Применение препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Туберкулез и болезни легких», №2, 28 февраля А.В. Мордык¹, О.Г. Иванова¹, А.В. Кондря¹, С.В. Ситникова², А-Х.М. Монгуш^1
1ГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра фтизиатрии и фтизиохирургии,
²КУЗ ОО КПТД № 4, г. Омск, Россия

РЕЗЮМЕ

Изучена эффективность и безопасность применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов у 80 больных туберкулезом органов дыхания. У 20 больных, не имевших в анамнезе указания на перенесенный гепатит, нормализация показателей функциональных проб печени произошла к 10 дню приема холудексана, в группе больных туберкулезом в сочетании с вирусными гепатитами В и С – нормализация показателей наблюдали к 15 дню приема препарата, в группе больных туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом восстановление нарушенных функций печени произошло в сроки, превышающие контрольные. С учетом полученных результатов, холудексан может быть рекомендован для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов, Больным туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом, при медленном восстановлении показателей функциональных проб печени, следует рекомендовать более длительные курса холудексана: до 30 и более дней.

Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, стандартные режимы химиотерапии, лекарственные поражения печени, холудексан.

---

В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных [2]. Лекарственные гепатиты являются одним из наиболее часто встречающихся осложнений противотуберкулезной терапии [3; 4]. В 5 – 13 случаях из 100, лекарственные поражения печени отличаются более тяжелым упорным течением, выраженными клинико-лабораторными проявлениями, слабым ответом на традиционную терапию [5]. Основным методом лечения данной патологии обычно является отмена гепатотоксического средства и назначение гепатопротекторов, подбор которых основан на учете основных патогенетических факторов и характера морфологических изменений в печени [1].

Целью исследования была оценка эффективности применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.

Материалы и методы. Исследование простое, проспективное, проводилось на базе Казенного учреждения здравоохранения «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4» г. Омска. В исследование были включены 80 человек, в соответствие с критериями включения/исключения. Критериями включения были: возраст от 18 до 50 лет, лечение в стационаре, активный туберкулез органов дыхания, химиотерапия по стандартным режимам с использованием 4 и более препаратов, наличие информированного согласия на участие в исследовании, наличие токсического поражения печени, обусловленного приемом противотуберкулезных препаратов. Критериями исключения являлись: возраст младше 18 лет и старше 50 лет, отказ от стационарного лечения, отсутствие информированного согласия, участие в других клинических исследованиях.

Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза (на основании основных положений приказа МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г), на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии.

Холудексан (3α,7β-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота) – гепатопротекторное средство (производитель - «WORLD MEDICINE», рег. № ЛП-000723) назначали по 600 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки, перед сном, в течение 20 дней.

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 4 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 20 больных, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В или С; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) составили 20 больных, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С; 3-ю группу (3 ИГ) составили 20 пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом (диагноз подтвержден наркологом), имевших один или несколько эпизодов токсического гепатита, обусловленного употреблением суррогатов алкоголя; в 4-ю, группу сравнения (ГС) вошли пациенты с лекарственным поражением печени, обусловленным приемом противотуберкулезных препаратов, которым для коррекции назначали адеметионин. Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 32,0±1,4 лет; в 2 ИГ – 35,4±1,3 лет, в 3 ИГ– 34,2±1,5 лет, в ГС – 35,2±1,5 лет (р = 0,319). В 1 ИГ было 15 мужчин и 5 женщин, во 2 ИГ – 12 мужчин и 8 женщин, в 3 ИГ - 16 мужчин и 4 женщины, в ГС - 13 мужчин и 7 женщин (χ2 = 2,381; р=0,68). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 5 (25%) больных в 1 ИГ, 4 – в 2 ИГ, 6 – в 3 ИГ, 5 в ГС (χ2= 0,53; р=1,00). Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное (общий анализ крови, биохимический анализ крови (общий билирубин, конъюгированный билирубин, АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), рентгенологическое обследование до начала курса холудексана, на 10-й, 15-й день приема и по его завершению (согласно клинических рекомендаций, через 20 дней от начала курса холудексана), пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика проводилась методами люминесцентной микроскопии, микроскопии по Циль-Нельсону, а также культуральным методом. Лекарственную устойчивость МБТ определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г.

Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определялась с помощью парного и непарного критериев Стьюдента, χ2, критериев Крускалл-Уоллеса, Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считали достоверными при рРезультаты и обсуждение. Достоверных отличий по характеру изменений в легких, частоте выявления деструкции легочной ткани, бактериовыделения, множественной лекарственной устойчивости МБТ не выявлено (см. табл. 1). Все пациенты, включенные в исследование, получали лечение согласно стандартным режимам химиотерапии, рекомендованным приказом Минздрава России № 109 от 21.03.2003 г., распределение больных в группах сравнения соответственно получаемым режимам представлено в табл. 1, как видно из данных таблицы, различия в группах по характеру режима химиотерапии не достоверны, хотя у больных 3ИГ чаще встречалась множественная лекарственная устойчивость МБТ и чаще назначался IIa режим химиотерапии, что косвенно позволяет судить о меньшей эффективности основного курса лечения, связанной прежде всего с недостаточной мотивацией больного к выполнению врачебных рекомендаций.

Таблица 1. Характеристика туберкулезного процесса, режимы химиотерапии у пациентов в группах сравнения

Признаки	Группы сравнения				χ2	р
	1 ИГ n (%)	2 ИГ n (%)	3 ИГ n (%)	ГС n (%)
Клиническая форма туберкулеза легких
Инфильтративный туберкулез	12(60)	14(70)	10(54)	13(65)	1.84	0.83
Диссеминированный туберкулез	5(25)	4(20)	4(20)	3(15)	0.63	1.00
Фиброзно-кафернозный туберкулез	3(15)	2(10)	6(30)	4(20)	2.87	0.56
Распад легочной ткани	12(60)	11(55)	14(70)	12(60)	1.00	1.00
Бактериовыделение	16(80)	15(75)	12(60)	16(80)	1.56	0.92
Множественная лекарственная устойчивость МБТ	6(30)	8(40)	10(50)	7(35)	1.99	0.79

У большинства больных, включенных в исследование, лекарственный гепатит развился на 5-7 неделе от начала основного курса химиотерапии, у 6 больных 3 ИГ симптомы гепатита выявлены на 4 неделе от начала лечения. У 16 больных в 1 ИГ, 17 – в 2 ИГ, 14 – в 3 ИГ, 17 – в ГС наблюдали проявления гепатита с преобладанием синдрома цитолиза, у 4 пациентов в 1 ИГ, 3 – в 2 ИГ, 6 – в 3 ИГ, 3 – в ГС – гепатит с преобладанием синдрома холестаза. После выявления гепатита, пациентам отменяли противотуберкулезные препараты, проводили однотипный курс дезинтоксикационной терапии и назначали гепатопротекторы: в группах 1ИГ, 2ИГ, 3ИГ больные получали холудексан, в ГС – адеметионин. Динамика изменений показателей функциональных проб печени у больных в группах сравнения на фоне приема гепатопротекторов представлена в табл. 2. Как видно из данных, представленных в табл. 2, у пациентов в 1ИГ восстановление показателей происходило в более ранние сроки и в более полном объеме – у 100% больных в группе к 10 дню приема холудексана нормализовалось содержание аминотрансфераз, общего и конъюгированного билирубина, тогда как в 2ИГ наблюдали более медленное обратное развитие показателей: к десятому дню приема холудексана уровень АлАТ уменьшился в 2,8 раз от исходных цифр, но по-прежнему превышал норму в 1,6 раз, а нормализация показателей произошла лишь к 15-му дню наблюдения, хотя различия и не были достоверны. Наихудшая динамика обратного развития величины показателей печеночных проб зарегистрирована в 3 ИГ: содержание АлАТ на 10-й день наблюдения уменьшилось лишь в 1,7 раз и так и не вернулось к норме через 20 дней от начала приема холудексана. У пациентов в ГС динамика обратного развития показателей функциональных проб печени была сходна с таковыми в 1ИГ.

