Когнитивные нарушения при артериальной гипертензии: возможные механизмы возникновения и принципы терапии
Статьи Опубликовано в журнале:«ВРАЧ» 4, 2014
О. Воскресенская1, доктор медицинских наук, профессор,
Н. Захарова2, доктор медицинских наук, профессор,
М. Иванов3, кандидат медицинских наук
1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
2Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского
3Областная клиническая больница, Саратов
В статье анализируется вероятность развития когнитивных нарушений у больных артериальной гипертензией (АГ) без инсульта в анамнезе в зависимости от стажа АГ, а также принципы и возможности патогенетической терапии.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, когнитивные нарушения, эндотелиальная дисфункция, апоптоз.
COGNITIVE IMPAIRMENTS IN ARTERIAL HYPERTENSION: POSSIBLE MECHANISMS OF OCCURRENCE AND PRINCIPLES OF THERAPY
Professor O. Voskresenskaya1, MD; Professor N. Zakharova2, MD; M. Ivanov3, Candidate of Medical Sciences
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2V.I. Razumovsky Saratov State Medical University
3Regional Clinical Hospital, Saratov
The paper analyzes the probability of cognitive impairments in hypertensive patients without a history of stroke in relation to the duration of arterial hypertension, as well as the principles and possibilities of pathogenetic therapy.
Key words: arterial hypertension, cognitive impairments, endothelial dysfunction, apoptosis.
Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы: 972 млн взрослых людей в мире страдают АГ, из них 639 млн - в экономически развитых странах [1]. В многочисленных работах подчеркивается, что АГ является основным корригируемым фактором риска развития сосудистых когнитивных расстройств, механизмы возникновения которых активно изучаются [1-6].
В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции таких процессов, как дилатация и констрикция сосудов, адгезия тромбоцитов, рост гладкомышечных клеток сосудов [7, 8]. Функция эндотелия может быть определена как баланс противоположно действующих начал - релаксирующих и констрикторных, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов. Вазодилатирующую функцию эндотелия обеспечивает продукция эндотелиальных факторов релаксации - оксида азота (NO), простациклина и эндотелиального гиперполяризирующего фактора. Основное значение среди них имеет NO, а одним из основных контрагентов NO является эндотелин. Это - один из наиболее изучаемых биоактивных медиаторов и самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии. Особый интерес представляет пептидная фракция эндотелин-1 (ЭТ-1) [8].
Мнение о значении процессов апоптоза в патогенезе когнитивного дефицита при АГ далеко не однозначно и окончательно не определено. Многие авторы важную роль в развитии этого патологического процесса отводят возникновению пролиферативных изменений в тканях сердечно-сосудистой системы [9-11]. В процессе выполнения фагоцитарной функции с поверхности макрофагов высвобождаются солюбилизированные «лиганды смерти» - такие, как Fas-лиганды, которые, в свою очередь, запускают апоптоз соседних с ними моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, что снижает число «профессиональных» фагоцитов и еще больше - эффективность фагоцитоза апоптических клеток [11].
Целью настоящего исследования явилось уточнение молекулярно-биологических механизмов развития ранних когнитивных нарушений (КН) при АГ.
В исследование были включены 84 пациента (женщин - 48, мужчин - 36) с АГ I-III степени (по классификации ВОЗМОГ, 1999) в возрасте от 48 до 63 лет (средний возраст 52,4±4,2 года). Критериями включения в исследование были:
- возраст до 65 лет;
- наличие АГ;
- подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании.
- энцефалопатия несосудистого генеза;
- почечная недостаточность;
- печеночная недостаточность;
- злоупотребление алкоголем;
- эндокринные нарушения;
- инфекционные заболевания (в том числе их последствия);
- прием гиполипидемических препаратов;
- перенесенные инсульты, транзиторные ишемические атаки, инфаркты миокарда в анамнезе.
| КН = | eg(x) | |
| 1 + eg(x) |
где g(x) = 6,71888 - 1,45371 * П - 2,75072 * СmАГ (П - пол: 0 или 1, СтАГ - стаж АГ)
Полученное уравнение регрессии позволило констатировать, что с увеличением продолжительности АГ каждые 6 лет риск дебюта КН у пациентов возрастает на 23,4%.
