К вопросу о расширении показаний к назначению ивабрадина пациентам пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией

Статьи Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM»; ТОМ 15; 2013; № 10; стр. 40-46.

Я.В.Грозева, С.Е.Ушакова
ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава РФ

По данным многоцентровых исследований, принципы лечения стабильной стенокардии реализуются не в полной мере у пациентов пожилого и старческого возраста. Трудности лечения у пожилых обусловлены тем, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) развивается на фоне уже имеющихся органических и функциональных изменений сердца и сосудов возрастного характера [1]: одновременного поражения, как правило, нескольких коронарных артерий, полиорганной недостаточности, полиморбидности, взаимно патогенетически отягощающей течение заболеваний, более частых осложнений, высокой частоты побочных эффектов лекарственных средств [2, 3]. Сочетание депрессии и ИБС у пожилых оказывает негативное влияние на проявления соматического заболевания и приводит к неэффективному контролю течения стенокардии. Возрастающий симпатический тонус у пожилых является одним из аспектов аномальной нейрогормональной активации, которая играет центральную роль в прогрессировании ИБС. Поэтому у подавляющего большинства больных со стабильной стенокардией пожилого и старческого возраста на фоне приема антиангинальных препаратов сохраняются выраженный ангинозный синдром, а также значительные ограничения в повседневной физической активности, низкое качество жизни [4, 5].

Включение пульсурежающих препаратов в схему антиангинальной терапии (ААТ) у пожилых больных улучшает прогноз и обеспечивает адекватный контроль заболевания (рекомендации Европейского общества кардиологов, Всероссийского научного общества кардиологов) [6] и, следовательно, улучшает качество жизни [7, 8]. Однако одной из возможных причин неэффективности ААТ у пожилых является недостаточное внимание, уделяемое контролю за частотой сердечных сокращений (ЧСС) [7, 9, 10].

Трудности достижения целевой ЧСС с помощью β-адреноблокаторов (БАБ) обусловлены факторами, лимитирующими назначение или повышение дозы БАБ вследствие коморбидной патологии и развития побочных эффектов, что диктует необходимость выбора препарата с принципиально другим механизмом действия: селективного ингибитора If-каналов - ивабрадина (препарат Кораксан) [3, 11].

Целью исследования являлось изучение качества жизни, вегетативного и психоэмоционального статуса пациентов пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией на фоне разных вариантов ААТ для выявления дополнительных критериев применения ивабрадина и комбинации БАБ и ивабрадина.

Материалы и методы
Углубленное исследование с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов проведено у 131 больного в возрасте от 60 до 85 лет (средний возраст 74,5±5,6 года, 67% составили женщины, 33% - мужчины). В исследование включались пациенты пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией II и III функционального класса (ФК; по New York Heart Association - NYHA) с верифицированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-II А стадии и артериальной гипертонией (АГ), обратившиеся в связи с недостаточной эффективностью предшествующей терапии. У 48% больных имелась коморбидная патология (табл. 1).

Таблица 1

Общая характеристика больных, включенных в исследование

Показатель	1 -я группа (n=47)		2-я группа (n=26)		3-я группа (n=58)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Мужчины	13	28	8	31	25	43
Женщины	34	72	18	69	33	57
Средний возраст, лет	73,9±5,9		70,3±5,8		73,5±4,6
ССН II ФК	36	76	20	77	44	76
ССН III ФК	11	24	6	23	14	24
Предшествующий инфаркт миокарда	16	35	15	58	16	29
ХСН I стадии	8	18	6	23	8	14
ХСН II А стадии	39	82	20	77	50	86
ХСН I ФК по NYHA	6	12	5	19	6	10
ХСН II ФК по NYHA	41	88	23	81	52	90
АГ 3-й степени	14	29	10	38	14	24
АГ 2-й степени	33	71	16	62	44	57
Среднее САД, мм рт. ст.	16782±17,1		165,2±24,4		156,2±23,3
Среднее ДАД мм рт. ст.	89,5±9,4		88,2±13,1		85,2±7,4
АГ	0	0	2	8	6	10
ХОБЛ, среднетяжелой степени	0	0	0	0	39	67
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей	0	0	0	0	14	24
Сахарный диабет	11	23	8	31	19	32