Таблица 2. Динамика показателей функциональных проб печени на фоне приема препарата холудексан у пациентов в группах сравнения

Показатель	Группы сравнения
	1 ИГ М±m	2 ИГ М±m	3 ИГ М±m	ГС М±m
АлАТ-1,	120,3±12,3*	136,5±14,3*	146,7±15,4*	126,4±13,6*
АлАТ-2	28±2,3*	48,7±4,6*	84,3±9,6*	36,5±8,4*
АлАТ-3	20,4±3,6	26,9±3,8	48,5±3,8	19,8±2,6
АлАТ-4, Е/л	18,2±2,4*	20,3±1,5*	35,8±2,6*	17,6±1,8*
АлАТ-1,	58,3±2,2*	53,5±3,3*	76,7±8,4*	56,4±3,6*
АлАТ-2	26,4±1,3	28,3±1,4	43,3±6,6	24,5±1,2
АлАТ-3	17,4±1,6	18,6±1,6	23,5±1,8	15,8±1,8
АлАТ-4, Е/л	14,2±1,4*	16,3±0,5*	20,8±2,4*	13,6±0,9*
ОБ-1	28,7±3,2*	32,7±4,2*	42,1±3,6*	27,3±2,8*
ОБ-2	16,0±1,5	21,3±1,5	28,4±4,4	17,0±1,3
ОБ-3	8,2±2,3	10,6±1,8	22,3±3,2	7,8±2,5
ОБ-4 мкмоль/л	7,2±1,8*	8,6±1,6*	14,3±2,8*	6,8±1,7*
КБ-1	10,9±1,5*	18,9±1,8*	21,6±2,3*	11,4±1,2*
КБ-2	4,3±0,8	8,7±1,5	10,4±1,8	4,5±0,4
КБ-3	2,2±0,3	4,5±1,2	7,6±2,5	2,0±0,2
КБ-4 мкмоль/л	2,0±0,4*	3,2±0,2*	5,2±2,3*	1,8±0,13*

Примечание к табл. 2:
* достоверные различия в величинах показателей, р1- величина показателя до начала курса лечения лекарственного гепатита
2 – величина показателя на 10 день приема гепатопротекторов
3 – величина показателя на 15 день приема гепатопротекторов
4 - величина показателя на 20 день приема гепатопротекторов
ОБ – общий билирубин, КБ – конъюгированный билирубин

Безопасность клинического применения препарата холудексан обеспечивали с учетом анамнеза больного, а также мониторингом состояния больного и результатов клинического и биохимического анализов крови в процессе исследования.

Каких-либо нежелательных (в том числе, аллергических) побочных реакций, обусловленных приемом препарата холудексан, за период наблюдения (20 дней), зарегистрировано не было.

Заключение. Таким образом, результаты проведенного обследования показывают эффективность и безопасность применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов. В группе больных туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом, у которых отмечена более медленная динамика восстановления показателей функциональных проб печени, вероятно, следует увеличить длительность курса холудексана до 30 и более дней.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мордык Анна Владимировна – доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, (ответственный за контакты);

Иванова Ольга Георгиевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12;

Кондря Анастасия Валерьевна - ассистент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12;

Ситникова Светлана Владимировна – заместитель главного врача по лечебной работе КУЗОО КПТД № 4, 644050, г. Омск, ул. Химиков, 8а;

Монгуш Анай-Хаак Михайловна – ординатор кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

Список литературы:
1. Буеверов А.О. Лекарственный гепатит: если лекарство нельзя отменить/А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. - № 5. – С. 13-18.
2. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени: учебно-методическое пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. – Москва:Изд-во ИУВ ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. – 64 с.
3. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. – Москва: Изд-во «Компьютербург», 2004. – 208 с.
4. Мишин В.Ю., Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 248 с
5. Мордык А.В., Березников А.В., Конев В.П. Лекарственные поражения печени с упорным течением и недостаточным ответом на терапию: результаты ведомственной экспертизы и клинических наблюдений / А.В. Мордык, А.В. Березников, В.П. Конев //Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2010. - № 4. – С. 43-47.

Комментарии