Применение Кестина в лечении аллергического ринита круглогодичного течения у взрослых и детей
СтатьиОпубликовано в журнале:
Российский Аллергологический Журнал № 4—2004 О.М. Курбачева, И.С. Гущин
Государственный научный центр Российской Федерации - Институт иммунологии, Москва
Ключевые слова: круглогодичный аллергический ринит; кестин (эбастин); антагонисты H1-рецепторов
Kestine In Treatment Of Perennial Rhinitis In Adults And Child
Kurbacheva O.M., Gushchin I.S.
Institute of Irnmunology, Moscow
Key words: perennial allergic rhinitis; kestine (ebastine); antagonists of Hl-receptors
Аллергический ринит сегодня рассматривается как наиболее распространенное заболевание среди других аллергических болезней. Известно, что частота встречаемости аллергического ринита в общей популяции составляет от 10 до 25% и характеризуется устойчивым ростом [ 1 ].
Круглогодичный аллергический ринит (КАР) до сих пор представляет собой проблему как диагностическую, так и терапевтическую. Большинство пациентов с КАР обращаются за квалифицированной медицинской помощью через 5-10 лет от начала заболевания. В течение этого времени многие из них используют сосудосуживающие капли, прибегают к хирургическим вмешательствам. По данным исследователей из Великобритании и Нидерландов [2], до 20% аденотомий проводится детям, страдающим КАР. Между тем, нелеченный или неадекватно леченный КАР увеличивает риск развития средних отитов, синуситов, бронхиальной астмы. Особенно актуальной проблема КАР становится в зимнее время, так как пациенты больше времени проводят в закрытых помещениях, что увеличивает контакт- с домашней пылью и, как следствие, приводит к обострению ринита. Учитывая климатические особенности, пациенты с КАР в зимнее время чаще подвергаются воздействию неспецифических провоцирующих факторов (холодный воздух, вирусные заболевания), что также способствует ухудшению течения КАР. Стремясь облегчить свое состояние, больные прибегают к приему множества медикаментов, зачастую необоснованно, что в свою очередь, может привести к формированию медикаментозного ринита.
В настоящее время, согласно международным согласительным документам и рекомендациям, для лечения КАР используют назальные кортикостероиды, препараты кромогликата натрия и антигистаминные препараты, применению которых и посвящена эта статья.
Широкое использование антагонистов Н1-рецепторов гистамина в качестве основных противоаллергических лекарственных средств обосновано важнейшей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний. Потребность в этих препаратах за последние десятилетия не только не уменьшилась, но существенно увеличилась, о чем свидетельствует возросший объем продаж во всем мире. За последние 20 лет достигнуты значительные успехи в радикальном усовершенствовании антагонистов H1-рецепторов, в повышении их терапевтического действия, в расширении клинических показаний для их использования, в снижении нежелательных побочных действий и повышении, таким образом, безопасности их медицинского использования [3].
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке России предоставлены как старые, так и новые антигастаминные препараты. Как средства для лечения аллергического ринита, 2-е поколение антагонистов H1-рецепторов с относительно слабым седативным эффектом во многих странах вытеснили препараты 1-го поколения, обладающие выраженным седативным эффектом [3].
Механизм влияния антагонистов Н1 -рецепторов на центральную нервную систему (ЦНС) хорошо известен. Гистамин является нейромедиатором и его легко обнаружить в ЦНС иммуногистохимическими методами. Антагонисты Н1-рецепторов 1-го поколения легко проникают через гематоэнцефалический барьер благодаря своей липофильности и электростатическому заряду. В ЦНС, кроме блокады H1-рецепторов, многие антагонисты H1-рецепторов блокируют мускариновые, серотониновые и α-адренергические рецепторы, что также может вызывать сонливость и другие проявления центрального действия этих препаратов. В прилагаемых инструкциях к антигистаминным препаратам 1-го поколения имеются особые указания на то, что во время приема препарата возникающая сонливость и угнетенность могут препятствовать некоторым видам деятельности, требующим повышенного внимания. Поэтому запрещается вождение транспортных средств и управление механизмами во время лечения, а также не рекомендуется прием этих препаратов учащимися. Однако в наше время современных технологий повышенное внимание требуется для большинства видов деятельности [4].
После одновременного приема с этанолом или другими веществами, действующими на ЦНС (седативные средства, транквилизаторы, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты и др.), нежелательное действие антигистаминных препаратов 1-го поколения на ЦНС усиливается.
Антигистаминные средства первого поколения обладают также атропиноподобным действием и могут спровоцировать сухость слизистых, запоры, тошноту, редко - задержку мочеиспускания, снижение АД.
Другим негативным свойством антигистаминных препаратов 1-го поколения является постепенное снижение терапевтической эффективности препарата (тахифилаксия) при регулярном и длительном его использовании.
Отличительными свойствами антигистаминных препаратов последнего поколения является высокое сродство к H1-рецепторам (что обеспечивает избирательность их блокады, отсутствие связывания с холино- и адренорецепторами, и как результат - уменьшение побочных эффектов), прочность связывания с Н1 -рецепторами (обеспечивает значительную продолжительность терапевтического действия и возможность однократного приема в течение суток), а также низкая проницаемость для них гематоэнцефалического барьера (и как следствие - отсутствие седативного действия и вмешательства в психомоторные функции) [3,4].
Опыт широкого медицинского применения антигистаминных препаратов нового поколения не только подтвердил их безопасность и терапевтическую эффективность, но и обнаружил важные противоаллергические свойства, которые не могут быть объяснены только блокадой Н1-рецепторов. Так оказалось, что у пациентов с аллергическим ринитом на фоне приема этих средств уменьшается заложенность носа - симптом, который не поддается угнетению антигистаминными препаратами 1-го поколения. То есть Н1-блокаторы 2-го поколения способны подавлять не только раннюю, но и позднюю фазу аллергического ответа. Несколькими группами исследователей показано, что эти медикаменты тормозят активность разных клеток, вовлекаемых в аллергическую реакцию, тем самым угнетая образование и секрецию из них молекулярных посадников (медиаторов) аллергии [4]. Очень важно, что данные препараты обладают вышеописанными свойствами в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови человека при принятии средней терапевтической дозы.
Улучшение фармакологических свойств новых Н1-антагонистов обосновывает расширение клинических показаний для их использования. Так, с появлением антигистаминных средств 2-го поколения были устранены препятствия для их применения при бронхиальной астме. Дело в том, что препараты 1-го поколения, имеющие невысокую избирательность по отношению к рецепторам, вызывают сухость слизистых и ухудшают отхождение и без того вязкой мокроты у таких больных. H1-антагонисты, не имеющие такого побочного действия, стали использоваться у больных бронхиальной астмой для лечения ринита и других аллергических проявлений. С одной стороны, это возродило попытки лечения собственно астмы антигистаминными препаратами, а с другой стороны, позволило показать, что адекватное лечение аллергического ринита облегчает течение бронхиальной астмы, приводя к снижению потребности в использовании бронхолитических средств.
Выбирая средство для лечения пациента, страдающего аллергическим ринитом, врач обязательно учитывает такой фактор как индивидуальная чувствительность к фармакологическому действию данного вещества [5]. С одной стороны, подбор оптимального для пациента препарата всегда осуществляется индивидуально, с другой стороны, этим определяется необходимость присутствия на фармацевтическом рынке большого числа препаратов сходного действия. Для Н1-антагонистов это особенно важно, так как в случае лечения заболеваний круглогодичного течения, к которым относится аллергический ринит с повышенной чувствительностью к бытовым, эпидермальным, грибковым аллергенам, принимать эти лекарства приходится на протяжении длительного времени. Существенным также является возможность лабильно изменять дозу принимаемого средства в зависимости от фазы течения заболевания. Учитывая вышеизложенное, из представителей разнообразной и широко представленной на фармацевтическом рынке группы Н1-антагонистов особого внимания заслуживает эбастин (кестин).
Эбастин представляет собою не рацемическую смесь (как большинство системных антигистаминных препаратов), а является индивидуальным соединением. Особенностью фармакокинетики эбастина является то, что он очень быстро метаболизируется в фармакологически активный метаболит - каребастин. Действие препарата начинается через 1-1,5 ч после однократного приема 10 мг кестина, а через 2,5 часа пиковая концентрация каребастина в плазме крови соответствует 80- 100 нг/мл. Кестин обладает высокой биодоступностью. Прием . пищи не влияет на его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта. Каребастин активно связывается с белками плазмы и имеет высокий объем распределения. Основной путь экскреции каребастина - через почки и в меньшей степени - с калом. Конечный период полувыведения - 15-19 ч. Величина максимальной концентрации каребастина в плазме крови возрастает в зависимости от принятой дозы эбастина, но время достижения максимальной концентрации и конечный период полувыведения остаются стабильными при использовании 10-30 мг эбастина. Конечный полупериод выведения сопоставим у молодых и пожилых лиц, что позволяет принимать этот препарат всем пациентам без коррекции дозы в зависимости от возраста. Нарушение функции печени и почек оказывает минимальное влияние на фармакокинетику каребастина, что также облегчает выбор препарата в случае необходимости лечения больных с сопутствующей патологией. В дозах (60 мг/сут), в 3- 6 раз превышающих терапевтические, эбастин не оказывал заметного действия на интервал QT, о чем свидетельствовало отсутствие разницы с данными, полученными при испытании "плацебо", в то время как терфенадин при трехкратном превышении терапевтической дозы оказывал выраженное нежелательное действие, существенно удлиняя интервал QT [6]. Не обнаружено взаимодействия каребастина с этанолом и диазепамом, что избавляет от необходимости менять образ жизни или принимаемое по поводу других заболеваний лечение. Для каребастина показана четкая корреляция между его концентрацией в плазме крови и торможением, вызванных гистамином кожной волдырно-гиперемической реакции и бронхоспазма при испытании однократной дозы эбастина 10 или 30 мг. При сравнении активности эбастина, фексофенадина и лоратадина в терапевтических дозах выявлено макcимальное подавление волдырно-гиперемической реакции в кожных тестах у эбастина [7]. Расширенные испытания клинической эффективности эбастина при аллергическом рините, проведенные двойным слепым плацебо-контролируемым методом, показали, что терапевтический эффект препарата может быть повышен увеличением дозы с 10 мг до 20 мг в сутки при однократном приеме. При этом сохраняется хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений. Результаты этой работы свидетельствуют о выгодном свойстве кестина как препарата, который можно применять в изменчивой дозировке, повышая ее при необходимости до 20 мг для купирования более тяжелых проявлений заболевания при сохранении показателей безопасности и переносимости. Прием 20 мг эбастина однократно позволяет быстрее достигать максимального терапевтического действия при более тяжелых клинических проявлениях ринита, чем прием 10 мг цетиризина и 10 мг лоратадина [8]. Причем кестин в такой дозе более эффективно угнетал не только ринорею, но и заложенность носа, то есть симптом, который обычно с трудом поддается коррекции противогистаминными препаратами. Терапевтическое действие кестина сохранялось длительно, позволяя полностью контролировать симптомы ринита в течение суток.
По мере получения многочисленных убедительных доказательств высокой эффективности и безопасности кестина, накопления клинического опыта его использования в лечении КАР у взрослых были проведены дополнительные исследования для изучения возможности применения этого лекарственного препарата в педиатрической практике. Simons и соавторы исследовали фармакокинетику и фармакодинамику эбастина у детей. Было проведено двойное-слепое, параллельно-групповое исследование эффективности двух доз эбастина (5 мг и 10 мг) в виде сиропа. Препарат назначали детям 6-12 лет, страдающим КАР, однократно в стуки. Измеряли концентрацию каребастина - фармакологически активного метаболита эбастина -в плазме, размер папулы и гиперемии в кожном тестировании с раствором гистамина (1,0 мг/мл). Авторы показали, что максимальная концентрация каребастина в плазме - крови детей достигается через 3 ч после приема кестина, период полувыведения составляет от 10 до 14 ч. Обе дозы кестина достоверно уменьшали волдырно-гиперемическую реакцию на гистамин, размер которой возвращался к исходной величине лишь спустя 28 ч после однократного приема. Побочных эффектов во время применения кестина зарегистрировано не было.