Критерии исключения составили:

- возраст моложе 60 и старше 85 лет;
- нестабильная стенокардия;
- сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, которые могут оказать влияние на качество жизни больного;
- острый инфаркт миокарда;
- нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование;
- пациенты с синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой 2-3-й степени, фибрилляцией предсердий, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, WPW-синдромом;
- исходные значения ЧСС<55 уд/мин в отсутствие приема препаратов с отрицательным хронотропным действием;
- тяжелая сердечная недостаточность (II Б—III стадии и IV ФК по NYHA).

По видам пульсурежающей терапии пациенты разделились на 3 группы. Больные, не имевшие противопоказаний к назначению БАБ, были рандомизированы на 2 группы в соотношении 2:1. Группу 1 составили 47 человек, которые получали бисопролол 5 мг/сут с последующим титрованием дозы до достижения целевой ЧСС. Во 2-ю группу вошли 26 человек, которым через 1 мес приема бисопролола в дозе 5 мг/сут добавляли ивабрадин с титрованием дозы последнего до достижения целевой ЧСС. Пациенты 3-й группы (58 человек) из-за наличия противопоказаний или плохой переносимости БАБ получали ивабрадин с 5 мг/сут с постепенным титрованием дозы до целевой ЧСС.

Комплекс проводимых исследований для оценки эффективности лечения помимо стандартного клинического обследования включал суточное мониторирование электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографию, оценку психоэмоционального статуса по шкале Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression - HRSD) [5, 12], качества жизни - с помощью опросника Medical Outcomes Study: 36-Item Short Form Survey (MOS SF-36) [8, 13]. Для исследования вегетативной регуляции использовали спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) на 5-минутных участках ритмограмм на аппаратно-программном комплексе «Валента». Эффективность ААТ оценивали через 1 и 3 мес лечения.

Результаты и обсуждение
Через 1 мес лечения у пациентов всех групп отмечено клиническое улучшение, которое подтверждено снижением средней частоты стенокардических болей в неделю и среднего количества нитроглицерина, принятого в неделю для купирования приступов стенокардии (табл. 2). Спустя 1 мес лечения достигли целевой ЧСС 36,2% пациентов 1-й, 19,2% - 2-й и 38% - 3-й группы.

Таблица 2

Клиническая эффективность разных вариантов ААТ

Показатель	1 -я группа (n=47)			2-я группа (n=26)			3-я группа (n=58)
	Исходно	1 мес	3 мес	Исходно	1 мес	3 мес	Исходно	1 мес	3 мес
Средняя ЧСС, уд/мин	70,2±4,5	62,2±3,8*	58,9±2,9*	73,5±7,5	68,7±8,7	57,5±2,7*	76,9±7,9	64,4±4,6*	59,4±2,9*
Доля пациентов с ЧСС 55-60 уд/мин, %	9,2	59,6*	78,7*	7,6	46,2,*	88,5*ν	5	37,9*	74,1*
Среднее значение стенокардических болей в неделю, эпизодов	5,2±2,0	3,4±1,2*	1,6±0,6*	5,4±2,1	4,9±2,3	1,0±0,3*ν	5,0±1,4	3,0±1,6*	1,4±0,5*
Доля пациентов с частотой приступов менее 5 в неделю, %	53	78*	84*	55	56	89*ν	52	77*	86*
Количество нитроглицерина, принятого для купирования приступов в неделю, таблеток	3,9±1,5	1,7±0,9*	0,9±0,3*	4,4±1,6	3,7±0,9	0,5±0,1*ν	3,9±1,4	2,1±1,2*	1,0±0,4*

Через 3 мес на фоне титрования доз препаратов контроль стенокардии во всех группах продолжал улучшаться по клиническим критериям. Доля больных с частотой приступов стенокардии менее 5 в неделю увеличилась в 1-й группе до 84%, во 2-й - до 89%, в 3-й - до 86%, причем показатель 2-й группы оказался достоверно больше по сравнению с 3-й. Также по мере титрования доз улучшался контроль ЧСС. Через 3 мес лечения достигли целевой ЧСС 78,5% пациентов 1-й, 89% - 2-й и 74,3% человек 3-й группы (рис. 1-2).

Рис. 1. Эффективность ААТ. Динамика средней ЧСС.

Рис. 2. Эффективность ААТ. Доля больных, достигших целевой ЧСС и приступов стенокардии менее 5 эпизоде в неделю.

Таким образом, при применении комбинации БАБ и ивабрадина отмечался более значимый контроль ЧСС. Имело место достоверно более выраженное урежение ЧСС покоя на 16,0±4,8 уд/мин от исходных значений без необходимости отмены препаратов вследствие возникновения побочных эффектов. Большая доля пациентов 2-й группы достигли целевой ЧСС и частоты приступов стенокардии менее 6 эпизодов в неделю через 3 мес лечения по сравнению с пациентами 1 и 3-й группы. Средняя частота стенокардических болей в неделю и потребность в нитратах короткого действия для купирования ангинозных приступов в неделю через 3 мес достоверно ниже была у пациентов 2-й группы по сравнению с пациентами 1 и 3-й группы (рис. 3).

Рис. 3. Эффективность ААТ. Динамика частоты приступов стенокардии и количества нитроглицерина.

Клиническая эффективность подтверждалась при проведении суточного мониторирования ЭКГ (табл. 3). Через 3 мес лечения во всех группах достоверно снизилось суммарное количество эпизодов болевой ишемии миокарда (БИМ) в сутки: с 64,3±8,8 до 30,6±4,9 эпизодов у пациентов 1-й группы, с 62,8±7,8 до 16,2±7,7 у 2-й группы, с 61,5±9,9 до 27,6±5,5 у 3-й группы; p<0,05. Через 3 мес терапии эпизоды безболевой ишемии миокарда (ББИМ) были полностью устранены в 3 группах. Отмечено достоверное снижение суммарной продолжительности суточной ИМ с 71,9±7,6 до 31,3 ±6,1 мин у пациентов 1-й группы, с 64,2±7,3 до 19,6±6,8 мин у 2-й группы и с 69,3±6,6 до 30,9±5,8 мин у 3-й группы; p<0,05. Средняя максимальная глубина ишемического смещения сегмента ST достоверно уменьшилась только во 2-й группе - с 1,9±0,3 до 1,6±0,1 мВ; p<0,05. Достоверно снизилась среднесуточная ЧСС в 3 группах: с 74,4±8,9 до 64,6±4,1 в 1-й группе, с 75,0±6,4 до 64,3±6,6 во 2-й, с 77,2±4,2 до 62±1,6 в 3-й группе; p<0,05. Стоит отметить, что к концу 3-го месяца лечения удалось достигнуть достоверно большего улучшения указанных ранее показателей суточного мониторирования ЭКГ во 2-й группе по сравнению с 1 и 3-й группами (рис. 4).

Рис. 4. Эффективность ААТ. Динамика частоты и продолжительности СИМ по холтеровскому мониторированию ЭКГ.

Таблица 3

Динамика частоты и продолжительности суточной ишемии миокарда (СИМ) по данным суточного мониторирования ЭКГ

Показатель	1 -я группа (n=47)		2-я группа (n=26)		3-я группа (n=58)
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
Число эпизодов в сутки	64,3±8,8	30,6±4,9*	62,8±7,8	16,2±7,7*?	61,5±9,9	27,6±5,5*
Продолжительность СИМ, мин	71,9±7,6	31,3±6,1*	64,2±7,3	19,6±6,8*?	69,3±6,6	30,9±5,8*

При оценке по HRSD исходно депрессивные расстройства выявлены у 90% лиц пожилого и старческого возраста. У 33% человек выявили малый депрессивный эпизод. Большой депрессивный эпизод встречался у 50%, а тяжелая депрессия - у 7% пациентов. Частота стенокардических болей в неделю и количество принятого нитроглицерина в неделю у лиц с тяжелой депрессией, по данным HRSD (6,5±1,3 приступа и 6,6±1,5 таблетки в неделю) была достоверно выше, чем у лиц без депрессии (4,0±0,8 приступа и 4,5±0,6 таблетки в неделю; p<0,05), при одинаковой выраженности коронарной недостаточности. Таким образом, при наличии большого депрессивного эпизода наблюдались большая частота стенокардических эпизодов и меньшая эффективность контроля заболевания у лиц пожилого возраста.

На фоне лечения через 3 мес выявлены изменения психоэмоционального статуса в зависимости от выбора ААТ. В процессе подбора ААТ с включением БАБ наблюдалось ухудшение проявлений депрессивного эпизода, тогда как при применении ивабрадина отмечено некоторое улучшение психоэмоционального статуса, что благоприятно влияет на эффективный контроль заболевания. Так, в 1-й группе через 3 мес проводимой ААТ с назначением БАБ наблюдалось достоверное увеличение показателей депрессии по HRSD с 17,2±5,4 до 18,6±4,6 балла (p<0,05). У 22% человек отмечен переход от малого к большому депрессивному синдрому. Эти пациенты составили подгруппу, в которой не достигнут значимый клинический эффект, а именно через 3 мес лечения сохранялось высоким среднее значение стенокардических болей в неделю и количество принятого в неделю нитроглицерина (рис. 5).

Рис. 5. Динамика психоэмоционального статуса.

Во 2 и 3-й группах пациентов, получавших ивабрадин, лечение сопровождалось некоторым улучшением психоэмоциоанального статуса. У 18% человек наблюдался переход от большого к малому депрессивному эпизоду по данным HRSD. Увеличилось число пациентов без проявлений депрессии на 3%. Показатели депрессии по HRSD через 3 мес лечения достоверно снизились с 17,6±3,8 до 16,5±3,7 балла; p<0,05 (табл. 4).

Таблица 4.

Состояние психоэмоционального статуса в динамике по данным анализа HRSD

Показатель	1 -я группа (n=47)		2-я группа (n=26)		3-я группа (n=58)
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
HRSD, баллы	16,4±4,8	19,7±3,5*	16,4±4,8	18,1 ±3,6	16,5±5,2	13,8±6,4*?
Доля больных без депрессивных нарушений, %	7,1	7,1	2	2	6,4	18,1*
Доля больных с тяжелыми депрессивными нарушениями, %	7,1	14,3*	11,1	12,1	7,1	9,6
Доля больных с большим депрессивным эпизодом,%	50,1	64,3*	48,2	57,8	49,7	35,7*
Доля больных с малым депрессивным эпизодом,%	35,7	14,3*	38,7	28,1*	36,8	36,6

Через 3 мес лечения выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни только у пациентов, достигших полного клинического эффекта и целевой ЧСС в 3 группах по шкалам, которые были исходно низкими. Вероятно, это объясняется снижением числа ангинозных приступов, ограничивающих повседневную деятельность, что улучшило эмоциональный фон и позволило увеличить объем физических нагрузок.

Выявлены различия динамики качества жизни в зависимости от выбора ААТ. У пациентов 3-й группы с коморбидной патологией, получавших ивабрадин, помимо шкал интенсивности боли, физического и ролевого функционирования, эмоционального функционирования в большей степени изменились шкалы, характеризующие психологический компонент здоровья, а именно социальное функционирование и жизнеспособность (VT с 38,1±1,3 до 48,3±1,6; SF с 41,3±1,4 до 52,7±2,0; p<0,05). Наблюдалось достоверное улучшение по результирующей шкале психологического здоровья (MCS с 36,8±0,6 до 42,1±1,3; p<0,05); рис. 6.

Рис. 6. Динамика показателей по результирующим шкалам физического и психического здоровья SF-36 у пациентов 3 групп.

У пациентов 1-й группы со стабильной стенокардией, получавших БАБ, больший прирост достигнут по шкалам, входящим в физический компонент здоровья, а именно физического функционирования и интенсивности боли (BP с 33,9±1,2 до 42,6±0,7; PF с 35,9±1,5 до 42,2±1,0; p<0,05).

