Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: диагностика, патогенез, принципы лечения

Комментарии Опубликовано в журнале:
«Вопросы практической педиатрии» »» 2012, т. 7, №1, с.54–62

Н.Н.Заваденко
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва


Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) - одно из распространенных психоневрологических расстройств у детей. Его диагностика основывается на международных критериях МКБ-10 и DSM-IV-TR, но также должна учитывать возрастную динамику СДВГ и особенности его проявлений в дошкольном, младшем школьном и подростковом периодах. Дополнительные сложности внутрисемейной, школьной и социальной адаптации при СДВГ часто связаны с коморбидными расстройствами, которые отмечаются не менее чем у 70% пациентов. Нейропсихологические механизмы СДВГ рассматриваются с позиций недостаточной сформированности управляющих функций, обеспечиваемых префронтальными отделами мозга. В основе СДВГ лежат нейробиологические факторы: генетические механизмы и раннее органическое повреждение мозга. Изучается роль дефицита микронутриентов, в частности магния, который может оказывать дополнительное влияние на нейромедиаторный баланс и манифестацию симптомов СДВГ. Лечение СДВГ должно строиться на основании расширенного терапевтического подхода, предполагающего обращение к социальным и эмоциональным нуждам пациента и оценку в процессе динамического наблюдения не только редукции основных симптомов СДВГ, но и функциональных исходов, показателей качества жизни. К средствам лекарственной терапии СДВГ относятся атомоксетина гидрохлорид (страттера), препараты ноотропного ряда, нейрометаболические средства, в том числе Магне В6. Лечение СДВГ должно носить комплексный характер и быть достаточно продолжительным.

Ключевые слова: синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дети, диагностика, лечение, магний, пиридоксин, Магне В6


Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis, pathogenesis, principles of treatment

N.N.Zavadenko
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of common psychoneurological disorders in children. Its diagnosis is based on the international criteria ICD-10 and DSM-IV-TR, but also should take into account the age-related dynamics of ADHD and specificities of its manifestations during the preschool, junior school and adolescent periods. Additional difficulties of intrafamilial, school and social adaptation in ADHD are often related to comorbid disorders, which are found in not less than 70% of patients. The neuropsychological mechanisms of ADHD are viewed from the positions of insufficient formation of the controlling functions that are ensured by the prefrontal regions of the brain. ADHD is based on neurobiological factors, such as genetic mechanisms and early organic damage of the brain. The role of micronutrient deficiency is studied, in particular, of magnesium that might have an additional effect on the neuromediatory balance and manifestation of ADHD symptoms. Treatment of ADHD should be based on a comprehensive therapeutic approach that presupposes taking into consideration the social and emotional needs of a patient and assessing, by dynamic observation, not only reduction of the major ADHD symptoms but also the functional outcomes, the indices of the quality of life. Drug therapy for ADHD includes atomoxetine hydrochloride (strattera), nootropic drugs, and neurometabolic medications, such as Magne В6. ADHD therapy should be complex and sufficiently long-term.

Key words: attention deficit hyperactivity disorder, children, diagnosis, treatment, magnesium. pyridoxine, Magne В6


Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) - одно из распространенных психоневрологических расстройств в детском возрасте. СДВГ широко представлен в детской популяции. Его распространенность колеблется от 2 до 12% (в среднем 3-7%), чаще встречается у мальчиков, чем у девочек (в среднем соотношение - 3 : 1) [1, 2]. СДВГ может встречаться как в изолированном виде, так и в сочетании с другими эмоциональными и поведенческими нарушениями, оказывая негативное влияние на обучение и социальную адаптацию.

Первые проявления СДВГ обычно отмечаются с 3-4-летнего возраста. Но когда ребенок становится старше и поступает в школу, у него возникают дополнительные сложности, поскольку начало школьного обучения предъявляет новые, более высокие требования к личности ребенка и его интеллектуальным возможностям. Именно в школьные годы становятся очевидными нарушения внимания, а также трудности освоения школьных навыков и слабая успеваемость, неуверенность в себе и заниженная самооценка. Помимо того, что дети с СДВГ плохо себя ведут и слабо учатся в школе, становясь старше, они могут оказаться в группе риска по формированию девиантных и антисоциальных форм поведения, алкоголизма, наркоманий. Поэтому специалистам важно распознавать ранние проявления СДВГ и знать о возможностях их лечения.

Симптомы СДВГ у ребенка могут стать поводом для первичного обращения к педиатрам, а также логопедам, дефектологам, психологам. Часто на симптомы СДВГ впервые обращают внимание педагоги дошкольных и школьных образовательных учреждений.

