представленным в табл. 2, больные с хроническими формами туберкулеза легких заболевали ОРВИ в 1,6 раз чаще, чем больные с впервые выявленным туберкулезом или с рецидивами (р=0,055). Средняя продолжительность эпизода ОРВИ у пациентов 2а группы была на 3,4 дня больше, чем в 1а и на 1,8 дня больше, чем в 3а группе (р=0,034), тогда как достоверность различий в величине этого показателя у больных в 1а и 3а группе не установлена. Выраженность симптомов ОРВИ была максимальной в группе лиц с хроническими формами туберкулеза, в 1,8 раз превышая таковую у больных с впервые выявленным туберкулезом и в 1,7 раз - у больных с рецидивом (р=0,033). Большая частота случаев, продолжительность эпизода и выраженность клинической симптоматики ОРВИ в группах больных с хроническими формами туберкулеза и с рецидивами заболевания объясняется более значительными проявлениями вторичной иммунологической недостаточности у пациентов этих групп с нарушениями во всех звеньях иммунной защиты [9]. Между частотой эпизодов ОРВИ и характером исхода заболевания у больных туберкулезом органов дыхания выявлена слабая обратная корреляционная связь (Rs=-0,22; р=0,032).

На втором этапе исследования в группе больных, получавших Анаферон (1б группа), ОРВИ перенесли 13 (43,4%) человек, в группе больных, не получавших Анаферон (2б группа) - 23 (76,7%) человека (с2=4,515; р=0,034). Количество эпизодов ОРВИ у переболевших пациентов 1б группы составило 1,1±0,3, во 2б группе таковых было достоверно больше -2,1±0,4 (р=0,045). Средняя продолжительность эпизода ОРВИ у больных из 2б группы была почти в 2 раза больше - 6,4±1,3 дня против 3,1±0,5 дней в группе получавших Анаферон (р=0,23). Выраженность симптомов ОРВИ у больных 1б группы была в 1,4 раза меньше, чем во 2б группе (р=0,043).

Нежелательных побочных реакций, связанных с приемом Анаферона, за время наблюдения зарегистрировано не было.

На фоне приема Анаферона у пациентов 1б группы отмечены определенные положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы (табл. 3). Так, к концу 4-го месяца лечения отмечалось восстановление фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), р=0,051; умеренное увеличение общей популяции Т-лимфоцитов (р=0,003) и приближение к норме избыточно высокого уровня продукции ИФН-γ лимфоцитами в ответ на их стимуляцию ФГА, (р=0,025). Также отмечена нормализации величины показателя ИСЛК - в 1б группе от 2,13±0,83 усл. ед. до 1,57±0,48 усл. ед. (р=0,003). Тогда как в 2б группе изменения ИСЛК были выражены в меньшей степени и не были статистически значимыми (от 2,12±0,67 до 1,9±0,64, р=0,06). Можно предположить, что полученные изменения иммунологических показателей у пациентов 1б группы могут быть обусловлены способностью Анаферона оказывать регулирующие влияние на функциональную активность молекулы ИФН-γ и процессы взаимодействия ИФН-γ с его рецептором. В литературе описан феномен дифференцированного влияния Анаферона на индуцированную продукцию ИФН-γ, в зависимости от ее исходного уровня: повышение исходно сниженной способности лимфоцитов к продукции ИФН-γ и нормализация продукции, в случае избыточно высоких показателей [14].

К моменту выписки из стационара в 1б группе абациллированы 76,9% бактериовыделителей против 44,4% во 2б группе (р=0,023). Закрытие полостей распада зарегистрировано у 47,5% больных 1б группы и у 21,7% - во 2б (р=0,051).

Выводы

  1. Частота, кратность продолжительность эпизода и выраженность основных клинических симптомов ОРВИ у больных туберкулезом органов дыхания зависит от длительности течения туберкулеза и выраженности изменений в легочной ткани. Наибольшие значения этих показателей выявлены у пациентов с хроническими формами туберкулеза.
  2. Применение Анаферона в профилактической дозе в течение трех месяцев хорошо переносилось пациентами и способствовало достоверному снижению частоты, кратности, продолжительности эпизода и уменьшению выраженности клинических проявлений ОРВИ у больных, госпитализированных в противотуберкулезный стационар.
  3. На фоне приема Анаферона отмечены определенные положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы: восстановление фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ) и общей реактивности организма, умеренное увеличение общей популяции Т-лимфоцитов, нормализация избыточно высокого уровня стимулированной продукции ИФН-γ.
  4. Профилактический прием Анаферона и, обусловленная действием препарата более низкая частота эпизодов ОРВИ, а также положительные иммунологические сдвиги у пациентов, принимавших препарат, способствовали улучшению результатов основного курса химиотерапии: прекращение бактериовыделения у данной категории пациентов происходило на 32,5% чаще, чем в группе лиц, не получавших препарат.
  5. Учитывая вышеизложенное, а также хорошую переносимость Анаферона, он может служить средством выбора для профилактики ОРВИ у больных активным туберкулезом органов дыхания.

Литература

  1. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оценка эффективности и переносимости иммунотропной терапии острых респираторных заболеваний у больных с отягощенным кардиологическим анамнезом. Инфекционные болезни. 2008; 6: 3: 20-22.
  2. Мордык А.В., Лысов А.В., Иванова О.Г. и др. Влияние иммуно-модулятора амиксин на результаты лечения впервые выявленного деструктивного инфильтративного туберкулеза. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2007; 4 (8): 173-176.
  3. Гаврюченко Д.В. Осенняя заболеваемость ОРИ в практике участкового терапевта. Поликлиника. 2010; 4: 93-96.
  4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский О.В. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? Consilium medicum. Выпуск Инфекции и антимикробная терапия. 2003; 5 (6): 129-135.
  5. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач. 2009; 10: 36-41.
  6. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент. В чем проблемы? Аллергология и иммунология в педиатрии. 2007; 11: 2: 6-11.
  7. Лысов А.В., Иванова О.Г., Мордык А.В. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. 2006; 4 (7): 140-143.
  8. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения. РМЖ. 2008; 4: 242.
  9. Каира А.Н., Ющенко Г.В., Ахмадуллина Р.Р., Черкасова Н.А. Неспецифическая профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций препаратом Анаферон на территории Московской области. Инфекционные болезни. 2005; 3: 3: 64-67.
  10. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ от 21.03.2003. № 109. Минздрава РФ. КонсультантПлюс: справ.-правовая система. Режим доступа: consultant.ru
  11. Мордык А.В., Иванова О.Г. , Батищева Т.Л. и др. Применение препарата анаферон в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2011; 277.
  12. Халафян А.А. STATISTICA 6.0. Статистический анализ данных. 3-е изд. Учебник. А.А.Халафян. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008; 512.
  13. Яблучанский Н.И., Пилипенко В.А., Кондратенко П.Г. Индекс сдвига лейкоцитов крови - как маркер реактивности организма при острых отравлениях. Лабораторное дело. 1983; 1: 60-61.
  14. Сизякина Л.П., Мельникова М.О. Иммуномодулирующие эффекты анаферона детского, проявляющиеся при лечении детей с рецидивирующими респираторными инфекциями. Фармакотерапевтический альманах. Третий выпуск. Под ред. Ф.И.Ершова. Санкт-Петербург. 2009; 52-63.
22 декабря 2014 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика