Сероквель - эффективное и хорошо переносимое атипичное антипсихотическое средство
СтатьиPHIL MEATS Department of Psychiatry, Millbrook Unit, Sutton-in-Ashfield
Антипсихотические средства являются основой лечения больных шизофренией. Эти препараты вызывают много побочных явлений, наиболее серьезными из которых являются экстрапирамидные симптомы. В этой статье дается обзор опубликованных данных по доклиническим и клиническим исследованиям СероквеляTM, нового атипичного антипсихотического средства. Доклинические исследования предсказали низкий риск развития экстрапирамидных симптомов, и этот вопрос специально изучался в клинических исследованиях на пациентах с обострениями среднетяжелой и тяжелой шизофрении. На самом деле, частота развития экстрапирамидных симптомов при приеме Сероквеля не отличается от их частоты при приеме плацебо во всем диапазоне доз. Сероквель в общем хорошо переносится и вызывает не больше побочных явлений, чем стандартные антипсихотические средства. В отношении эффективности при лечении шизофрении Сероквель оказался не менее эффективен, чем предыдущие антипсихотические средства галоперидол и хлорпромазин. Таким образом, Сероквель предлагает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими препаратами. (Int J Psych Clin Pract 1997; 1: 231-239)
Ключевые слова: атипичное антипсихотическое средство, СероквельTM (кветиапин), шизофрения, экстрапирамидные симптомы, клозапин
ВВЕДЕНИЕ
Антипсихотические средства снижают галлюцинации, маниакальные проявления и психомоторное возбуждение у пациентов с шизофренией и другими психозами. Эти средства больше различаются по тем побочным явлениям, которые они вызывыают, чем по своему терапевтическому воздействию, в котором они весьма похожи. Примерно у 75% пациентов симптоматика полностью исчезает или значительно уменьшается 1,2 , остальные пациенты проявляют резистентность к лечению.
Стандартные антипсихотические средства вызывают целый набор побочных явлений , наиболее серьезными из которых являются экстрапирамидные симптомы (ЭПС) 3,4. Считается, что ЭПС увеличивают риск депрессии 5 и несоблюдения больным режима лечения, и также могут вносить свой вклад в частоту суицидальных попыток. 6,7 Среди больных шизофренией несоблюдение режима лечения с последующим рецидивом, как обнаружилось, ассоциировалось с ЭПС в 60% случаев. 8-10 Хотя ЭПС являются основной группой побочных явлений при приеме стандартных антипсихотических средств, важно не приуменьшать значения дополнительной нагрузки на больных шизофренией других нежелательных явлений, включая последствия гиперпролактинемии, сексуальные дисфункции, антихолинергические явления, кардиоваскулярные нарушения, эпилептические припадки и прибавку в весе.
Таким образом, многие врачи согласятся, что существует потребность в новых антипсихотических средствах по двум причинам:
1. существует значительное количество пациентов (хотя их меньшентво), резистентных к лечению, которым эффективное антипсихотическое средство было бы весьма кстати; и
2. те пациенты, которые отвечают на лечение (их большинство) были бы рады принимать более новые средства, вызывающие меньше побочных явлений. Вслед за клозапином с его уникальными свойствами, начало разрабатываться новое поколение "атипичных" антипсихотических средств, которые могут дать значительные преимущества по сравнению со стандартными антипсихотическими средствами. В этой статье приводится обзор данных по новому и многообещающему "атипичному" антипсихотическому средству, кветиапину ("Сероквель", ICI 204,626). Сначала кратко освещается доклиническая работа, которая первой привлекла внимание к потенциалу этого химического соединения, затем основное внимание уделяется его клинической эффективности и переносимости, свойствах, наиболее важных для психиатров, ожидающих новых и лучших препаратов для лечения шизофрении.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Поиск новых препаратов для лечения шизофрении в значительной мере направлялся допаминовым гипотезисом, который основан на том наблюдении, что стандартные антипсихотические средства разделяют свойство допаминового антагонизма. Потенциальные антипсихотические средства принципиально идентифицировались по их способности бороться с эффектами допаминовых агонистов амфетамина и апоморфина. Однако, оказалось, что препараты, выбранные только по этому критерию, часто вызывают ЭПС , так как все они обладают способностью блокировать постсинаптические D2 рецепторы. Единственным исключением из них был клозапин, препарат, изъятый из употребления в 1970-х из-за своей склонности вызывать агранулоцитоз. Хотя клозапин недавно был реабилитирован, так как обнаружилось, что он обладает клинической эффективностью при лечении лекарственно-резистентной шизофрении 11, условием получения лицензии было требование еженедельного мониторинга белой крови, что сильно ограничивало его приемлемость. Это спровоцировало интенсивные поиски новых "атипичных" антипсихотических средств, которые были бы схожи с клозапином в своей активности на животных моделях и в своей способности к связыванию рецепторов.
Возможно, что Сероквель является одним из таких соединений. Доклинические исследования Сероквеля включали в себя экстенсивный набор тестов на широком разнообразии животных моделей (см. обзоры Goldstein 12 и Casley 13), которые дали доказательства того, что Сероквель имел доклинический профиль, отличный от профиля стандартных антипсихотических средств, но близко напоминающий профиль клозапина, что позволяет надеятся на то, что его клинические свойства также могут оказаться сходными.
Сродство к нейрорецепторам
Подобно клозапину, Сероквель связывает целый ряд рецепторов, включая допаминовые D1 и D2 рецепторы, серотониновые 5-HT2А и 5-HT1А рецепторы, гистаминовые и адренергические альфа1 и альфа2 рецепторы. Опять же подобно клозапину, но в отличие от стандартных антипсихотических средств, Сероквель имеет относительно слабое сродство к допаминовым D2 рецепторам и намного большее сродство к серотониновым 5-HT2 рецепторам.
Антипсихотические средства
Сероквель активен в ряде поведенческих тестов, обычно использующихся для предсказания антипсихотической эффективности, включая тест обусловленного избегания (conditioned avoidance test) на обезьянах и нормализацию апоморфино-спровоцированного поведения на обезьянах, мышах и кошках (полный обзор дан у Goldstein 12). Хотя моделирование негативных симптомов на животных представляет собой задачу чрезвычайной сложности, оказалось, что воздействие амфетамина на социальное поведение Явских обезьян в отношении негативных симптомов имело некоторую степень предсказуемой обоснованности. Сероквель оказался в состоянии подавить эти явления, что дает надежду на то, что он может иметь улучшенную клиническую эффективность в борьбе с негативными симптомами шизофрении.
Животные модели ЭПС
Избирательность Сероквеля к лимбической системе видна по подавлению амфетамин-индуцированного ингибирования возбуждения клеток (cell firing) при низких дозах в лимбических А10 допаминовых клетках, чем в двигательных А9 допаминовых клетках. Эти явления предсказывают относительное отсутствие ЭПС у людей.
Большинство препаратов, вызывающих ЭПС у людей, также вызывают каталепсию у крыс при дозах, от которых ожидается антипсихотическая эффективность. Однако, в случае с Сероквелем доза, вызывающая антипсихотическое воздействие, т.е. 5-20 мг/кг, является намного меньшей, чем доза 80 мг/кг, которая необходима для каталептического эквивалента, который вызывается дозой галоперидола 4 мг/кг 15.
Антипсихотические средства дают отчетливые шаблоны экспрессии ранних генных реакций (early gene products) , таких как c-fos, в переднем мозге. Галоперидол и другие стандартные антипсихотические средства, обладающие склонностью к развитию ЭПС, ассоциируются с c-fos экспрессией и в лимбическом, и в двигательных регионах, в то время как c-fos экспрессия при приеме клозапина ограничивается лимбическими областями. Сероквель в этой модели ведет себя подобно клозапину, что может предсказывать низкую склонность к развитию ЭПС в клинической практике. 16
Пожалуй, самым неотразимым достоинством Сероквеля является то, что он имеет минимальную тенденцию к развитию дистонии как у обезьян, чувствительных к галоперидолу, так и у обезьян, никогда не получавших лекарств. Считается, что это обещает пониженную склонность к развитию ЭПС и, при продолжительном приеме, позднюю дискинезию у людей. 14
В общем и целом, эти результаты позволяют надеяться на то, что в клинической практике Сероквель вместе с клозапином будут вызывать развитие ЭПС с меньшей вероятностью, чем стандартные антипсихотические средства.
Воздействие на пролактин сыворотки
В отличие от стандартных антипсихотических средств, таких как галоперидол, Сероквель вызывает только небольшие и краткосрочные повышения уровня сывороточного пролактина у грызунов после его приема. В этом отношении Сероквель также сходен с клозапином, который вызывает небольшую стимуляцию пролактина, либо вообще ее не вызывает. 17
Доклинические данные по Сероквелю, особенно его сходство с атипичным антипсихотическим средством клозапином, дает твердую уверенность в том, что он будет эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, и будет относительно свободен от ЭПС. Остальные разделы этого обзора посвящены разбору того, насколько эти ожидания оправдались на практике.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
На сегодняшний день более 3000 пациентов получали лечение Сероквелем. Сводные данные по завершенным, контролируемым клиническим исследованиям приведены в Таблице 1. Основным критерием включения во все исследования было наличие диагноза DSM-III-R обострения хронической или субхронической шизофрении. Пациенты, проходившие лечение в ходе этих исследований, находились в состоянии обострения заболевания, обычно с длительным анамнезом заболевания, неоднократными госпитализациями и предварительным опытом приема антипсихотических средств. Таким образом, они, вероятно, представляли пациентов, обычно встречающихся в клинической практике.
Таблица 1. Клинические исследования по изучению применения Сероквеля в лечении шизофрении. Все исследования длились 6 недель.
| Клинические исследования | n | С фиксированными или свободной дозами | Суточная доза Сероквеля (мг) | Препарат сравнения и суточная доза | Основная оценка эффективности |
| Плацебо-контролируемые | |||||
| Borison et al, 1996 22 | 109 | свободная | 750 | плацебо | BPRS, CGI, SANS |
| Small et al, 1997 23 | 286 | свободная | 250 (нижн.доза) 750 (верхн. доза) | плацебо | BPRS, CGI, SANS |
| Arvanitis et al, 1997 24 | 361 | фиксированная | 75, 150, 300, 600 и 750 | плацебо, галоперидол 12 мг | BPRS, CGI, SANS |
| Активно-контролируемые | |||||
| Peuskens and Link, 1997 28 | 201 | свободная | 750 | хлорпромазин 750 мг | BPRS, CGI, PANSS(N) |
| Fleischhacker et al, 1996 29 | 448 | свободная | 800 | галоперидол 16 мг | PANSS |
| Изучение режима приема | |||||
| Fleischhacker et al, 1995 32 | 618 | фиксированная | 450, за 2 или 3 приема в течение дня | Сероквель 50 мг (за 2 приема) | BPRS, CGI, SANS |
CGI - Шкала Общего Клинического Впечатления
PANSS - Шкала Позитивных и Негативных (N) Симптомов
SANS - Модифицированная Шкала Оценки Негативных Симптомов
В этих клинических исследований для сравнения эффективности Сероквеля с плацебо и эффективностью активного лечения (стандартными антипсихотическими средствами) применялись Краткая Шкала Психиатрической Оценки (BPRS)18 , Шкала Позитивных и Негативных Симптомов (PANSS)19 , Шкала Оценки Негативных Симптомов (SANS)20 и Шкала Общего Клинического Впечатления (CGI)21 .