Критерии диагноза. Диагностика СДВГ основывается на международных критериях, включающих перечни наиболее характерных и четко прослеживаемых признаков данного расстройства. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и классификация Американской психиатрической ассоциации DSM-IV-TR подходят к критериям диагностики СДВГ со сходных позиций (таблица) [3, 4]. В МКБ-10 СДВГ отнесен к категории гиперкинетических расстройств (рубрика F90) в разделе «Поведенческие и эмоциональные расстройства, начинающиеся в детском и подростковом возрасте», а в DSM-IV-TR СДВГ представлен в рубрике 314 раздела «Расстройства, впервые диагностируемые в младенческом, детском или подростковом возрасте». Обязательными характеристиками СДВГ также являются [4]:

  • продолжительность: симптомы отмечаются на протяжении не менее 6 мес;
  • постоянство, распространение на все сферы жизни: нарушения адаптации наблюдаются в двух и более видах окружающей обстановки;
  • выраженность нарушений: существенные нарушения в обучении, социальных контактах, профессиональной деятельности;
  • исключаются другие психические расстройства: симптомы не могут быть связаны исключительно с течением другого заболевания.
Классификация DSM-IV-TR определяет СДВГ как первичное расстройство. Одновременно в зависимости от преобладающих симптомов разграничиваются следующие формы СДВГ:
  • сочетанная (комбинированная) форма - имеются все три группы симптомов (50-75%);
  • СДВГ с преимущественными нарушениями внимания (20-30%);
  • СДВГ с преобладанием гиперактивности и импульсивности (около 15%).
В МКБ-10, которая применяется в Российской Федерации, диагноз «гиперкинетическое расстройство» примерно равнозначен сочетанной форме СДВГ по DSM-IV-TR. Для постановки диагноза по МКБ-10 должны быть подтверждены все три группы симптомов, в том числе не менее 6 проявлений невнимательности, не менее 3 - гиперактивности, хотя бы 1 - импульсивности. Таким образом, диагностические критерии СДВГ в МКБ-10 более строгие, чем в DSM-IV-TR, и определяют только сочетанную форму СДВГ.

В настоящее время диагностика СДВГ основывается на клинических критериях. Для подтверждения СДВГ не существует специальных критериев или тестов, основанных на применении современных психологических, нейрофизиологических, биохимических, молекулярно-генетических, нейрорадиологических и других методов. Диагноз СДВГ ставится врачом, однако педагоги и психологи также должны быть хорошо знакомы с диагностическими критериями СДВГ, тем более что для подтверждения этого диагноза важно получить надежные сведения о поведении ребенка не только дома, но и в школе или дошкольном учреждении.

Таблица. Основные проявления СДВГ по МКБ-10

Группы симптомов Характерные симптомы СДВГ
1. Нарушения внимания
  1. Не удерживает внимание на деталях, допускает много ошибок.
  2. С трудом сохраняет внимание при выполнении школьных и других заданий.
  3. Не слушает обращенную к нему речь.
  4. Не может придерживаться инструкций и довести дело до конца.
  5. Не способен самостоятельно спланировать, организовать выполнение заданий.
  6. Избегает дел, требующих длительного умственного напряжения.
  7. Часто теряет свои вещи.
  8. Легко отвлекается.
  9. Проявляет забывчивость.
2а. Гиперактивность
  1. Часто совершает беспокойные движения руками и ногами, ерзает на месте.
  2. Не может усидеть на месте, когда это необходимо.
  3. Часто бегает или куда-то забирается, когда это неуместно.
  4. Не может тихо, спокойно играть.
  5. Чрезмерная бесцельная двигательная активность имеет стойкий характер, на нее не влияют правила и условия ситуации.
2б. Импульсивность
  1. Отвечает на вопросы, не выслушав до конца и не задумываясь.
  2. Не может дожидаться своей очереди.
  3. Мешает другим людям, перебивает их.
  4. Болтлив, несдержан в речи.

Дифференциальный диагноз. В детском возрасте довольно часто встречаются состояния-«имитаторы» СДВГ: у 15-20% детей периодически наблюдаются внешне сходные с СДВГ формы поведения. В связи с этим СДВГ необходимо разграничивать с широким кругом состояний, сходных с ним лишь по внешним проявлениям, но существенно отличающихся как по причинам, так и методам коррекции. К их числу относятся:

  • индивидуальные особенности личности и темперамента: характеристики поведения активных детей не выходят за границы возрастной нормы, уровень развития высших психических функций хороший;
  • тревожные расстройства: особенности поведения ребенка связаны с действием психотравмирующих факторов;
  • последствия перенесенной черепно-мозговой травмы, нейроинфекции, интоксикации;
  • астенический синдром при соматических заболеваниях;
  • специфические расстройства развития школьных навыков: дислексия, дисграфия, дискалькулия;
  • эндокринные заболевания (патология щитовидной железы, сахарный диабет);
  • сенсоневральная тугоухость;
  • эпилепсия (абсансные формы; симптоматические, локально обусловленные формы; побочные эффекты противо-эпилептической терапии);
  • наследственные синдромы: Туретта, Вильямса, Смита-Мажениса, Беквита-Видемана, ломкой Х-хромосомы;
  • психические расстройства: аутизм, аффективные расстройства (настроения), умственная отсталость, шизофрения.
Кроме того, диагностика СДВГ должна строиться с учетом своеобразной возрастной динамики этого состояния. Симптомы СДВГ имеют свои особенности в дошкольном, младшем школьном и подростковом возрасте.

