Российское исследование эффективности и переносимости Квадроприла (спираприла) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (КВАДРИГА - КВАДРоприл И Гипертония Артериальная)

Опубликовано в журнале:
Сердце »» Том 2 № 3

ЮАКарпов, А.Д.Деев по поручению рабочей группы: М.В.Архипов (Екатеринбург), Е.А.Тюлькина (Ижевск), Н.В. Кижватова (Краснодар), РА Либис (Оренбург), Е.Н. Смирнова (Пермь), В.П. Терентьев (Ростов на Дону), С.С. Якушин (Рязань), А.Н. Ускова (Самара), А.Н. Закирова (Уфа), С.Я. Ерегин (Ярославль)

Резюме

Целью исследования КВАДРИГА была оценка выраженности антигипертензивного эффекта и безопасности применения ингибитора АПФ (иАПФ) спираприла в дозе 6 мг у больных артериальной гипертонией (АГ) в виде монотерапии и в комбинации с диуретиком. Материал: в исследование включено 535 больных, средний возраст 51 год, с систолическим артериальным давлением (АД) 140-179 мм рт. ст. и/или диастолическим АД (АД) 100-109 мм рт. ст. на фоне отсутствия антигипертензивной терапии в течение 2-х недель. Результаты. Длительность лечения составила 12 недель. Препарат в дозе 6 мг при однократном приеме в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом (у 52% больных) обеспечивал значительное снижение АД (в среднем с 160/98 до 133/83 мм рт. ст., р<0,01). По данным суточного мониторирования АД наблюдалось достоверное снижение величин суточного, дневного и ночного АД Частота нежелательных явлений составила 8,7%, ни в одном случае отмены препарата не требовалось. Заключение. По данным исследования КВАДРИГА, спираприл продемонстрировал высокий антигипертензивный эффект и хорошую переносимость.

Summary

The study QUADRIGA was aimed at evaluation of the antihypertensive effect and safety of the ACE inhibitor spirapril 6 mg alone or in combination with a diuretic in patients with arterial hypertension (AH). Material: 535 patients (mean age 51 years) with systolic blood pressure (SBP) of 140-179 mm HG and/or diastolic BP (DBF) of 100-109 mm Hg on the background of the absence of antihypertensive therapy for 2 weeks were enrolled in the study. Results. The treatment lasted for 12 weeks. Spirapril 6 mg taken once daily as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide (52% of patients) provided a considerable mean decrease in BP from 160/98 to 133/83 mm Hg, p<0,01. The 24-hour BP monitoring showed a significant decrease in diurnal, day- and night-time BP. The rate of adverse events comprised 8,7%, but none of these cases required withdrawal from the therapy. Conclusion. According to results of the study QUADRIGA, spirapril demonstrated a high antihypertensive efficacy and good tolerability.

За последние годы получены неоспоримые доказательства того, что у больных с АГ значительно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В то же время антигипертензивная терапия приводит к выраженному снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений и, таким образом, является основным компонентом мультифакторного подхода к лечению и профилактике заболеваний сердца и сосудов [2, 3]. Важно отметить, что польза от антигипертензивной терапии выявляется не только при использовании b-блокаторов и диуретиков (было показано ранее в сравнении с плацебо), но и «новых» препаратов, таких как антагонисты кальция (АК) и иАПФ, что обосновывает либеральный подход к выбору препарата для снижения повышенного давления [4]. Подтверждением необходимости контроля за уровнем АД для улучшения прогноза у больных с АГ стали результаты исследования ALLHAT [5]. В этом исследовании было еще раз обращено внимание на необходимость контроля не только АДД, но и АДС, снижения которого менее 140 мм рт. ст. удалось достичь лишь у двух третей больных. Между тем более выраженное снижение давления (<140/90 мм рт. ст.) приводит к увеличению протективного воздействия [6]. Таким образом, антигипертензивный эффект становится одним из наиболее важных критериев выбора препарата для лечения больных с АГ.

Исследование КВАДРИГА (КВАДРоприл И Гипертония Артериальная) было организовано для изучения возможности контроля АД у большой группы больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) в амбулаторных условиях в разных регионах России с помощью спираприла (Квадроприл®, Плива-АВД) - современного антигипертензивного препарата из группы иАПФ.

Целью исследования КВАДРИГА была оценка выраженности антигипертензивного эффекта и безопасности применения иАПФ спираприла в дозе 6 мг у больных с АГ 1-2 степенью повышения АД в виде монотерапии и в комбинации с диуретиком в условиях реальной амбулаторной практики.

Материал и методы

Перед включением пациентов, в соответствии с разработанным протоколом, получали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Для включения в исследование больные должны были отвечать следующим критериям: возраст от 25 до 75 лет; АДС 140-179 мм рт. ст. и/или АДД 90-109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2-х недель. Критериями исключения из исследования были: указания на непереносимость иАПФ в прошлом; вторичные АГ; беременность и период кормления грудью; клинически выраженная недостаточность кровообращения; ИБС, требующая постоянного приема антиангинальных средств; аортальный стеноз; острый инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения (давностью менее 6 месяцев); тяжелые нарушения функций паренхиматозных органов.

Пациенты имели право выйти из программы в любое время. Исключенным считался больной, преждевременно окончивший участие по причинам, связанным с исследованием, например, в связи с нежелательным явлением или неудовлетворительными результатами лечения. Пациент, прервавший участие по своему желанию, также рассматривался, как исключенный.

Больные находились в 11 центрах: Москва - 30 больных; Самара, Ярославль, Рязань, Екатеринбург, Пермь, Оренбург - по 20 больных; Краснодар - 23 больных; Ростов - 22 больных; Уфа - 21 больной; Ижевск -19 больных. Всего было включено 235 больных. Средний возраст включенных в программу составил 51,1 года (от 25 до 73 лет), моложе 60 лет - 74,8% и старше 60 лет (включительно) - 25,2%. Женщин было 54,5%.

Тип проводимого исследования - проспективное, несравнительное, открытое. АД по методу Короткова измеряли в положении больного сидя после 5 мин. отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы через 24 часа после приема лекарственных препаратов. До начала лечения и в конце 12-й недели лечения всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) по стандартной методике [7]. Во время каждого визита наряду с контролем уровня АД оценивалась переносимость лечения, собиралась информация о появлении новых симптомов со времени последнего визита; выдавались препараты. Особенностью исследования был отдельный анализ лечащими врачами и больными переносимости и эффективности назначенной терапии. Лабораторные анализы и ЭКГ проводились при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Полученные сведения заносились в регистрационную карту больного. Карты после завершения работы анализировались в одном центре (лаборатория биостатистики ГНИЦ ПМ МЗ РФ - рук. А.Д. Деев). План исследования КВАДРИГА представлен на рисунке 1.

Рисунок 1.
Исследование КВАДРИГА: схема обследования больных и назначения Квадроприла

Рисунок 2.
КВАДРИГА: динамика АД на фоне лечения квадроприлом

Критерии оценки эффективности антигипертензивного действия спираприла:

• достижение целевого уровня АДС и/или АДД (<140/90 мм рт. ст.);
• положительный гипотензивный эффект: снижение АДд на 10 и более мм рт. ст. и/или снижение АДС на 20 и более мм рт. ст.;
• суточный профиль АД до и на фоне лечения, по данным СМАД;
• частота нежелательных явлений (безопасность).

Вторичные параметры оценки эффективности определялись по результатам СМАД: средние величины суточного, дневного и ночного АДС и АДД; пульсовое АД; вариабельность этих же показателей; величина и скорость утреннего подъема АДС и АДд; степень ночного снижения давления.

Статистический анализ

Анализ данных осуществлялся в системе SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики анализируемых переменных (частоты, средние, минимумы, максимумы, стандартные отклонения и ошибки средних -стандартные ошибки) получались с помощью следующих процедур SAS: PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный линейный анализ (дисперсионный, регрессионный, ковариационный и модель логистической регрессии) проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC как для уровней исходных переменных, измеренных в непрерывных шкалах, так и для разницы между текущими значениями переменной и ее значениями при исходном (до воздействия) обследовании («дельтам» к исходным значениям). При этом в дисперсионном анализе, как правило, ЦЕНТР, ДОЗА, ВИЗИТ и тому подобные класс-переменные рассматривались, как фиксированные эффекты, а ИНДИВИДУУМ в ЦЕНТРЕ -как случайный эффект. В качестве статистических критериев использовались стандартные тесты χ-квадрат, критерий Стьюдента t- (двувыборочный и парный) и критерий F-Фишера в дисперсионном анализе для определения вклада класс-переменных (с фиксированными и/или случайными эффектами).

Результаты исследования

Безопасность лечения

В целом нежелательные явления (головная боль - 20 больных; кашель - 14 больных; слабость - 10; головокружение - 10; коньюктивит -10 и бронхит - 10 больных) были отмечены у 21 из 235 больных или в 8,9% случаев и, по мнению врачей, как правило, не были связаны с проводимым лечением. Оценка переносимости (94% и 95% больными и врачами соответственно) и эффективности (86% и 80% больными и врачами соответственно) лечения в большинстве случаев оказалась хорошей и очень хорошей.

Эффективность лечения

На фоне лечения спираприлом в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком отмечалось достоверное снижение как АДС, так и АДД (рис. 2). Было отмечено значительное влияние на уровень АД: в среднем АДС снизилось со 159,8 до 132,8 мм рт. ст. (на 25,7 мм рт. ст. или на 16,1%), а АДД - с 98,7 до 83,3 мм рт. ст. (на 15,1 мм рт.ст. или на 15,3%). Достоверное снижение как АДС, так и АДД, было отмечено уже через 2 недели лечения. Частота сердечных сокращений (ЧСС) исходно была 73,4 уд/мин., на 12-й неделе лечения - 70,8 уд/мин.

Гидрохлортиазид был присоединен у 122 больных (51,9%), причем увеличение дозы препарата до 25 мг потребовалось у 78 больных.

По данным другого российского исследования, иАПФ квинаприл в виде монотерапии (до 40 мг/сут) и в комбинации с диуретиком нормализовал или значительно снижал АД у 88% больных АГ [15].

Таким образом, эффективность препарата в виде монотерапии отмечена у 48,1 % пациентов. Ни в одном случае не было отмены препарата в связи с его непереносимостью.

Суточное мониторирование АД

Основные результаты исследования по данным СМАД представлены на рис. 3 и содержатся в табл. 1, 2 и 3. После 12 недель лечения спираприлом в виде монотерапии или в сочетании с диуретиком было отмечено достоверное снижение средних величин суточного, дневного и ночного АД. Степень ночного снижения АД, основываясь на величинах суточного индекса АДС и АДД до и после лечения, не изменилась. Таким образом, на фоне лечения спираприлом наблюдалось равномерное снижение АД как в дневные, так и в ночные часы, т. е. сохранялся правильный суточный ритм АД. Препарат не вызывал значимых изменений вариабельности АД.

Таблица 1.
КВАДРИГА: вторичные параметры эффективности (по данным суточного мониторирования АД)

Таблица 2.
КВАДРИГА: вторичные параметры эффективности (по данным суточного мониторирования АД)

Таблица 3.
КВАДРИГА: вторичные параметры эффективности (по данным суточного мониторирования АД)

Лабораторные показатели

Назначение спираприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, не приводило к каким-либо достоверным изменениям исследованных лабораторных показателей: калий крови 4,49 и 4,55 ммоль/л; креатинин 76,5 и 71,1 мкмоль/л; глюкоза крови 5,3 и 5,2 ммоль/л до и на фоне лечения соответственно.