Рисунок 1.
Изменения от исходного уровня по общей шкале BPRS во времени для Сероквеля и плацебо.22 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)
Рисунок 2.
Изменения от исходного уровня по критерию тяжести заболевания шкалы CGI во времени для Сероквеля и плацебо. 22 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)
Рисунок 3.
Изменения от исходного уровня по шкале SANS во времени для Сероквеля и плацебо. 22 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)
Плацебо-контролируемые исследования: эффективность при совместном лечении позитивных и негативных симптомов
В ходе клинических исследований фазы II Сероквель в дозах до 750 мг/сут сравнивался с плацебо при лечении пациентов с обострением шизофрении. 22 По данным измерений по общей шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале SANS пациенты, получавшие лечение Сероквелем, обычно показывали большую степень улучшения в любой момент времени, чем пациенты, получавшие плацебо (Рисунки 1-3). При совместном рассмотрении этих данных видно, что Сероквель эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
В другом плацебо-контролируемом исследовании эффективность и безопасность Сероквеля в высоких (до 750 мг/сут) и низких (до 250 мг/сут) дозах сравнивалась с плацебо. 23 При низкой дозе Сероквеля различий с плацебо не наблюдалось ни по одной из шкал оценки. Однако, у пациентов, получавших Сероквель в дозах до 750 мг/сут, наблюдалось достоверное улучшение по сравнению с плацебо по шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале SANS (Рисунки 4-6), на которых опять видно, что Сероквель эффективен при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении.
Еще одно исследование зависимости "доза-ответ" с семью вариантами лечения включало в себя пять фиксированных доз Сероквеля (75, 150, 300, 600 и 750 мг/сут), плацебо и галоперидол (12 мг/сут). 24 За исключением дозы 75 мг/сут, все дозы Сероквеля дали достоверно (p < 0.05) большие снижения, чем плацебо, и по общей шкале BPRS, и по критерию тяжести заболевания шкалы CGI. Как и можно было ожидать, пациенты, принимавшие галоперидол, также показали среднее снижение от исходного уровня, достоверно большее, чем группа плацебо (p < 0.05). Снижение по шкале SANS, которое говорит об улучшении негативных симптомов шизофрении, было отмечено во всех группах, принимавших Сероквель. Они оказались распределены с распределением U - формы, при этом группа, принимавшая 300 мг/сут, показала наибольшее улучшение (p < 0.05 по сравнению с плацебо).
Эти данные показывают, что Сероквель эффективен в широком диапазоне доз, от 150 до 750 мг/сут, что дает врачу свободу подбора дозы индивидуально для каждого пациента, хотя доза, наиболее приемлемая для клинической практики, вероятно лежит в середине этого диапазона.
Описанные выше три плацебо-контролируемых исследования были спроектированы для демонстрации различий между группами с учетом изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS. В этой важнейшей системе измерений Сероквель был существенно более эффективен, чем плацебо. Величина улучшения при приеме Сероквеля во всех этих исследованиях была устойчива, клинически значима (среднее снижение на 6-10 баллов) и была сравнима с улучшениями, о которых сообщалось в литературе, описывающей применение других антипсихотических средств. 25-27
Рисунок 4.
Изменения от исходного уровня по общей шкале BPRS во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения высокой дозы Сероквеля (В) с низкой дозой Сероквеля (Н) и с плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)
Рисунок 5.
Изменения от исходного уровня по критерию тяжести заболевания шкалы CGI во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения средних для высокой дозы Сероквеля (В) с низкой дозой Сероквеля (Н) и с плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)
Рисунок 6.
Изменения от исходного уровня по шкале SANS во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско ; *Р < 0.05 для парного сравнения средних для высокой дозы Сероквеля (В) и плацебо; Р < 0.05 для парного сравнения средних для низкой дозы Сероквеля (Н) и плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)
Во всех трех исследованиях Сероквель также дал достоверно лучшие результаты, чем плацебо, при измерении клинического улучшения по критерию тяжести заболевания шкалы CGI при изменении от исходного уровня. Шкала CGI является показателем общего психиатрического состояния пациента и, таким образом, представляет собой полезный инструмент оценки значения антипсихотического средства в улучшении общего психопатологического состояния.
Исследования по сравнению Сероквеля с другими антипсихотическими средствами
Peuskens и Link сравнили свободные дозы Сероквеля (до 750 мг/сут) с хлорпромазином (до 750 мг/сут) 28 и показали, что Сероквель как минимум не уступает по эффективности хлорпромазину в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении. Величины снижения от исходного уровня по общей шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале PANSS(N) были достоверны для обоих препаратов, а численно величина снижения была большей при применении Сероквеля (хотя это различие и не достигло статистической достоверности).
Предположение о том, что Сероквель может быть более эффективен, чем хлорпромазин, получает дальнейшее подтверждение при анализе клинического ответа в этих двух группах. При применении относительно жесткого критерия улучшения не менее чем на 50% от исходного уровня по общей шкале BPRS в любой момент времени в ходе исследований, 65% пациентов в группе, принимавшей Сероквель, могли быть классифицированы как "отвечающие на лечение", по сравнению с 53% в группе, принимавшей хлорпромазин, что составляет статистически достоверное различие (p = 0.04).
Во втором сравнительном исследовании Сероквель при среднесуточной дозе 450 мг сравнивался с галоперидолом в дозе 8 мг/сут.29 Обе лечебные группы показали значительное снижение по общей шкале PANSS: 18.7+/-1.63 для Сероквеля и 22.1+/-1.63 для галоперидола. Величины этого снижения были клинически значимыми, хотя различие между группами не было статистически достоверным.
Клинический ответ был определен априори как снижение не менее чем на 30% от исходного уровня по общей шкале PANSS в любой момент времени в ходе исследования. По этому критерию 44% пациентов в группе, принимавшей Сероквель, и 47% пациентов в группе, принимавшей галоперидол, были классифицированы как "отвечающие на лечение". Это различие между группами не было статистически достоверным.
Эти данные показывают, что эффективность Сероквеля сходна с эффективностью галоперидола при лечении шизофрении.
ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЖИМА ПРИМЕНЕНИЯ: ПРЕДПОЧТЕНИЕ ДВУХРАЗОВОГО ПРИеМА СЕРОКВЕЛЯ
Чем проще режим приема, тем легче его соблюдают пациенты.30 Следовательно, лучше принимать препарат 2 раза в сутки (bd), чем 3 раза в сутки (tid). В исследованиях, описанных выше, применялся трехразовый режим приема, на основании примерного периода элиминации половинного количества Сероквеля в плазме, составляющего 6-8 часов. Однако, полупериод занятости рецепторов больше влияет на клиническую эффективность и может быть более продолжительным, чем период элиминации половинного количества в плазме. Для изучения этой возможности период элиминации половинного количества Сероквеля в плазме сравнили с полупериодами занятости допаминовых D2 и серотониновых 5-HT2 рецепторов в ходе позитронно-эмиссионного томографического сканирующего исследования по методу Gefvert et al (PET scan study) 31. Отношение занятости рецепторов D2: 5-HT2 было 1: 2, что сходно с тем, что наблюдалось при применении клозапина. Результаты исследования показали, что в то время как период элиминации половинного количества в плазме был 5.3 часа, занятость D2 рецепторов снижалась медленнее (полупериод 6-6.4 ч) , а занятость серотониновых 5-HT2 рецепторов снижалась еще медленнее (полупериод 20-27 ч). Эти результаты подтверждают возможность двухразового режима приема.
В ходе исследования, описанного Fleischhacker et al , сравнивалась эффективность двух режимов приема Сероквеля в суточной дозе 450 мг (225 мг 2 раза в сутки и 150 мг 3 раза в сутки). 32 Группы, принимавшей плацебо, не было, однако была группа, принимавшая Сероквель, в дозе, считающейся не обладающей лечебным эффектом (25 мг 2 раза в сутки). Обе группы, принимавшие Сероквель, в дозе 450 мг в сутки, показали достоверное улучшение по сравнению с группой, принимавшей 50 мг в сутки, при измерениях по общей шкале BPRS и шкале CGI. Клинический ответ в группе, принимавшей Сероквель 2 раза в сутки, был лучше, чем в группе, принимавшей Сероквель 3 раза в сутки, на пределе достоверности. Более того, группа, принимавшая Сероквель 2 раза в сутки, показала лучшие результаты по подшкале позитивных и негативных симптомов SANS, чем группа, принимавшая Сероквель 3 раза в сутки, и достоверно лучшие результаты чем группа, принимавшая Сероквель 50 мг в сутки. Таким образом, это исследование показывает, что 2х-разовый режим вероятно как минимум не менее эффективен, чем 3х-разовый, и дает дополнительную свободу и удобство в применении.
Метаанализ
Для того чтобы больше узнать об эффективности Сероквеля при лечении шизофрении, исследования, опубликованные Borison et al 22, Small et al 23, Fleischhacker et al 32 и Arvanitis et al 24, были включены в метаанализ. Целью было оценить преимущество Сероквеля по сравнению с плацебо по изменениям, измеренным по общей шкале BPRS и по шкале SANS. Для этого все дозы Сероквеля, применявшиеся в исследованиях Small et al 23 и Arvanitis et al 24, были объединены и включены в группу Сероквеля. В исследовании, опубликованном Fleischhacker et al, 32 в котором не было группы плацебо, нижняя доза (25 мг 2 раза в день) была включена в группу плацебо. В обоих случаях это вероятно дало более консервативную оценку действительного лечебного эффекта Сероквеля.
Результаты метаанализа изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS показаны на Рисунке 7. Оценочные различия между сравниваемыми группами Сероквеля и плацебо показаны для каждого из исследований вместе с соответствующим 95%-ным доверительным интервалом.