Дошкольный возраст. В возрасте от 3 до 7 лет обычно начинают проявляться гиперактивность и импульсивность. Гиперактивность характеризуется тем, что ребенок находится в постоянном движении, не может спокойно усидеть на месте во время занятий в течение даже непродолжительного времени, слишком болтлив и задает бесконечное число вопросов. Импульсивность выражается в том, что он действует, не подумав, не может дожидаться своей очереди, не ощущает ограничений в межличностном общении, вмешиваясь в разговоры и часто перебивая других. Такие дети часто характеризуются как не умеющие себя вести или слишком темпераментные. Они крайне нетерпеливы, спорят, шумят, кричат, что часто приводит их к вспышкам сильного раздражения. Импульсивность может сопровождаться «бесстрашием», в результате чего ребенок подвергает опасности себя (повышен риск травм) или окружающих. Во время игр энергия бьет через край, и поэтому сами игры приобретают разрушительный характер. Дети неаккуратны, часто бросают, ломают вещи или игрушки, непослушны, плохо подчиняются требованиям взрослых, могут проявлять агрессивность. Многие гиперактивные дети отстают от сверстников в развитии речи.

Школьный возраст. После поступления в школу проблемы детей с СДВГ значительно нарастают. Требования к обучению таковы, что ребенок с СДВГ не в состоянии их выполнить в полной мере. Поскольку его поведение не соответствует возрастной норме, в школе ему не удается достичь результатов, соответствующих его способностям (общий уровень интеллектуального развития у детей с СДВГ соответствует возрастному диапазону). Во время уроков им сложно справляться с предлагаемыми заданиями, так как они испытывают трудности в организации работы и доведении ее до конца, забывают по ходу выполнения условия задания, плохо усваивают учебные материалы и не могут правильно их применять. Они довольно скоро выключаются из процесса выполнения работы, даже если располагают для этого всем необходимым, не обращают внимания на детали, проявляют забывчивость, не выполняют указаний педагога, плохо переключаются, когда условия задания меняются или дается новое. Не могут самостоятельно справляться с выполнением уроков дома. По сравнению со сверстниками гораздо чаще наблюдаются трудности формирования навыков письма, чтения, счета.

Проблемы во взаимоотношениях с окружающими, в том числе со сверстниками, педагогами, родителями, братьями и сестрами, постоянно встречаются у детей с СДВГ. Поскольку для всех проявлений СДВГ типичны существенные колебания в различные отрезки времени и в разных ситуациях, поведение ребенка отличается непредсказуемостью. Нередко наблюдаются вспыльчивость, задиристость, оппозиционное и агрессивное поведение. В результате он не может долго играть, успешно общаться и устанавливать дружеские отношения со сверстниками. В коллективе он служит источником постоянного беспокойства: шумит, не задумываясь, берет чужие вещи, мешает окружающим. Все это приводит к конфликтам, и ребенок становится нежеланным и отвергаемым в коллективе. Сталкиваясь с подобным отношением, дети с СДВГ часто сознательно выбирают для себя роль классного шута, надеясь наладить отношения со сверстниками. Ребенок с СДВГ не только плохо учится сам, но часто «срывает» уроки, мешает работе класса и поэтому часто вызывается в кабинет директора. В целом его поведение создает впечатление «незрелости», несоответствия своему возрасту, то есть отличается инфантильностью. Общаться с ним обычно готовы лишь дети младше по возрасту или сверстники со сходными проблемами поведения. Постепенно у детей с СДВГ формируется низкая самооценка.

Дома дети с СДВГ обычно страдают от постоянных сравнений с братьями и сестрами, которые хорошо ведут себя и лучше учатся. Родителей раздражает то, что они беспокойны, навязчивы, эмоционально лабильны, недисциплинированны, непослушны. В домашних условиях ребенок неспособен ответственно относиться к выполнению повседневных поручений, не помогает родителям, неаккуратен. При этом замечания и наказания не дают желаемых результатов. По словам родителей «Ему всегда не везет», «С ним вечно что-нибудь случается», то есть имеется повышенный риск травм и несчастных случаев.

Подростковый возраст. Установлено, что в подростковом возрасте выраженные симптомы нарушений внимания и импульсивности продолжают наблюдаться не менее чем у 50-80% детей с СДВГ. При этом гиперактивность у подростков с СДВГ значительно уменьшается, сменяется суетливостью, чувством внутреннего беспокойства. Для них характерны несамостоятельность, безответственность, трудности в организации и завершении выполнения поручений и особенно длительной по времени работы, с которыми зачастую они не в состоянии справиться без посторонней помощи. Нередко ухудшается успеваемость в школе, так как они не могут эффективно спланировать свою работу и распределить ее по времени, откладывают со дня на день выполнение необходимых дел.