Авторы заключили, что кестин может применяться для лечения детей, страдающих КАР, однократно в сутки [9].
В клиническом исследовании Banavente и соавторов кестин назначали детям, страдающим КАР, на 30 дней. Критериями оценки эффективности лечения были общий индекс симптомов, кожные тесты, назальные и конъюнктивальные провокационные тесты, содержание общего и аллерген-специфического IgE. Все исследования проводили до начала и через 10 дней после окончания лечения. Полученные результаты продемонстрировали достоверное уменьшение кожной волдырно-гиперемической реакции на гистамин и специфический аллерген, исчезновение или уменьшение реактивности слизистых в ответ на карбахолин или специфический аллерген. Клинические проявления КАР полностью исчезли у 22 пациентов, уменьшились у 2 и не изменились у 6 детей из 30, получавших кестин. Зафиксирована хорошая переносимость препарата детьми и отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС [10]. В России недавно зарегистрирована новая форма, предназначенная специально для детей - кестин сироп, с удобным и точным дозирующим устройством в виде специального шприца.
С учетом вышеизложенного, для лечения аллергического ринита круглогодичного течения у взрослых и детей следует использовать неседативные антигистаминные средства 2-го поколения, обладающие высоким терапевтическим индексом, позволяющие при необходимости лабильно изменять дозу препарата без риска развития серьезных нежелательных явлений. Одним из представителей этой группы лекарственньгх препаратов является кестин, обладаюший высокой эффективностью, продолжительным действием и крайне редким развитием седативного и других побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. Рос. ринол., 1999, № 1, с. 23-24.
2. Fokkens W.J., Scadding G.K. Perennial rhinitis in the under 4s: A difficult problem to treat safely and effectively? Pediatr. Allergy Immunol., 2004, v. 15, p. 261-266.
3. Гущин И.С. Перспективы лечения аллергических заболеваний: от антигистаминных препаратов до полифункциональных противоаллергических средств. IХ Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2002, с. 224-232.
4. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус Принт, 1998, 251 с.
5. Гущин И.С, Фридлянд Д.Г., Порошина Ю.А Индивидуализация выбора H1-антагониста для лечения аллергического ринита. Аллергия, астма и клин, иммунол., 2001, № 8, с. 44-50.
6. Gehhano P., Bremard-Oury С, Zeisser Ph. Comparison of ebastine to cetirizine in seasonal allergic rhinitis in adults. Ann. Allergy, Asthma Immunol., 1996, v. 76, p. 507-512.
7.Carrey W, Warrington S, Boyce M, Luria X. Inhibition of histamine weal by ebastine compared with cetirizine, fexofenadine and loratadine at steady state. - Drags under experimental and clinical Research - 2002, XXVI 11(6): 243-247.
8. Davies R.J. Efficacy and tolerability comparison of ebastine 10 and 20 mg with loratadine 10 mg: A double-blind, randomised study in patients with perennial allergic rhuinitis. Clin. Drag Invest., 1998, v. 16, p. 413-420.
9. Simons F. E., Watson W.T, Simons К.J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Ebastine in children. J. Pediatr. 1993, v. 122, p. 641-646.
10. Benavente V., Eseveni J.L., Botey J., Marin A. Ebastine: treatment of perennial rhinitis in the child. Allerg. Immunol. (Paris), 1996, v. 28, p. 277-281.
Статья поступила: 12.11.2004 г, принята к печати 02.12.2004 г.
Рекомендована к публикации Федосковой Т.Г.