На основании результатов нейропсихологического тестирования с использованием краткой шкалы оценки психического статуса, пробы «Таблицы Шульте», определения слуховой и ассоциативной памяти, пробы на вербальные ассоциации и методики Крепелина на отсчитывание все пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с критериями диагностики КН [12]. В 1-й группе было 48 пациентов с выявленными КН, во 2-й - 36 человек без каких-либо отклонений при выполнении тестов. В контрольную группу вошли 20 здоровых (средний возраст - 51,0±6,1 года) без АГ и клинических признаков хронической ишемии мозга. Достоверно значимых различий по возрасту и уровню образования среди обследованных всех групп не выявлено.
Для определения общего количества NO и ЭТ-1 в сыворотке крови использовали наборы реактивов фирмы R&D Sistems Total NO/Nitrite/Nitrate АБ8ау(США) и Biomedica Gruppe. Результаты выражали в мкмоль/л и фмоль/мл. Содержание факторов апоптоза (ApoFas, FasL) определяли во взвеси мононуклеаров в плазме крови с использованием наборов реактивов фирмы Bender MedSystems (Австрия). Результаты выражали в пг/мл. Для статистического анализа данных применяли программы Statistica 6.0 и Stаtgraphics Plus for Windows.
Для определения диагностической значимости показателей выполняли статистическую процедуру дисперсионного анализа ANOVA (One-Way Analysis of Variance), включавшую как параметрические, так и непараметрические методики (ранговый анализ вариаций Краскела-Уоллиса и медианный тест). По каждой группе указывали средние арифметические значения и ошибки среднего (M±m); доверительный (ДИ) и межквартильный интервалы (для непараметрических показателей). Достоверными считали различия при р<0,05.
Анализ полученных результатов (табл. 1-3) продемонстрировал различия в содержании NO и ЭТ-1 у больных: в 1-й группе уровень NO был ниже, а ЭТ-1 - достоверно выше, чем во 2-й.
Таблица 1 Средние значения NO (мкмоль/л) у обследованных
| Группа | М±m | ДИ -95,0% | ДИ +95,0% |
| Контрольная | 5,89±0,32 | 5,25 | 6,53 |
| 1-я | 4,05±0,24* | 3,57 | 4,53 |
| 2-я | 5,46±0,21 | 5,04 | 5,87 |
Таблица 2 Средние значения ЭТ-1 (фмоль/мл) у обследованных
| Группа | М±m | ДИ -95,0% | ДИ +95,0% |
| Контрольная | 0,37±0,04 | 0,35 | 0,40 |
| 1-я | 2,62±0,48* | 2,14 | 3,10 |
| 2-я | 1,07±0,3* | 0,77 | 7 ,3 |
Таблица 3 Средние значения FasL (пг/мл) и ApoFas (пг/мл) у обследованных
| Показатель | Группа | М±m | ДИ -95,0% | ДИ +95,0% |
| FasL | Контрольная | 0,05±0,04 | 0,01 | 0,18 |
| 1-я | 0,79±0,063* | 0,66 | 0,91 | |
| 2-я | 0,24±0,049* | 0,14 | 0,34 | |
| ApoFas | Контрольная | 64,69±18,36 | 28,01 | 101,37 |
| 1-я | 495,71±33,01* | 429,77 | 561,64 | |
| 2-я | 398,13±25,47* | 351,26 | 445,00 |
У пациентов с риском ишемического повреждения головного мозга нарушение процессов апоптоза выявлено не только на уровне нейронов, но и клеток периферической крови. Это можно считать одним из дополнительных показателей, позволяющих проводить верификацию выраженности данных изменений [11].
