Применение препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Туберкулез и болезни легких», №2, 28 февраля А.В. Мордык1, О.Г. Иванова1, А.В. Кондря1, С.В. Ситникова2, А-Х.М. Монгуш1
1ГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра фтизиатрии и фтизиохирургии,
2КУЗ ОО КПТД № 4, г. Омск, Россия
РЕЗЮМЕ
Изучена эффективность и безопасность применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов у 80 больных туберкулезом органов дыхания. У 20 больных, не имевших в анамнезе указания на перенесенный гепатит, нормализация показателей функциональных проб печени произошла к 10 дню приема холудексана, в группе больных туберкулезом в сочетании с вирусными гепатитами В и С – нормализация показателей наблюдали к 15 дню приема препарата, в группе больных туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом восстановление нарушенных функций печени произошло в сроки, превышающие контрольные. С учетом полученных результатов, холудексан может быть рекомендован для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов, Больным туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом, при медленном восстановлении показателей функциональных проб печени, следует рекомендовать более длительные курса холудексана: до 30 и более дней.
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, стандартные режимы химиотерапии, лекарственные поражения печени, холудексан.
В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных [2]. Лекарственные гепатиты являются одним из наиболее часто встречающихся осложнений противотуберкулезной терапии [3; 4]. В 5 – 13 случаях из 100, лекарственные поражения печени отличаются более тяжелым упорным течением, выраженными клинико-лабораторными проявлениями, слабым ответом на традиционную терапию [5]. Основным методом лечения данной патологии обычно является отмена гепатотоксического средства и назначение гепатопротекторов, подбор которых основан на учете основных патогенетических факторов и характера морфологических изменений в печени [1].
Целью исследования была оценка эффективности применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.
Материалы и методы. Исследование простое, проспективное, проводилось на базе Казенного учреждения здравоохранения «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4» г. Омска. В исследование были включены 80 человек, в соответствие с критериями включения/исключения. Критериями включения были: возраст от 18 до 50 лет, лечение в стационаре, активный туберкулез органов дыхания, химиотерапия по стандартным режимам с использованием 4 и более препаратов, наличие информированного согласия на участие в исследовании, наличие токсического поражения печени, обусловленного приемом противотуберкулезных препаратов. Критериями исключения являлись: возраст младше 18 лет и старше 50 лет, отказ от стационарного лечения, отсутствие информированного согласия, участие в других клинических исследованиях.
Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза (на основании основных положений приказа МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г), на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии.
Холудексан (3α,7β-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота) – гепатопротекторное средство (производитель - «WORLD MEDICINE», рег. № ЛП-000723) назначали по 600 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки, перед сном, в течение 20 дней.
Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 4 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 20 больных, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В или С; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) составили 20 больных, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С; 3-ю группу (3 ИГ) составили 20 пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом (диагноз подтвержден наркологом), имевших один или несколько эпизодов токсического гепатита, обусловленного употреблением суррогатов алкоголя; в 4-ю, группу сравнения (ГС) вошли пациенты с лекарственным поражением печени, обусловленным приемом противотуберкулезных препаратов, которым для коррекции назначали адеметионин. Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 32,0±1,4 лет; в 2 ИГ – 35,4±1,3 лет, в 3 ИГ– 34,2±1,5 лет, в ГС – 35,2±1,5 лет (р = 0,319). В 1 ИГ было 15 мужчин и 5 женщин, во 2 ИГ – 12 мужчин и 8 женщин, в 3 ИГ - 16 мужчин и 4 женщины, в ГС - 13 мужчин и 7 женщин (χ2 = 2,381; р=0,68). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 5 (25%) больных в 1 ИГ, 4 – в 2 ИГ, 6 – в 3 ИГ, 5 в ГС (χ2= 0,53; р=1,00). Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное (общий анализ крови, биохимический анализ крови (общий билирубин, конъюгированный билирубин, АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), рентгенологическое обследование до начала курса холудексана, на 10-й, 15-й день приема и по его завершению (согласно клинических рекомендаций, через 20 дней от начала курса холудексана), пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика проводилась методами люминесцентной микроскопии, микроскопии по Циль-Нельсону, а также культуральным методом. Лекарственную устойчивость МБТ определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г.
Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определялась с помощью парного и непарного критериев Стьюдента, χ2, критериев Крускалл-Уоллеса, Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считали достоверными при рРезультаты и обсуждение. Достоверных отличий по характеру изменений в легких, частоте выявления деструкции легочной ткани, бактериовыделения, множественной лекарственной устойчивости МБТ не выявлено (см. табл. 1). Все пациенты, включенные в исследование, получали лечение согласно стандартным режимам химиотерапии, рекомендованным приказом Минздрава России № 109 от 21.03.2003 г., распределение больных в группах сравнения соответственно получаемым режимам представлено в табл. 1, как видно из данных таблицы, различия в группах по характеру режима химиотерапии не достоверны, хотя у больных 3ИГ чаще встречалась множественная лекарственная устойчивость МБТ и чаще назначался IIa режим химиотерапии, что косвенно позволяет судить о меньшей эффективности основного курса лечения, связанной прежде всего с недостаточной мотивацией больного к выполнению врачебных рекомендаций.
Таблица 1. Характеристика туберкулезного процесса, режимы химиотерапии у пациентов в группах сравнения
| Признаки | Группы сравнения | χ2 | р | |||
| 1 ИГ n (%) |
2 ИГ n (%) |
3 ИГ n (%) |
ГС n (%) |
|||
| Клиническая форма туберкулеза легких | ||||||
| Инфильтративный туберкулез | 12(60) | 14(70) | 10(54) | 13(65) | 1.84 | 0.83 |
| Диссеминированный туберкулез | 5(25) | 4(20) | 4(20) | 3(15) | 0.63 | 1.00 |
| Фиброзно-кафернозный туберкулез | 3(15) | 2(10) | 6(30) | 4(20) | 2.87 | 0.56 |
| Распад легочной ткани | 12(60) | 11(55) | 14(70) | 12(60) | 1.00 | 1.00 |
| Бактериовыделение | 16(80) | 15(75) | 12(60) | 16(80) | 1.56 | 0.92 |
| Множественная лекарственная устойчивость МБТ | 6(30) | 8(40) | 10(50) | 7(35) | 1.99 | 0.79 |
У большинства больных, включенных в исследование, лекарственный гепатит развился на 5-7 неделе от начала основного курса химиотерапии, у 6 больных 3 ИГ симптомы гепатита выявлены на 4 неделе от начала лечения. У 16 больных в 1 ИГ, 17 – в 2 ИГ, 14 – в 3 ИГ, 17 – в ГС наблюдали проявления гепатита с преобладанием синдрома цитолиза, у 4 пациентов в 1 ИГ, 3 – в 2 ИГ, 6 – в 3 ИГ, 3 – в ГС – гепатит с преобладанием синдрома холестаза. После выявления гепатита, пациентам отменяли противотуберкулезные препараты, проводили однотипный курс дезинтоксикационной терапии и назначали гепатопротекторы: в группах 1ИГ, 2ИГ, 3ИГ больные получали холудексан, в ГС – адеметионин. Динамика изменений показателей функциональных проб печени у больных в группах сравнения на фоне приема гепатопротекторов представлена в табл. 2. Как видно из данных, представленных в табл. 2, у пациентов в 1ИГ восстановление показателей происходило в более ранние сроки и в более полном объеме – у 100% больных в группе к 10 дню приема холудексана нормализовалось содержание аминотрансфераз, общего и конъюгированного билирубина, тогда как в 2ИГ наблюдали более медленное обратное развитие показателей: к десятому дню приема холудексана уровень АлАТ уменьшился в 2,8 раз от исходных цифр, но по-прежнему превышал норму в 1,6 раз, а нормализация показателей произошла лишь к 15-му дню наблюдения, хотя различия и не были достоверны. Наихудшая динамика обратного развития величины показателей печеночных проб зарегистрирована в 3 ИГ: содержание АлАТ на 10-й день наблюдения уменьшилось лишь в 1,7 раз и так и не вернулось к норме через 20 дней от начала приема холудексана. У пациентов в ГС динамика обратного развития показателей функциональных проб печени была сходна с таковыми в 1ИГ.