Нарастают трудности во взаимоотношениях в семье и школе, нарушения поведения. Многих подростков с СДВГ отличают безрассудное поведение, сопряженное с неоправданным риском, трудности в соблюдении правил поведения, неподчинение общественным нормам и законам, невыполнение требований взрослых - уже не только родителей и педагогов, но и официальных лиц, например представителей школьной администрации или работников милиции. При этом им свойственны слабая психоэмоциональная устойчивость при неудачах, неуверенность в себе, заниженная самооценка. Они слишком чувствительными к поддразниваниям и насмешкам со стороны сверстников, которые считают их глупыми. Окружающие по-прежнему характеризуют поведение подростков с СДВГ как незрелое, не соответствующее возрасту. В повседневной жизни они пренебрегают необходимыми мерами безопасности, что увеличивает риск травм и несчастных случаев.

Подростки с СДВГ склонны к вовлечению в подростковые группировки, которые совершают различные правонарушения, у них может появиться тяга к употреблению алкоголя и наркотиков. Но в этих случаях они, как правило, оказываются ведомыми, подчиняясь воле более сильных по характеру сверстников или лиц старше себя и не задумываясь о возможных последствиях своих действий.

Нарушения, ассоциированные с СДВГ (коморбидные расстройства). Дополнительные сложности внутрисемейной, школьной и социальной адаптации у детей с СДВГ могут быть связаны с формированием сопутствующих нарушений, которые развиваются на фоне СДВГ как основного заболевания не менее чем у 70% пациентов [1, 2]. Наличие коморбидных расстройств может приводить к утяжелению клинических проявлений СДВГ, ухудшению отдаленного прогноза и снижению эффективности основной терапии по поводу СДВГ. Сопутствующие СДВГ нарушения поведения и эмоциональные расстройства рассматриваются в качестве неблагоприятных прогностических факторов для длительного, вплоть до хронического, течения СДВГ.

Коморбидные расстройства при СДВГ представлены следующими группами: экстернализированные (оппозиционно-вызывающее расстройство, расстройство поведения), интернализированные (тревожные расстройства, расстройства настроения), когнитивные (нарушения развития речи, специфические трудности обучения - дислексия, дисграфия, дискалькулия), двигательные (статико-локомоторная недостаточность, диспраксия развития, тики). Другими сопутствующими СДВГ расстройствами могут быть нарушения сна (парасомнии), энурез, энкопрез.

Таким образом, проблемы в обучении, поведении и эмоциональной сфере могут быть связаны как с непосредственным влиянием СДВГ, так и с коморбидными расстройствами, которые должны быть своевременно диагностированы и рассматриваться в качестве показаний для дополнительного назначения соответствующего лечения.

Патогенез СДВГ. В основе формирования СДВГ лежат нейробиологические факторы: генетические механизмы и раннее органическое повреждение центральной нервной системы (ЦНС), которые могут сочетаться друг с другом. Именно они определяют изменения со стороны ЦНС, нарушения высших психических функций и поведения, соответствующие картине СДВГ. Результаты современных исследований указывают на вовлечение в патогенетические механизмы СДВГ системы «ассоциативная кора-базальные ганглии-таламус-мозжечок-префронтальная кора», в которой согласованное функционирование всех структур обеспечивает контроль внимания и организацию поведения.

Во многих случаях дополнительное воздействие на детей с СДВГ оказывают негативные социально-психологические факторы (прежде всего - внутрисемейные), которые сами по себе не вызывают развития СДВГ, но всегда способствуют усилению отмечающихся у ребенка симптомов и трудностей адаптации.

Генетические механизмы. К числу генов, детерминирующих предрасположенность к развитию СДВГ (роль некоторых из них в патогенезе СДВГ подтверждена, а другие рассматриваются в качестве кандидатных), относятся гены, регулирующие обмен нейромедиаторов в мозге, в частности дофамина и норадреналина [2, 5, 6]. Дисфункция нейромедиаторных систем мозга играет важную роль в патогенезе СДВГ. При этом основное значение имеют нарушения процессов синаптической передачи, которые влекут за собой разобщение, перерыв связей между лобными долями и подкорковыми образованиями и как следствие этого - развитие симптомов СДВГ. В пользу нарушений нейромедиаторной передачи систем как первичного звена в развитии СДВГ свидетельствует то, что механизмы действия лекарственных средств, наиболее эффективных в терапии СДВГ, заключаются в активации высвобождения и торможения обратного захвата дофамина и норадреналина в пресинаптических нервных окончаниях, что увеличивает биодоступность нейромедиаторов на уровне синапсов.