По полученным данным, содержание маркеров апоптоза (ApoFas и FasL) у пациентов с КН было достоверно выше, чем у пациентов без КН, и в несколько раз превышало значения в контрольной группе.
Таким образом, развитие КН при АГ характеризуется снижением способности эндотелиальных клеток высвобождать вазорелаксирующие факторы и увеличением образования сосудосуживающих факторов на фоне нарастания содержания маркеров Fas-опосредованного апоптоза. Данные процессы, по-видимому, снижают резистентность нейронального эндотелия, ухудшая его избирательную проницаемость, способствуют иммунной и оксидативной уязвимости головного мозга. Это сопровождается нарастанием ишемических и воспалительных процессов на церебральном уровне с участием цитокинов, катализацией нейроапоптоза и, как следствие, развитием нейродегенеративных изменений, что, в свою очередь, является одним из патоморфологических субстратов возникновения когнитивного дефекта.
Терапевтические мероприятия при КН сосудистой этиологии должны быть направлены на коррекцию основного сосудистого заболевания, улучшение микроциркуляции и метаболизма мозговой ткани. С учетом указанных механизмов формирования КН при АГ антигипертензивная терапия должна осуществляться препаратами с доказанными эндотелиопротективными свойствами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина-2, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальция [2, 13]. По данным крупных международных исследований, таких как ASCOT и EUROPA, комбинация периндоприла аргинина и амлодипина (Престанс, Лаборатории Сервье, Франция) показала высокую эффективность в снижении вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульт (в исследовании ASCOT - 23%), и обладает необходимыми эндотелиопротективными свойствами. В связи с этим Престанс может быть рекомендован пациентам с АГ и КН гипертонической этиологии в качестве базовой гипотензивной терапии.
Патогенетически обоснованным является применение ницерголина, который обладает разнообразными нейропротективными свойствами: стимулирует обратный захват глутамата, оказывает антиапоптозное действие, способствует сохранности холинергических нейронов, стимулирует мозго-специфичную синтазу NO.
По современным представлениям, NO обладает не только вазорегулирующими свойствами в отношении сосудов головного мозга, но и вовлечен в обеспечение процессов обучения и памяти [14]. Система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, поэтому первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тонуса становится увеличение продукции NO. Установлено, что хроническая потребность в постоянном стимулировании синтеза NO приводит к истощению резерва L-аргинина, восполнить который призван новый класс препаратов-эндотелиопротекторов - донаторов NO [1].
Длительная гипоксия, приводящая к ускорению процессов апоптоза церебральных нейронов, делает оправданным применение у данной категории пациентов цитиколина - соединения цитидина и холина, замедляющего темпы развития апоптоза [2]. Используются препараты с воздействием на различные нейромедиаторные системы: холина альфосцерат, пирибедил, ривастигмин [2, 7].
К последним направлениям в терапии сосудистых КН относится коррекция нарушений глутаматергической нейротрансмиссии. Одним из препаратов этой группы является мемантина гидрохлорид, играющий определенную роль в борьбе с эксайтотоксичностью - патологическим феноменом, ведущим к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA-рецепторы [2, 9]. Он блокирует кальциевые потоки, усиливает утилизацию глюкозы в мозге и замедляет процессы нейродегенерации. Клиническая эффективность препарата отмечена у многих пациентов с различной степенью выраженности когнитивных расстройств [4, 9].
Традиционно заместительную нейротрансмиттерную терапию назначают, как правило, при выраженных КН. Учитывая полученные данные об индукции апоптоза на этапе недементных КН при АГ, применять ингибиторы NMDA-рецепторов возможно и у данной категории пациентов. Патогенетически обоснованным направлением ведения таких пациентов является использование мембранопротекторов (статины, полиненасыщенные жирные кислоты ω-3); что требует дальнейшего изучения для получения доказательств их эффективности. Таким образом, современный арсенал лекарственных средств позволяет эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию и замедлять процессы апоптоза, что является обязательной составляющей в терапии КН при АГ уже на стадии их начальных проявлений.
Литература