Обсуждение полученных результатов

Эффективный контроль за уровнем АД у больных с АГ является важнейшим инструментом в лечении этого крайне распространенного заболевания. Результаты, полученные в исследовании КВАДРИГА, свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности иАПФ спираприла. Спираприл относится к карбоксилсодержащим препаратам (пролекарство), к особенностям которого можно отнести длительный период полувыведения, что обеспечивает 24-часовой контроль за уровнем АД. Препарат в дозе 6 мг при однократном приеме в виде монотерапии или в комбинации с тиазидовым диуретиком (у 52% больных) обеспечивал значительное снижение АД, в среднем со 160/99 до 133/83 мм рт.ст., что указывает на достигнутый целевой уровень АД у большинства больных. Использованная схема лечения оказалась также эффективной и по данным СМАД. Следует отметить, что на фоне лечения спираприлом сохранялся правильный суточный ритм АД, и не было значимых изменений вариабельности АД.

При анализе результатов СМАД определенное значение придается изучению динамики АД в утренние часы, так как установлено, что в большинстве случаев сердечно-сосудистые осложнения (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть) возникают в период с 6 до 12 ч, когда происходит физиологическая активация симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, что сопровождается подъемом АД, учащением ритма сердца, увеличением агрегации тромбоцитов, наблюдается снижение фибринолитической активности крови [8]. Кроме того, была обнаружена взаимосвязь величины и скорости утреннего подъема АД с индексом массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [9]. Считается, что гипотензивные препараты короткого действия могут оказывать неблагоприятное влияние на динамику АД в утренние часы, т.к. отсутствие антигипертензивного действия препарата в этот период времени, наряду с физиологическими колебаниями АД, могут приводить к повышению величины утреннего подъема АД и увеличивать, таким образом, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим, одним из основных требований, предъявляемых к антигипертензивным препаратам, является адекватный контроль уровня АД в утренние часы, и препарат Квадроприл®, как показало наше исследование, удовлетворяет им. На фоне проводимого лечения не было отмечено значимого изменения величин утреннего подъема АД.

Рисунок 3.
КВАДРИГА: изменение средних показателей профиля АД по данным СМАД на фоне 12-недельного лечения Квадроприлом

В нашем исследовании была также отмечена тенденция к снижению среднесуточного пульсового АД на 6,4 мм рт.ст. Анализ результатов Фрамингемского исследования и исследования MRFTT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) показал, что пульсовое АД является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [10]. Уровень пульсового АД определяется величиной ударного объема сердца и податливостью крупных артериальных сосудов. При увеличении ударного объема и ригидности магистральных артерий пульсовое АД возрастает. Таким образом, увеличение пульсового АД является отражением повышенной динамической нагрузки на миокард, что может объяснять неблагоприятное прогностическое значение данного показателя у больных АГ. Уровень среднесуточного пульсового АД>53 мм рт.ст., определяемый по данным СМАД, ассоциируется с увеличением массы миокарда ЛЖ [11]. Вместе с тем установлено, что гипертрофия ЛЖ является одним из главных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [12].

В этой связи наиболее привлекательны препараты, обладающие, помимо АД-снижающего действия, дополнительными, в первую очередь органопротективными свойствами, что в конечном итоге должно обеспечить улучшение прогноза у больных с АГ при их длительном применении. Ингибиторы АПФ соединяют в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием. В одном из исследований изучалось влияние длительного приема (в течение 3-х лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда ЛЖ>240 г, по данным ЭхоКГ) у 11 больных в возрасте от 41 до 60 лет с АГ. На фоне значительного снижения АД со 161/107 до 135/87 мм рт. ст. через 36 месяцев масса миокарда ЛЖ уменьшилась с 340 г до 298 г (р<0,05). Достигнутый и, что весьма важно, сохранившийся в последующем регресс ГЛЖ на 12% был связан в основном с уменьшением толщины задней стенки ЛЖ и периферического сопротивления. Результаты клинических исследований показали, что снижение АД (по данным суточного мониторирования) в большей степени, чем изменение уровня АД при измерении в клинике, связано с регрессией гипертрофии миокарда ЛЖ и уменьшением числа сердечно-сосудистых осложнений на фоне гипотензивной терапии [13, 14]. Поэтому достоверное снижение АД по результатам СМАД в нашем исследовании представляется важным фактом.

Квадроприл® - Досье препарата

Комментарии