В современных концепциях дефицит внимания у детей с СДВГ рассматривается как результат нарушений работы заднемозговой системы внимания, регулируемой норадреналином, тогда как характерные для СДВГ расстройства поведенческого торможения и самоконтроля - как недостаточность дофаминергического контроля за поступлением импульсов к переднемозговой системе внимания [2, 5, 6]. В заднемозговую систему входят верхняя теменная кора, верхнее двухолмие, подушка таламуса (доминирующее значение при этом принадлежит правому полушарию); эта система получает плотную норадренергическую иннервацию от locus coeruleus (голубое пятно). Норадреналин подавляет спонтанные разряды нейронов, тем самым заднемозговая система внимания, которая отвечает за ориентировку на новые стимулы, подготавливается к работе с ними. Вслед за этим происходит переключение механизмов внимания на переднемозговую управляющую систему, в которую входят префронтальная кора и передняя часть поясной извилины. Восприимчивость этих структур по отношению к поступающим сигналам модулируется за счет дофаминергической иннервации от вентрального ядра покрышки среднего мозга. Дофамин избирательно регулирует и ограничивает возбуждающую импульсацию к префронтальной коре и поясной извилине, обеспечивая снижение излишней нейрональной активности.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью считается полигенным расстройством, при котором одновременно существующие многочисленные нарушения процессов обмена дофамина и/или норадреналина обусловлены влияниями нескольких генов, перекрывающими защитное действие компенсаторных механизмов. Эффекты генов, вызывающих СДВГ, являются аддитивными, взаимодополняющими. Таким образом, СДВГ рассматривается как полигенная патология со сложным и вариабельным наследованием, и в то же время как генетически гетерогенное состояние.

Пре- и перинатальным факторам отводится важная роль в патогенезе СДВГ. При сравнительном анализе анамнестических сведений у детей с СДВГ и их здоровых сверстников показано, что формированию СДВГ могут предшествовать нарушения течения беременности и родов, в частности гестозы, эклампсия, первая по счету беременность, возраст матери моложе 20 лет или старше 40 лет, длительное течение родов, переношенная беременность и недоношенность, низкая масса тела при рождении, морфофункциональная незрелость, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, заболевание ребенка на первом году жизни. Другими факторами риска являются употребление матерью во время беременности некоторых лекарственных препаратов, алкоголя и курение [5, 7].

По-видимому, с ранним повреждением ЦНС связано обнаруженное у детей с СДВГ по сравнению со здоровыми сверстниками с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) некоторое уменьшение размеров префронтальных областей мозга (преимущественно в правом полушарии), подкорковых структур, мозолистого тела, мозжечка [5, 6]. Эти данные свидетельствуют в пользу концепции, согласно которой, возникновение симптомов СДВГ обусловлено нарушениями связей между префронтальными отделами и подкорковыми узлами, прежде всего хвостатым ядром. В дальнейшем были получены дополнительные подтверждения благодаря применению методов функциональной нейровизуализации. Так, при определении мозгового кровотока методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у детей с СДВГ по сравнению со здоровыми сверстниками было продемонстрировано снижение кровотока (и, следовательно, метаболизма) в лобных долях, подкорковых ядрах и среднем мозге, причем в наибольшей степени изменения были выражены на уровне хвостатого ядра [8]. По мнению исследователей, изменения со стороны хвостатого ядра у детей с СДВГ были результатом его гипоксически-ишемического поражения в период новорожденности. Имея тесные связи со зрительным бугром, хвостатое ядро выполняет важную функцию модуляции (преимущественно тормозящего характера) полисенсорной импульсации, а отсутствие торможения полисенсорной импульсации может являться одним из патогенетических механизмов СДВГ [8].

В дальнейшем H.C.Lou et al. с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) установили, что перенесенная при рождении ишемия мозга влечет стойкие изменения дофаминовых рецепторов 2-го и 3-го типов в структурах стриатума [9]. В результате снижается способность рецепторов связывать дофамин и формируется функциональная недостаточность дофаминергической системы. Эти данные получены при обследовании шести подростков с СДВГ в возрасте 12-14 лет. Ранее эти пациенты входили в группу из 27 детей, которые родились недоношенными на сроках 28-34 нед беременности, в течение 48 ч после рождения им проводилась ПЭТ, подтвердившая гипоксически-ишемическое поражение ЦНС; при повторном обследовании в возрасте 5,5-7 лет 18 из них был поставлен диагноз СДВГ. Полученные результаты показывают, что критические изменения на уровне рецепторов (и, возможно, других белковых структур, участвующих в обмене нейромедиаторов) могут иметь не только наследственную природу, но и являться результатом пре- и перинатальной патологии.