Таблица 2. Динамика показателей функциональных проб печени на фоне приема препарата холудексан у пациентов в группах сравнения
| Показатель | Группы сравнения | |||
| 1 ИГ М±m |
2 ИГ М±m |
3 ИГ М±m |
ГС М±m |
|
| АлАТ-1, | 120,3±12,3* | 136,5±14,3* | 146,7±15,4* | 126,4±13,6* |
| АлАТ-2 | 28±2,3* | 48,7±4,6* | 84,3±9,6* | 36,5±8,4* |
| АлАТ-3 | 20,4±3,6 | 26,9±3,8 | 48,5±3,8 | 19,8±2,6 |
| АлАТ-4, Е/л |
18,2±2,4* | 20,3±1,5* | 35,8±2,6* | 17,6±1,8* |
| АлАТ-1, | 58,3±2,2* | 53,5±3,3* | 76,7±8,4* | 56,4±3,6* |
| АлАТ-2 | 26,4±1,3 | 28,3±1,4 | 43,3±6,6 | 24,5±1,2 |
| АлАТ-3 | 17,4±1,6 | 18,6±1,6 | 23,5±1,8 | 15,8±1,8 |
| АлАТ-4, Е/л |
14,2±1,4* | 16,3±0,5* | 20,8±2,4* | 13,6±0,9* |
| ОБ-1 | 28,7±3,2* | 32,7±4,2* | 42,1±3,6* | 27,3±2,8* |
| ОБ-2 | 16,0±1,5 | 21,3±1,5 | 28,4±4,4 | 17,0±1,3 |
| ОБ-3 | 8,2±2,3 | 10,6±1,8 | 22,3±3,2 | 7,8±2,5 |
| ОБ-4 мкмоль/л |
7,2±1,8* | 8,6±1,6* | 14,3±2,8* | 6,8±1,7* |
| КБ-1 | 10,9±1,5* | 18,9±1,8* | 21,6±2,3* | 11,4±1,2* |
| КБ-2 | 4,3±0,8 | 8,7±1,5 | 10,4±1,8 | 4,5±0,4 |
| КБ-3 | 2,2±0,3 | 4,5±1,2 | 7,6±2,5 | 2,0±0,2 |
| КБ-4 мкмоль/л |
2,0±0,4* | 3,2±0,2* | 5,2±2,3* | 1,8±0,13* |
Примечание к табл. 2:
* достоверные различия в величинах показателей, р1- величина показателя до начала курса лечения лекарственного гепатита
2 – величина показателя на 10 день приема гепатопротекторов
3 – величина показателя на 15 день приема гепатопротекторов
4 - величина показателя на 20 день приема гепатопротекторов
ОБ – общий билирубин, КБ – конъюгированный билирубин
Безопасность клинического применения препарата холудексан обеспечивали с учетом анамнеза больного, а также мониторингом состояния больного и результатов клинического и биохимического анализов крови в процессе исследования.
Каких-либо нежелательных (в том числе, аллергических) побочных реакций, обусловленных приемом препарата холудексан, за период наблюдения (20 дней), зарегистрировано не было.
Заключение. Таким образом, результаты проведенного обследования показывают эффективность и безопасность применения препарата холудексан для лечения лекарственных поражений печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов. В группе больных туберкулезом в сочетании с хроническим алкоголизмом, у которых отмечена более медленная динамика восстановления показателей функциональных проб печени, вероятно, следует увеличить длительность курса холудексана до 30 и более дней.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мордык Анна Владимировна – доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, (ответственный за контакты);
Иванова Ольга Георгиевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12;
Кондря Анастасия Валерьевна - ассистент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12;
Ситникова Светлана Владимировна – заместитель главного врача по лечебной работе КУЗОО КПТД № 4, 644050, г. Омск, ул. Химиков, 8а;
Монгуш Анай-Хаак Михайловна – ординатор кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России», 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.
Список литературы:
1. Буеверов А.О. Лекарственный гепатит: если лекарство нельзя отменить/А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. - № 5. – С. 13-18.
2. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени: учебно-методическое пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. – Москва:Изд-во ИУВ ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. – 64 с.
3. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. – Москва: Изд-во «Компьютербург», 2004. – 208 с.
4. Мишин В.Ю., Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 248 с
5. Мордык А.В., Березников А.В., Конев В.П. Лекарственные поражения печени с упорным течением и недостаточным ответом на терапию: результаты ведомственной экспертизы и клинических наблюдений / А.В. Мордык, А.В. Березников, В.П. Конев //Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2010. - № 4. – С. 43-47.
