Агомелатин в терапии большого депрессивного расстройства: Безопасность и переносимость
Статьи Sidney H. Kennedy , Sakina J. RizviПредыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
9. Безопасность и переносимость
9.1 Связанные с терапией нежелательные явления (СТНЯ) в плацебо-контролируемых исследованиях
По результатам анализа связанных с терапией нежелательных явлений (СТНЯ) в объединенной базе данных всех опубликованных и неопубликованных плацебо-контролируемых исследований установлено, что профиль безопасности агомелатина не отличается от профиля безопасности плацебо, за исключением головокружения (5.9% против 3.5%; p < 0.05) [неопубликованные данные on file]. Здесь же учитывалась общая частота тяжелых и серьезных СТНЯ, ставших причиной отмены терапии (таблица V).
9.2 СТНЯ в исследованиях активными препаратами сравнения
В двух исследованиях агомелатина, в которых активным препаратом сравнения был венлафаксин,[45,47] а также в сравнительном исследовании с сертралином[46] агомелатин обнаруживал хороший профиль безопасности (таблица VI). Особенно следует отметить, что доля пациентов с преждевременной отменой терапии из-за СТНЯ была достоверно ниже при терапии агомелатином в сравнении как с венлафаксином, так и сертралином (исследование 5: 4.2% против 14.9%, p = 0.001; исследование 6: 6.7% против 12.5%, p = 0.085; исследование 7: 3.7% против 10.8%, p=<0.05) [неопубликованные данные on file].
9.3 Гастроинтестинальная переносимость
В анализе объединенных данных по безопасности, включая продленные исследования с продолжительностью до 6 месяцев, частота гастроинтестинальных СТНЯ (тошнота, рвота, диарея и запор) и преждевременной отмены терапии из-за этих СТНЯ (ОТСТНЯ) при терапии агомелатином была такой же, как при назначении плацебо (неопубликованные данные on file) [таблица VII]. В целом частота таких СТНЯ и ОТСТНЯ была ниже у пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, принимавшими венлафаксин, и в сравнении с объединенной группой пациентов, получавших СИОЗС (пароксетин, флуоксетин или сертралин) [неопубликованные данные on file].
9.4 Масса тела
В анализе объединенных данных за 6 месяцев терапии средние изменения стартовых показателей массы тела составили 0.23 кг при терапии агомелатином (n = 1078) в сравнении с 0.24 кг при назначении плацебо (n = 245), 0.51 кг при терапии сертралином/пароксетин/флуоксетином (СИОЗС) [n = 331] и 0.29 кг при лечении венлафаксином (n = 185) [неопубликованные данные on file]. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (по критерию превышения стартового значения на > 7%) составила 5.0% при терапии агомелатином в сравнении с 5.7% при использовании плацебо (p = 0.632), 8.8% при назначении СИОЗС (p < 0.05) и 5.4% при терапии венлафаксином (p = 0.856) [неопубликованные данные on file]. Эти предварительные данные свидетельствуют о нейтральности агомелатина в отношении массы тела.
9.5 Сердечнососудистая переносимость
Никаких проблем с сердечнососудистой безопасностью, включая изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений, не было зафиксировано в анализе сердечнососудистых нежелательных явлений в полной базе данных по безопасности (неопубликованные данные on file). В специальном исследовании подтверждено, что агомелатин не вызывает удлинения скорректированного интервала QT (неопубликованные данные on file).
9.6 Половая функция
Частота вызванных антидепрессантами половых дисфункций обычно недооценивается при регистрации только спонтанных жалоб пациентов в сравнении с методом структурированной оценки.[58] В исследованиях агомелатина использовались оба метода оценки половых дисфункций.
В анализе объединенных данных всех исследований агомелатина (неопубликованные данные on file) установлено, что частота спонтанно сообщенных СТНЯ в области половых дисфункций у мужчин составила 0.7% в группе агомелатина (n = 3792) в сравнении с 1.1% в группе плацебо (n = 826), 2.4% в группе пациентов, получавших СИОЗС (пароксетин 20 мг/сут, флуоксетин 20 мг/сут или сертралин 50-100 мг/сут, n = 892) и 1.0% в группе пациентов, получавших венлафаксин (75-150 мг/сут, n = 307).
В специальном исследовании 7[47] оценивалось влияние агомелатина на половую функцию в сравнении с венлафаксином XR с помощью Вопросника оценки половых эффектов (Sex Effects Questionnaire).[59] Пациенты, сохранявшие половую активность при включении в исследование, отмечали достоверно меньше нарушений (по критерию ухудшения на >1 балл) функции влечения и оргазма при терапии агомелатином в сравнении с венлафаксином XR на протяжении 12 недель исследования (таблица VIII). Эти различия оставались достоверными в отдельных анализах мужчин и женщин, хотя снижение «общего удовлетворения» было более отчетливым у женщин: 4.1 % в группе агомелатина в сравнении с 15.3% в группе венлафаксина (p = 0.002).