Недавно P.Shaw et al. провели лонгитюдное сравнительное МРТ-исследование детей с СДВГ, цель которого состояла в оценке регионарных различий толщины коры больших полушарий и сопоставлении их возрастной динамики с клиническими исходами [10]. Обследовано 163 ребенка с СДВГ (средний возраст при включении в исследование 8,9 года) и 166 детей контрольной группы. Продолжительность наблюдения составила более 5 лет. Согласно полученным данным, у детей с СДВГ выявлено глобальное уменьшение толщины коры, наиболее выраженное в префронтальных (медиальных и верхних) и прецентральных отделах. При этом у пациентов с худшими клиническими исходами при первичном обследовании обнаружена наиболее малая толщина коры в левой медиальной префронтальной области. Нормализация толщины правой теменной коры сопровождалась наилучшими исходами у пациентов с СДВГ и может отражать компенсаторный механизм, связанный с изменениями толщины мозговой коры.

Нейропсихологические механизмы СДВГ рассматриваются с позиций нарушений (незрелости) функций лобных долей головного мозга, прежде всего - префронтальной области. Проявления СДВГ анализируются с позиций дефицита функций лобных и префронтальных отделов мозга и недостаточной сформированности управляющих функций (УФ) [2, 5-7]. Пациенты с СДВГ обнаруживают «управляющую дисфункцию» (в англоязычной литературе - executive dysfunction). Развитие УФ и созревание префронтальной области мозга представляют собой длительные процессы, продолжающиеся не только в детском, но и в подростковом возрасте. УФ - довольно широкое понятие, относящееся к кругу способностей, которые служат задаче поддержания необходимой последовательности усилий по решению проблемы, направленной на достижение будущей цели. Значимыми компонентами УФ, которые страдают при СДВГ, являются: контроль импульсов, поведенческое торможение (сдерживание); организация, планирование, управление психическими процессами; поддержание внимания, удерживание от отвлекающих факторов; внутренняя речь; рабочая (оперативная) память; предвидение, прогнозирование, взгляд в будущее; ретроспективная оценка прошедших событий, допущенных ошибок; изменение, гибкость, способность к переключению и пересмотру планов; выбор приоритетов, умение распределять время; отделение эмоций от реальных фактов. Некоторые исследователи УФ делают акцент на «горячий» социальный аспект саморегуляции и возможности ребенка контролировать свое поведение в обществе, тогда как другие подчеркивают роль регуляции психических процессов - «холодный» когнитивный аспект саморегуляции [11].

Влияние неблагоприятных факторов внешней среды. Антропогенное загрязнение окружающей человека природной среды, во многом связанное с микроэлементами из группы тяжелых металлов, может иметь негативные последствия для здоровья детей. Известно, что в непосредственной близости от многих промышленных предприятий образуются зоны с повышенным содержанием свинца, мышьяка, ртути, кадмия, никеля и других микроэлементов. Наиболее распространенным нейротоксикантом из группы тяжелых металлов является свинец, а источниками загрязнения им окружающей среды - промышленные выбросы и выхлопные газы автотранспорта. Поступление свинца в организм детей может вызывать когнитивные и поведенческие нарушения у детей. Так, при обследовании 277 первоклассников установлена прямая взаимосвязь между повышенным содержанием свинца в волосах и возрастанием гиперактивности, оцениваемой по специальному опроснику для учителей [12]. Эта корреляция оставалась значимой и после поправок на другие факторы - возраст, этническую принадлежность, пол и социально-экономический статус. Еще более сильная взаимосвязь наблюдалась между уровнями свинца в волосах и уже поставленным врачом диагнозом СДВГ [12].

Роль пищевых факторов и несбалансированного питания. Возникновению или усилению симптомов СДВГ могут способствовать несбалансированность питания (например, недостаточность белков при увеличении количества легко усваиваемых углеводов, особенно в утренние часы), а также недостаточность в пище микронутриентов, в том числе витаминов, фолатов, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), макро- и микроэлементов. Такие микронутриенты, как магний, пиридоксин и некоторые другие непосредственно влияют на синтез и деградацию моноаминовых нейромедиаторов. Поэтому дефицит микронутриентов может влиять на нейромедиаторный баланс и, следовательно, на манифестацию симптомов СДВГ [13].

Особый интерес среди микронутриентов привлекает магний, который является природным антагонистом свинца и способствует быстрой элиминации этого токсичного элемента. Поэтому дефицит магния, помимо других эффектов, может способствовать накоплению в организме свинца [14]. Недостаточность магния при СДВГ обнаружена в нескольких исследованиях. По данным B.Starobrat-Hermelin, при исследовании минерального статуса в группе из 116 детей с СДВГ 9-12 лет чаще всего обнаруживался дефицит магния - у 110 (95%) пациентов по результатам его определений в плазме крови, эритроцитах и в волосах [15]. При обследовании 52 гиперактивных детей у 30 (58%) из них выявлены пониженные уровни магния в эритроцитах [16]. По данным российских исследователей, дефицит магния определяется у 70% детей с СДВГ [13].