В каждом из исследований величина и направление оцененного лечебного эффекта показывает, что Сероквель эффективен. В завершение, общая оценка лечебного эффекта, выведенная путем комбинирования информации от всех исследований, и взвешенная в соответствии с размером исследования изменением внутри исследования, показана в нижней части этого графика. Очевидное отличие оцененного лечебного эффекта от 0 и узкие доверительные интервалы дают еще одно подтверждение наличию лечебного эффекта у Сероквеля.
Похожий метаанализ, проведенный по изменениям от исходного уровня по шкале SANS , также подтвердил, что лечение Сероквелем ассоциировалось с большим улучшением, чем прием плацебо (p < 0.05), что дает врачам очередное свидетельство потенциальной ценности Сероквеля в клинической практике.
Рисунок 7.
Метаанализ изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS для Сероквеля по сравнению с плацебо. Представлены средние значения +/- 95% доверительные интервалы.
Эффективность Сероквеля при долгосрочном применении
Описанные выше исследования, проводимые на пациентах, находящихся в стадии обострения хронической шизофрении, демонстрируют эффективность Сероквеля при лечении острой шизофрении. После завершения краткосрочных исследований ряд пациентов продолжили прием Сероквеля в фазе открытых расширенных исследований. Поскольку это не является контролируемым клиническим исследованием, сравнение с другими опубликованными исследованиями становится действительно правомерным. Таким образом, для изучения эффективности Сероквеля в поддержании клинического ответа исследовался прогресс, показанный пациентами, которые изначально ответили на лечение и вошли в фазу открытых расширенных исследований. Из общего числа пациентов, вошедших в расширенную фазу исследований, опубликованных Fleischhacker et al 29,32 и Arvanitis et al 24, 265 подходили для лечения в течение 1 года и также могли классифицироваться как изначально ответившие на лечение Сероквелем, т.к. либо показали 40% снижение от исходного уровня по общей шкале BPRS, либо набрали 18 баллов и меньше по шкале BPRS в конце двойного слепого лечения (на 42-й день).
Из этих 265-ти пациентов 88 (33% от общего цисла) продолжали принимать Сероквель по истечении одного года. Этот процент закончивших курс годового лечения сравним с опубликованными процентами закончивших долгосрочные курсы в ходе исследований других недавно представленных антипсихотических средств оланзапина (35%) 26 и сертиндола (34%) 33 .
Средние баллы по общей шкале BPRS для пациентов, продолживших лечение в расширенной фазе исследований показаны на Рисунке 8. Как видно, средние значения изменений от исходного уровня расширенной фазы с течением времени были небольшими и не достигали уровней, наблюдавшихся до начала двойного слепого лечения, что позволяет надеяться на продолжительную эффективность в течение значительного периода времени.
КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Существуют данные по переносимости от 3726 пациентов, которые участвовали в завершенных исследованиях эффективности, переносимости и фармакокинетики (JS Helliwell, личный опрос). Общее время воздействия Сероквеля на организм человека теперь превышает 1103 "пациенто-лет". Если подробнее, то 640 пациентов подвергались воздействию Сероквеля в течение более 6-ти месяцев, 378 пациентов - более 1 года и 137 пациентов - более 2-х лет. Большинство пациентов подвергались воздействию Сероквеля в суточных дозах в пределах эффективного диапазона по 150-750 мг/сут.
Рисунок 8.
Средние баллы по общей шкале BPRS в процессе расширенной фазы исследований (OLE) для пациентов, подходящих по всем требованиям для продолжения участия в исследовании в течение года и ответивших после первоначальных 6-ти недель двойного слепого лечения. Представлены средние значения +/- ско
Общие побочные явления
Как и в любой программе по исследованию лекарственных средств, определенные побочные явления были зарегистрированы при приеме Сероквеля. С частотой более 10% встречались сонливость, головная боль, возбуждение и бессонница, при этом некоторые случаи могли скорее быть связаны с наличествующим психотическим состоянием, чем с лечением. Явлениями, происходившими с частотой, статистически достоверно превышающей частоту этих явлений при приеме плацебо, были бессонница, сухость во рту, повышенная активность аланин аминотрансферазы и аспартат аминотрансферазы, боль в животе и прибавка в весе. С побочными явлениями были связаны несколько досрочных прекращений лечения: post hoc анализ данных, собранных от всех контролируемых исследований фаз II и III не показал достоверного различия между количеством досрочных прекращений лечения вследствие побочных явлений в группе, принимавшей Сероквель, и в группе плацебо. Вопросы переносимости Сероквеля, которые особенно имеют отношение к его использованию в качестве антипсихотического средства, обсуждаются ниже.
ЭПС
Случаи ЭПС в программе клинических исследований Сероквеля регистрировались с использованием следующих измерений:
1. шкала Симпсона-Ангуса, иногда модифицированная для включения критерия для акатизии
2. частота побочных явлений, связанных с ЭПС
3. использование антихолинергических лекарственных средств для коррекции ЭПС
4. число досрочных прекращений лечения из-за ЭПС
5. шкала акатизии Барнса
В плацебо-контролируемых исследованиях частота ЭПС (включая акатизию) во всем диапазоне доз Сероквеля была такой же, как при приеме плацебо. В исследовании по сравнению Сероквеля с галоперидолом результаты измерений по шкале Симпсона-Ангуса в пяти группах, принимавших Сероквель, не отличались достоверно от результатов, показанных группой, принимавшей плацебо, но все они показали небольшие снижения от исходного уровня.24 Когда эти изменения от исходного уровня были сгруппированы и повторно проанализированы, оказалось, что группы, принимавшие Сероквель и плацебо, насчитывали больше пациентов с улучшением, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, было больше пациентов с ухудшением.
В этих плацебо-контролируемых исследованиях 8.6% пациентов, принимавших Сероквель, нуждались в антихолинергических лекарственных средствах для лечения ЭПС по сравнению с 12.6% пациентов, принимавших плацебо. Частоты развития побочных явлений, связанных с ЭПС, также были сходны у этих двух групп и, в общем, были ниже (Таблица 2).
Исследование по сравнению Сероквеля с галоперидолом показало, что частота ЭПС была достоверно ниже при приеме Сероквеля, чем при приеме галоперидола. 29 В этом исследовании 51% пациентов, принимавших галоперидол, имели худшие результаты по шкале Симпсона-Ангуса в конце исследования, чем в начале, по сравнению с только 19% таких случаев при приеме Сероквеля (p < 0,0001). Галоперидол ассоциировался с большим количество случаев акатизии, паркинсонизма и дистонии, чем Сероквель (Таблица 3). Только 13% пациентов, принимавших Сероквель, требовали антихолинергических лекарственных средств по сравнению с 49% пациентов, принимавших галоперидол. В группе, принимавшей Сероквель, не было случаев досрочного прекращения лечения по причине развития ЭПС, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, это произошло с 4.4% пациентов.
Более того, данные сравнительного исследования Сероквеля и хлорпромазина вселяют надежду на то, что Сероквель может иметь преимущества по сравнению с хлорпромазином по переносимости, особенно это касается ЭПС.28 Анализы результатов по шкале Симпсона-Ангуса и шкале Общей Клинической Оценки Акатизии Барнса показали тенденции к большему улучшению у пациентов, принимавших Сероквель, при этом была достоверная разница в пользу Сероквеля на 42-й день (конец исследования). Единственным случаем досрочного прекращения лечения по причине развития побочного явления, связанного с ЭПС, был случай острой дистонии с пациентом, принимавшим хлорпромазин.
Таблица 2. Частота острых побочных явлений, связанных с ЭПС, в плацебо-контролируемых исследованиях Сероквеля. Обратите внимание на то, что пациент может иметь более 1-го типа ЭПС 22-24
| Побочное явление | Сероквель (N=510) | Плацебо (N=206) | ||
| n | % | n | % | |
| Всего паркинсонизм | 26 | 5.1 | 18 | 8.7 |
| Всего акатизия | 11 | 2.2 | 5 | 2.4 |
| Всего дистония | 3 | 0.6 | 2 | 1.0 |
| Всего острый ЭПС | 37 | 7.3 | 24 | 11.7 |
Таблица 3. Частота острых побочных явлений, связанных с ЭПС, при приеме Сероквеля и галоперидола. 29 Обратите внимание на то, что пациент может иметь более 1-го типа ЭПС
| Побочное явление | Сероквель (N=221) | Плацебо(N=227) | ||
| n | % | n | % | |
| Всего паркинсонизм | 16 | 7 | 60 | 26 |
| Всего акатизия | 11 | 5 | 46 | 20 |
| Всего дистония | 1 | 0.5 | 17 | 7 |
| Всего острый ЭПС | 25 | 11 | 97 | 43 |
Антихолинергические лекарственные средства
Сероквель обладает минимальными присущими ему антихолинергическими свойствами и, соответственно, у больных шизофренией, вошедших в клинические исследования, была зафиксирована низкая частота антихолинергических эффектов (таких как несфокусированное зрение, состояние острого замешательства [смущения], расстройства стула и мочеиспускания). Эти явления протекали мягко и транзиторно, и обычно не приводили к досрочному прекращению лечения.
Лабораторные показатели
У некоторых пациентов, принимавших Сероквель, наблюдались асимптоматические повышения уровня печеночных трансаминаз (ALT, AST) или уровня гамма-глутамилтрансферазы. Эти явления обычно шли на убыль при продолжительном лечении Сероквелем.
Лечение Сероквелем ассоциировалось с небольшими дозозависимыми снижениями уровней гормонов щитовидной железы, особенно общего и свободного Т4. Почти во всех случаях эти явления шли на убыль с момента прекращения лечения Сероквелем. Снижение уровней общего и свободного Т4 было максимальным в пределах 2-4 недель лечения Сероквелем, при этом в течение долгосрочного лечения дальнейшего снижения не происходило. Эти изменения функции щитовидной железы не были оценены как клинически значимые.
Сывороточный пролактин
Гиперпролактинемия, нежелательное побочное явление многих антипсихотических средств, может быть ассоциировано с такими проблемами, как гинекомастия, аменоррея, импотенция и, возможно, при долгосрочном лечении, с остеопорозом. В описанных выше клинических исследованиях Сероквель не ассоциировался с повышением уровня сывороточного пролактина, и, на самом деле, часто ассоциировался с его снижением. Снижения уровня сывороточного пролактина были достоверно больше в процессе лечения Сероквелем, чем в процессе лечения хлорпромазином (р = 0.0035). В исследовании зависимости "доза-ответ" с семью вариантами лечения, о котором говорилось выше, галоперидол ассоциировался с повышением уровня сывороточного пролактина достоверно больше, чем это наблюдалось при приеме плацебо (р = 0.0075) в то время как лечение Сероквелем ассоциировалось с небольшим снижением от исходного уровня. 24
Гематология
Несмотря на значительные масштабы подверженности пациентов воздействию Сероквеля, на сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая агранулоцитоза, и не было не одной смерти по причине какого-либо явления, которое могло бы быть результатом незамеченного агранулоцитоза. Следовательно, очевидно нет необходимости в регулярном мониторинге крови, на который уходит много ресурсов при лечении клозапином.
Кардиоваскулярные явления
Также как многие другие антипсихотические средства, Сероквель ассоциировался с некоторыми кардиоваскулярными явлениями, такими как ортостатическая гипотензия и головокружение. Эти явления обычно происходили в течение начального периода титрования дозы и редко требовали прерывания лечения. Мониторинг артериального давления не требуется на регулярной основе, но его следует провести, если появляются признаки ортостатической гипотензии.
Многие антипсихотические средства вызывают изменения в ЭКГ, часто при этом увеличивается интервал QTC, что является важной причиной возникновения аритмии. Записи ЭКГ в ходе клинических исследований показали небольшое среднее изменение интервалов QTC у пациентов, подвергающихся воздействию Сероквеля, и не было обнаружено связи между уровнем Сероквеля в плазме и какими-либо изменениями интервала QTC. Оказалось, что Сероквель имеет минимальную проаритмическую активность, и ЭКГ мониторинг на регулярной основе вряд ли потребуется в клинической практике.
Порог припадков
В отличие от большинства антипсихотических средств Сероквель показал низкую склонность к вызыванию припадков. Во всех клинических исследованиях исключались пациенты с наличием какого-либо анамнеза припадков, следовательно, случаи таких побочных явлений в ходе исследований, даже и редкие, были бы восприняты как клинически значимые. Частота припадков у пациентов, принимавших Сероквель, (три случая на 100 пациенто-лет) была сравнима с их частотой при приеме плацебо (семь случаев на 100 пациенто-лет), галоперидола (пять случаев на 100 пациенто-лет) или хлорпромазина (22 случая на 100 пациенто-лет).
Половая дисфункция
Существует вероятность того, что о симптомах половой дисфункции сообщают не все пациенты и эти явления могут оставаться незарегистрированными или нераспознанными в клинической практике. Частота половой дисфункции при применении Сероквеля оказалось низкой: из всех пациентов, принимавших Сероквель в ходе контролируемых клинических исследований, только 13 сообщили о проблемах сексуального характера, которые могли бы быть связаны с лечением. Редкость жалоб на половую дисфункцию может отражать редкость/отсутствие продолжительной гиперпролактинемии, наблюдающуюся при приеме Сероквеля.
Прибавка в весе
Прибавка в весе отмечалась в качестве побочного явления 2%-ми пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях. В первые 6 недель лечения Сероквелем может произойти небольшая прибавка в весе примерно на 2 кг. Однако, прибавка в весе не продолжается в ходе долгосрочного лечения, и может просто отражать улучшение питания и общего самочувствия пациентов.
Общая переносимость Сероквеля
Приведенные выше данные показывают, что Сероквель в общем переносится хорошо, особенно в отношении ЭПС, на которые наиболее часто жалуются пациенты, и о которых часто сообщается как об ассоциированных с несоблюдением режима лечения. 8-10
Отсутствие серьезных гематологических побочных явлений, вроде тех, что наблюдаются при приеме клозапина, также является важным аспектом профиля переносимости Сероквеля, так как риск таких серьезных осложнений накладывает значительные ограничения на применение антипсихотических средств, вне зависимости от того, насколько оно эффективно или хорошо переносится в остальных показателях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сероквель эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Клинические исследования показали, что он как минимум не уступает по эффективности стандартным антипсихотическим средствам, таким как галоперидол, и лучше переносится. Пациенты, участвовавшие в этих исследованиях, соответствовали диагнозу от среднетяжелой до тяжелой формы шизофрении: они страдали рекуррентными обострениями и их заболевание длилось продолжительное время. Это означает, что результаты этого исследования должны быть применимы в общей клинической практике с пациентами, имеющими острые рецидивы. Для определения эффективности применения Сероквеля на больных с резистентной формой шизофрении потребуются дальнейшие исследования.
Важнейшими преимуществами Сероквеля над стандартными антипсихотическими средствами являются отсутствие склонности к развитию ЭПС и минимальное влияние на пролактин плазмы. Частота других побочных явлений, включая побочные явления со стороны печени и сердечно-сосудистой системы, конвульсии и половую дисфункцию, оказалась не выше, чем при применении стандартных антипсихотических средств. Как и при применении всех препаратов, воздействующих на серотонинэргическую систему, остается вероятность прибавки в весе у некоторых пациентов.
С учетом баланса хорошей эффективности, безопасности и переносимости плюс удобства двухразового режима приема, Сероквель дает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими средствами, которые долгое время были основой фармакологического лечения шизофрении.
ОСНОВНЫЕ МЫСЛИ
1. Сероквель является новым атипичным антипсихотическим средством, равноэффективным галоперидолу и хлорпромазину при лечении шизофрении
2. Сероквель во всем диапазоне доз продемонстрировал низкую предрасположенность к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в ходе клинических исследований на пациентах с рецидивами средней и тяжелой шизофрении
3. Сероквель дает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими средствами при лечении шизофрении.