Также выявлены значимые различия между терапевтическими группами в исследовании 7[47] в подгруппе пациентов с сохранной половой активностью при включении, которые в ходе исследования достигли ремиссии депрессивных симптомов (n = 111). Следует отметить 5-кратное различие между терапевтическими группами в долях мужчин, сообщавших о снижении влечения/желания (агомелатин 3.6%, венлафаксин 19.4%; p< 0.01), и в долях женщин с жалобами на нарушение функции оргазма (агомелатин 4.3%, венлафаксин 21.2%; p < 0.0001).[47]
Показано, что агомелатин обладает более благоприятным профилем половых дисфункций, чем пароксетин у здоровых мужчин с нормальной половой активностью. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с участием 92 здоровых добровольцев мужского пола[49] половые дисфункции оценивались с помощью Вопросника для оценки связанных с психотропными средствами половых дисфункций (Psychotropic Related Sexual Dysfunction Questionnaire (PRSEXDQ).[60]
При финальной послестартовой оценке частота умеренных-тяжелых половых дисфункций составила 4.5% для агомелатина 25 мг/сут, 4.8% для агомелатина 50 мг/сут и 4.3% в группе плацебо (без достоверных различий при сравнении каждой дозы агомелатина с плацебо) против 61.9% в группе пароксетина 20 мг/сут (p < 0.0001 при сравнении каждой дозы агомелатина с пароксетином). Суммарные баллы PRSEXDQ составили 0.9 - 0.2 для агомелатина 25 мг/сут, 0.2- 0.9 для агомелатина 50 мг/сут, 0.5 - 1.2 для плацебо и 5.2- 3.6 для пароксетина. И вновь обе дозы агомелатина не обнаруживали достоверных отличий от плацебо, но обнаруживали достоверные различия в сравнении с пароксетином (p < 0.0001 для обеих доз). Таким образом, данные по спонтанно сообщенным СТНЯ и данные исследования, в которых использовался структурированный инструмент для оценки половой функции, подтверждают высокую переносимость агомелатина в контексте половой функции у пациентов мужского и женского пола, страдающих БДР, а также у здоровых добровольцев мужского пола.
9.7 Биологические параметры
Никаких клинически значимых изменений или различий между группами не было обнаружено в биохимических и гематологических показателях, за исключением сывороточных трансаминаз. Повышение АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза больше верхней границы нормы отмечалось у 1.1 % пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с 0.7% пациентов в группе плацебо. Такое повышение трансаминаз было изолированным, преимущественно на первом месяце терапии, не сопровождалось клиническими проявлениями и было полностью обратимым. Такое повышение трансаминаз наблюдалось преимущественно у пациентов, получавших агомелатин в дозе 50 мг/сут, у которых частота этого побочного эффекта (1.39%) была такой же, как при назначении венлафаксина 75-150 мг/сут (1.53%) в соответствии с результатами анализа объединенных данных исследований 5[44] и 7[47] (неопубликованные данные on file).
9.8 Комплаентность к терапии
Комплаентность пациентов к терапии агомелатином оценивали в рамках очного сравнения с другими антидепрессантами по долям пациентов, продолжавших назначенную терапию в исследованиях 5, 6 и 7.[45-47] Доля пациентов, полностью завершивших двойную-слепую 6-месячную терапию, в группе агомелатина не обнаруживали статистически достоверных различий в сравнении с каждой группой активного препарата сравнения (исследование 5:[45] 70.3% в группе агомелатина против 61.7% в группе венлафаксина [неопубликованные данные on file]; исследование 7:[47] 73.0% в группе агомелатина против 64.7% в группе венлафаксина [неопубликованные данные on file]; исследование 6:[46] 64.7% в группе агомелатина против 58.3% в группе сертралина [неопубликованные данные on file]). По результатам мета-анализа данных этих трех исследований доля пациентов, полностью завершивших 6 месяцев терапии, составила 69.4% в группе агомелатина (n = 454) в сравнении с 61.5% в объединенной группы всех активных препаратов сравнения (n = 465; p < 0.05) [неопубликованные данные on file].
9.9 Симптомы отмены
Эффекты резкой отмены терапии агомелатином оценивались в специальном рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании[48] с использованием пароксетина в качестве активного препарата сравнения. Пациенты рандомизировались для приема агомелатина 25 мг/сут или пароксетина 20 мг/сут в течение 12 недель, по завершении которых респондеры повторно рандомизировались для продолжения терапии или резкой замены на плацебо в течение следующих 2 недель. Симптомы отмены оценивались с помощью Шкалы симптомов и признаков отмены (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms; DESS) через 1 и 2 недели после замены на плацебо.[61]
Через 1 неделю после отмены терапии не отмечалось достоверных различий в баллах DESS между пациентами, продолжавшими прием агомелатина (4.4 - 5.7) и пациентами с заменой агомелатина на плацебо (3.0 - 4.2) (p = 0.250). У пациентов с заменой пароксетина на плацебо, напротив, наблюдалось достоверное повышение числа симптомов DESS (7.3 - 7.1) в сравнении с пациентами, продолжившими прием пароксетина (3.5 - 4.1; p < 0.001). Восемь симптомов DESS достоверно чаще встречались после отмены пароксетина (p < 0.05): инсомния, сновидения, головокружение, мышечная боль, тошнота, диарея, выделения из носа и озноб.
Симптомы отмены также оценивались с помощью шкалы DESS у пациентов с ГТР.[50] В этом исследовании доля пациентов с >1 симптомом по DESS после отмены терапии была ниже в группе агомелатина 25-50 мг/сут (39.5%), чем в группе плацебо (43.8%). Среднее число симптомов DESS было одинаковым у пациентов с резкой отменой агомелатина (1.8 - 2.9) и пациентов в группе (2.0 - 3.5).[48] Эти данные позволяют предположить, что агомелатин не вызывает симптомов отмены.
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