У пациентов 2-й группы со стабильной стенокардией, получавших комбинацию БАБ и ивабрадина, улучшилось качество жизни по шкалам, характеризующим как физический компонент здоровья, так и психологический. Достоверно улучшились результирующие показатели физического и психологического здоровья (PCS с 30,4±4,6 до 35,1±1,9; MCS с 35,8±4,1 до 42,0±3,8). Наблюдался более значимый прирост показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, интенсивности боли, социального функционирования, эмоционального функционирования. Кроме того, в отличие от пациентов других групп дополнительно достоверно повысились показатели по шкале общего состояния здоровья (GH с 39,5±1,4 до 53,0±1,2; p<0,05), которая характеризует физическое здоровье.

Через 3 месяца у пациентов, достигших целевой ЧСС и достоверного снижения частоты стенокардитических болей в неделю, выявлена положительная динамика показателей вариабельности сердечного ритма (ВРС): TP-общая мощность спектра, HF- мощность высокочастотного диапазона спектра, отражающая влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ПСО ВНС), LF-мощность низкочастотного диапазона спектра, характеризующая влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы (СО ВНС), VLF- мощность очень низкочастотного диапазона спектра, характеризующая гуморальные влияния. Наблюдалось достоверное увеличение общей мощности спектра (TP), свидетельствующее о повышении адаптации организма. Во всех группах показатель LF/HF достоверно снизился, что означало достижение симпатопарасимпатического баланса. Произошло перераспределение вклада регуляторных механизмов в общий регуляторный фон за счет достоверного увеличения относительной мощности HFnu-диапазона спектра, характеризующей активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и достоверного уменьшения относительной мощности LFnu-диапазона спектра, характеризующей активность симпатического отдела ВНС. Прирост парасимпатической составляющей на фоне увеличения общей мощности спектра можно расценить как признак стабилизации регуляции ВНС [12].

Кроме того, во 2 и 3-й группах достоверно снизилась абсолютная мощность VLF-диапазона спектра, что свидетельствовало о снижении влияния гуморальной регуляции и улучшении вегетативной регуляции сердечного ритма (рис. 7).

Рис. 7. Оценка вегетативного статуса по данным вариабельности ритма сердца, отражающая состояние адаптации организма.

Итоговые показатели TP, HF во 2-й группе оказались достоверно выше, а VLF - достоверно ниже по сравнению с 1-й группой (р<0,05).

При выполнении активной ортостатической пробы в 3 группах через 3 мес наблюдался прирост LF/HF>300%, что означало восстановление симпатической реактивности (табл. 5). Проявления парасимпатической недостаточности достоверно уменьшились (при К 30/15 от 1,2 —1,3 парасимпатическая реактивность считалась в пределах условной нормы.

Таблица 5

Изменение показателей качества жизни по данным MOS SF-36 у пациентов, достигших целевой ЧСС и достоверного снижения частоты стенокардических болей в неделю

Показатель	1 -я группа (n=47)		2-я группа (n=26)		3-я группа (n=58)
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
PF	35,9±1,5	42,2±1,0*	33,3±1,8	48,8±5,1*	41,8±1,1	46,7±2,3*
RP	17,9±1,9	35,9±1,7*	12,5±2,1	25,0±5,1*	6,3±1,0	27,8±2,9*
BP	33,9±1,2	42,6±0,7*	33,5±1,3	43,8±3,2*	39,5±1,0	46,2±1,3*
GH	42,1±0,6	40,6±0,5	39,5±1,4	53,0±1,2*υ	42,3±0,9	43,8±1,2
VT	35,9±1,3	40,0±0,8	32,5±5,2	35±3,6	38,1±1,3	48,3±1,6*
SF	50,5±0,9	55,5±0,8	56,3±2,4	65,6±3,9*υ	41,3±1,4	52,7±2,0*
RE	31,3±1,3	45,8±2,1*	20,8±2,4	50,0±4,8*υ	8,3±1,9	44,5±5,5*
MH	54,0±0,9	54,5±0,8	53,3±3,5	53,0±2,8	51,5±1,5	53,9±1,9*
PCS	29,9±0,3	32,7±0,3	30,4±4,6	35,1±1,9*	32,1±0,5	33,6±1,0
MCS	40,1±0,5	41,6±0,5	35,8±4,1	42,0±3,8*	36,8±0,6	42,1±1,3*