Литература
1. Davis J, Schaffer C, Killian G et al (1980) Important issues in the drug treatment of schizophrenia. Shizophr Bull 6: 70 - 87.
2. Brenner H, Dencker S, Goldstein M et al (1990) Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Shizophr Bull 16: 551 - 61.
3. Barnes T, Edwards J (1993) The side effects of antipsychotic drags. I. CNS and neuromuscular effects. In: Antipsychotic drags and their side effects (ed. T. Barnes), 214 - 47 . Academic Press, London.
4. Barnes T, Edwards J (1993) The side effects of antipsychotic drags. II. Effects on other psysiological systems. In: Antipsychotic drags and their side effects (ed. T. Barnes) . Academic Press, London.
5. Kramer M, Vogel W, DiJohnson C et al (1989) Antidepressants in ‘depressed’ schizophrenic inpatients. Arch Gen Psychiatry 46: 922 - 28.
6. Miles C (1977) Conditions predisposing to suicide: a review. J Nerv Ment Dis 164: 231 - 46
7. Caldwell C, Gottesman I (1990) Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Shizophr Bull 16: 571 - 89.
8. Davis J, Metalon L, Watanabe M, Blake L (1994) Depot antipsychotic drags. Place in therapy. Drugs 47: 741 - 73.
9. Meltzer H (1992) Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Shizophr Bull 18: 515 - 44.
10. Van Putten T (1974) Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs? Arch Gen Psychiatry 31: 67 - 72.
11. Kane J, Honigfeld G, Singer J et al (1988) Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 35: 922 - 28.
12. Goldstein J (1995) Pre-clinical pharmacology of new atypical antipsychotics in late stage development. Exp Opin Invest Drugs 4: 291 - 8.
13. Casey D (1996) Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of a new atypical antipsychotic. Expert Opin Invest Drug 5: 939-57
14. Goldstein J (1996) Pre-clinical profile of Seroquel (quetiapine): an atypical antipsychotic with clozapine-like pharmacology. In Schizophrenia: breaking down the barriers (ed. S Holliday, R Ancill, G MacEwan) , 177 - 208. Wiley, Chichester.
15. Migler B, Warawa E, Malick J (1993) Seroquel: behavioral effects in conventional and novel tests for atypical antipsychotic drugs. Psychopharmacology 112: 299 - 307.
16. Robertson GS, Matsumura H, Fibiger HC (1995): Induction patterns of Fos-like immunoreactivity in the forebrain as predictors of atypical antipsychotic activity. J Pharmacol Exp Ther 271: 1058 - 1066.
17. Meltzer HY (1992) The mechanism of action of clozapine in relations to its clinical advantages. In: Novel antipsychotic drugs (ed. Meltzer HY) , 1 -13 Raven Press, New York.
18. Overall, J.E., Gorham, D.R., (1962) The brief psychiatric rating scale. Psychol. Rep. 10: 799-812.
19. Kay S, Fiszbein A, Opler L (1987) The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia. Shizophr Bull 13: 261 - 76.
20. Andreason N (1984) Modified scale for the assessment of negative symptoms. NIMH treatment strategies in schizophrenia study. Public Health Administration. US department of Health and Human Services. ADM 9 - 102, 9 / 85 , Washington DC.
21. Guy W, Bonato R (eds) (1970) Manual for the ECDEU Assessment Battery (2nd revised edn) National Institute of Mental Health, Chevy Chase, MD.
22. Borison RI., Arvanitis LA., Miller BG. (1996) Group USS ICI 204,636 an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter , placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996 Apr; 16: 158-69
23. Small JG., Hirsch SR., Arvanitis LA., et al. (1997) Quetiapine in patients with schizophrenia: a high- and low-dose double blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry 1997 Jun; 54: 549-57
24. Arvanitis LA., Miller BG et al (1997) Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997 Aug 15; 42: 233 - 46
25. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, and the Olanzapine HGAD Study Group (1996) Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results of the North-American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 14: 111 - 123
26. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W et al (1996) Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 124: 159 - 167.
27. van Kammen D, McEvoy J, Targum S et al (1996) A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia Psychopharmacol 1996 Apr; 124: 168 - 75.
28. Peuskens J., Link CGG. (1997) A comparisson of quetiapine and clorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997 Oct; 96: 265 - 73
29. Fleischhacker W, Link C, Hurst B (1996) ICI 204,636 (Seroquel) a putative new antipsychotic: results from Phase III trials. Schizophrenia Res 18: 132.
30. Blackwell B (1976) Treatment adherence. Br J Psychiatry 129: 513 - 531.
31. Gefvert O., Lindstrom LH, Langstrom B, et al. (1995) Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150mg Seroquel tid [abstract P-4-65]. Eur Neuropsychopharmacol 1995 Sep: 5 Spec Issue: 347
32. Fleischhacker W, Link C, Horne B (1995) A multicentre, double-blind, randomized comparison of dose and dose regimen of Seroquel in the treatment of patients with schizophrenia. 34th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Nashville, Tennessee, 274.
33. Zborovski J, Schmitz P, Sebree T et al (1995) An open-label assessment of the long term safety of sertindole in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Eur Neuropsychopharmacol 1995 Sep: 5 Spec Issue: 348A.