Магний является важным элементом, участвующим в поддержании баланса процессов возбуждения и торможения в ЦНС. Существует несколько молекулярных механизмов, через которые дефицит магния влияет на активность нейронов и метаболизм нейромедиаторов: магний необходим для стабилизации возбуждающих (глутаматных) рецепторов; магний - эссенциальный кофактор аденилатциклаз, участвующих в передаче сигнала от рецепторов нейромедиаторов к управляющим внутриклеточным каскадам; магний является кофактором катехол-О-метилтрансферазы, инактивирующей избыток моноаминовых нейромедиаторов [13]. Поэтому дефицит магния способствует дисбалансу процессов «возбуждения-торможения» в ЦНС в сторону возбуждения и может влиять на манифестацию СДВГ.

Дефицит магния при СДВГ может быть связан не только с его недостаточным поступлением в организм с пищей, но и с повышенной потребностью в нем в критические периоды роста и развития, при тяжелых физических и нервно-психических нагрузках, воздействии стрессов. В условиях экологической нагрузки в качестве металлов-вытеснителей магния наряду со свинцом выступают никель и кадмий. Кроме недостатка в организме магния на проявление симптомов СДВГ могут оказывать влияние дефициты цинка, йода, железа.

Таким образом, СДВГ - психоневрологическое расстройство со сложным патогенезом, сопровождающееся структурными, метаболическими, нейрохимическими, нейрофизиологическими изменениями в ЦНС, а также нейропсихологическими нарушениями со стороны процессов обработки информации и УФ.

Лечение. На современном этапе становится очевидным, что лечение СДВГ должно быть направлено не только на контроль и редукцию основных проявлений данного расстройства, но также на решение других важным задач: улучшение функционирования пациента в различных сферах и его наиболее полная реализация как личности, появление собственных достижений, улучшение самооценки, нормализация обстановки вокруг него, в том числе внутри семьи, формирование и укрепление навыков общения и контактов с окружающими людьми, признание окружающими и повышение удовлетворенности своей жизнью. Проведенное нами исследование подтвердило значительное негативное влияние трудностей, испытываемых детьми с СДВГ, на их эмоциональное состояние, жизнь в семье, дружеские отношения, учебу в школе, занятия в свободное время [17]. В связи с этим сформулирована концепция расширенного терапевтического подхода, подразумевающая распространение влияния лечения за пределы редукции основных симптомов и учет функциональных исходов и показателей качества жизни. Таким образом, концепция расширенного терапевтического подхода предполагает обращение к социальным и эмоциональным нуждам ребенка с СДВГ, на которые следует обращать особое внимание как на этапе диагностики и планирования лечения, так и в процессе динамического наблюдения за пациентом и оценки результатов проводимой терапии.

Наиболее эффективной при СДВГ является комплексная помощь, при которой объединяются усилия врачей, психологов, педагогов, работающих с ребенком, и его семьи. Лечение СДВГ должны быть своевременными и обязательно включать:

  • помощь семье ребенка с СДВГ - приемы семейной и поведенческой терапии, обеспечивающие лучшее взаимодействие в семьях детей, страдающих СДВГ;
  • выработку у родителей навыков воспитания детей с СДВГ, включая программы тренинга родителей [18];
  • просветительскую работу с учителями, коррекцию плана школьного обучения - через особую подачу учебного материала и создание такой атмосферы на уроке, которая максимально повышает возможности успешного обучения детей;
  • психотерапию детей и подростков с СДВГ, преодоление трудностей, формирование навыков эффективного общения у детей с СДВГ в ходе специальных коррекционных занятий;
  • лекарственную терапию, которая должна быть достаточно длительной, поскольку улучшение состояния распространяется не только на основные симптомы СДВГ, но и на социально-психологическую сторону жизни пациентов, включая их самооценку, взаимоотношения с членами семьи и сверстниками, обычно начиная с третьего месяца лечения. Поэтому планировать лекарственную терапию целесообразно на несколько месяцев вплоть до продолжительности всего учебного года.
Эффективным препаратом, специально разработанным для лечения СДВГ, является атомоксетина гидрохлорид. Основной механизм его действия связан с блокадой обратного захвата норадреналина, что сопровождается усилением синаптической передачи с участием норадреналина в разных структурах мозга. Кроме того, в экспериментальных исследованиях обнаружено увеличение под влиянием атомоксетина содержания не только норадреналина, но и дофамина избирательно в префронтальной коре, так как в этой области дофамин связывается с тем же транспортным белком, что и норадреналин. Поскольку префронтальная кора играет ведущую роль в обеспечении управляющих функций мозга, а также внимания и памяти, увеличение концентрации норадреналина и дофамина в этой области под действием атомоксетина приводит к ослаблению проявлений СДВГ. Атомоксетин оказывает благотворное влияние на характеристики поведения детей и подростков с СДВГ, его положительное действие обычно проявляется уже в начале терапии, однако эффект продолжает нарастать в течение месяца непрерывного приема препарата. У большинства пациентов с СДВГ клиническая эффективность достигается при назначении препарата в диапазоне доз 1,0-1,5 мг/кг массы тела в сутки с однократным приемом в утренние часы. Преимуществом атомоксетина является его эффективность в случаях коморбидности СДВГ с деструктивным поведением, тревожными расстройствами, тиками, энурезом [19].