Таким образом, по данным вариабельности ритма сердца выявлены преимущества комбинации БАБ и ивабрадина по сравнению с монотерапией БАБ в виде снижения степени гуморальной регуляции и возможной компенсации выраженной парасимпатической недостаточности у пациентов пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией. При выраженном повышении гуморальной регуляции и парасимпатической недостаточности предпочтителен выбор комбинации ивабрадина с БАБ по сравнению с монотерапией БАБ.

Выводы
Определено практическое значение оценки вегетативного, психоэмоционального статуса и качества жизни у пациентов пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией, что служит основанием для коррекции тактики ведения данной категории больных.

При выявлении пациентов со снижением общего фона регуляции ВНС, низкой реактивностью парасимпатического отдела, повышением гуморальной регуляции сердечного ритма предпочтительно назначение комбинации БАБ и ивабрадина.

Кроме того, назначение ивабрадина в составе ААТ может быть показано при выявлении большого депрессивного эпизода, а назначение БАБ лицам с малым депрессивным эпизодом может ухудшить показатели депрессии.

Повышение качества жизни является дополнительным критерием эффективности проводимой ААТ у пациентов пожилого и старческого возраста. В зависимости от выбора антиангинальных препаратов изменяются разные составляющие качества жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гуревич М.А., АрхиповаЛ.В. Особенности течения и фармакотерапии ишемической болезни сердца у пожилых. Рос. кардиол. журн. 2010; 1: 88-91.
2. Карпов ЮА, Деев АД. Программа АЛЬТЕРНАТИВА - исследование Антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациеншов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа. Кардиология. 2008; 5:30-5.
3. Фрид СА, Мушалова ЭГ., Садыкова А.А. Клиническая оценка антиангинальной эффективности и безопасности ивабрадина у пожилых пациентов, сшрадающих ишемической болезнью сердца. Cons. Med. 2010; 12 (1): 24-8.
4. Оганов РГ., Глезер М.Г.., Деев АД. и др. Российское исследование ПАРАЛЛЕЛЬ. Программа по выявлению пациеншов с неэффективной терапией beta-адреноблокаторами и сравнительной оценке добавления к терапии триметазидина МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология. 2007; 3 (4): 13.
5. JanuzziJL Jr, Stern TA, Pasternak RC et al. The influence of anxiety and depression on outcomes of patients with coronary artery disease. Arch Inter Med 2000; 160: 1913-21.
6. Диагносшика и лечение сшабильной сшенокардии Рекомендации ВНОК. 2008.
7. Fox K, Ford I, Steg PG et al on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and leftventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial Lancet 2008; 3 72:817-21.
8. Ware JE, Kosinski M, Keller SD. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales A User's Manual - The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass 1994.
9. Лопашин ЮМ. Изменяшся ли наши взгляды на коншроль ЧСС у больных сшабильной сшенокардией после исследования beautiful. Мед. весшн. 2009; 10:34-8.
10. Benetos A, Thomas F, Bean K et al Resting heart rate in older people: a redictor of survival to 85. J Am Geriart Soc 2003;51:284-5.
11. Borer JD, Fox KJalion P et al Antianginal and antiischemic effects of ivabradin, an If inhibitor in stable angina. Circulation 2003; 107: 817-23.
12. Смулевич АБ. Депрессии в общей медицине. М.: Медицинское информационное агеншсшво, 2001.
13. Шангина ОА Современные возможности оптимизации качества жизни в процессе терапии пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и депрессивными расстройствами. Психические расстройства в общей медицине. 2008; 2:23-5.

Комментарии