Отечественными специалистами при лечении СДВГ традиционно используются препараты ноотропного ряда. Их применение при СДВГ патогенетически обосновано, поскольку ноотропные препараты оказывают стимулирующее действие на недостаточно сформированные у детей этой группы когнитивные функции (внимания, памяти, организации, программирования и контроля психической деятельности, речи, праксиса). С учетом этого обстоятельства, не следует воспринимать положительный эффект препаратов со стимулирующим действием как парадоксальный (учитывая имеющуюся у детей гиперактивность). Наоборот, высокая эффективность ноотропов представляется закономерной, тем более что гиперактивность является лишь одним из проявлений СДВГ и сама обусловливается нарушениями со стороны высших психических функций. Кроме того, эти препараты положительно действуют на обменные процессы в ЦНС и способствуют созреванию тормозных и регуляторных систем мозга.

Вместе с тем, следует отметить необходимость новых исследований для уточнения оптимальных сроков назначения препаратов ноотропного ряда в терапии СДВГ. Так, в ходе недавно проведенного исследования подтвержден хороший потенциал препарата гопантеновой кислоты в длительной терапии СДВГ [20]. Положительное влияние на основные симптомы СДВГ достигалось уже через 2 мес лечения, но продолжало усиливаться через 4 и 6 мес его применения. Наряду с этим подтверждено благоприятное влияние длительного применения препарата гопантеновой кислоты на характерные для детей с СДВГ нарушения адаптации и функционирования в различных областях, в том числе на трудности поведения в семье и в обществе, учебу в школе, снижение самооценки, несформированность базовых жизненных навыков. Однако в отличие от регресса основных симптомов СДВГ, для преодоления нарушений адаптации и социально-психологического функционирования были необходимы более продолжительные сроки лечения: значимое улучшение самооценки, общения с окружающими и социальной активности наблюдалось по результатам анкетирования родителей через 4 мес, а достоверное улучшение показателей поведения и учебы в школе, базовых жизненных навыков наряду с существенным регрессом поведения, сопряженного с риском, - через 6 мес применения препарата гопантеновой кислоты.

Еще одно направление терапии СДВГ заключается в контроле негативных факторов питания и окружающей среды, приводящих к поступлению в организм ребенка нейротоксических ксенобиотиков (свинец, пестициды, полигалогеналкилы, пищевые красители, консерванты). Это должно сопровождаться включением в терапию необходимых микронутриентов, способствующих снижению симптомов СДВГ: витаминов и витаминоподобных веществ (омега-3 ПНЖК, фолаты, карнитин) и эссенциальных макро- и микроэлементов (магний, цинк, железо) [13, 21].

Среди микронутриентов с подтвержденным клиническим эффектом при СДВГ следует отметить препараты магния. В терапии СДВГ используются только органические соли магния (лактат, пидолат, цитрат), что связано с высокой биоусвояемостью органических солей и отсутствием побочных эффектов при их применении у детей. Применение пидолата магния с пиридоксином в растворе (ампульная форма препарата Магне В6 («Санофи-Авентис», Франция)) разрешено с возраста 1 года, лактата (Магне В6 в таблетках) и цитрата магния (Магне В6 форте в таблетках) - с 6 лет. Содержание магния в одной ампуле эквивалентно 100 мг ионизированного магния (Mg2+), в одной таблетке Магне В6 - 48 мг Mg2+, в одной таблетке Магне В6 форте (618,43 мг цитрата магния) - 100 мг Mg2+. Большая концентрация Mg2+ в препарате Магне В6 форте позволяет принимать в 2 раза меньше таблеток, чем при приеме Магне В6. Преимущество препарата Магне В6 в ампулах заключается также в возможности более точного дозирования. Как показало исследование О.А.Громовой и соавт., применение ампульной формы Магне В6 обеспечивает быстрое повышение уровня магния в плазме крови (в течение 2-3 ч), что важно для быстрой ликвидации магниевого дефицита [22]. В то же время прием таблеток Магне В6 способствует более длительному (в течение 6-8 ч) удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах, то есть его депонированию.

Появление комбинированных препаратов, содержащих магний и витамин B6 (пиридоксин), значительно улучшило фармакологические свойства солей магния. Пиридоксин участвует в обмене белков, углеводов, жирных кислот, синтезе нейромедиаторов и многих ферментов, оказывает нейро-, кардио-, гепатотропное, а также гемопоэтическое влияние, способствует пополнению энергетических ресурсов. Высокая активность комбинированного препарата обусловлена синергизмом действия компонентов: пиридоксин увеличивает концентрацию магния в плазме и эритроцитах и снижает количество магния, выводимого из организма, улучшает всасывание магния в желудочно-кишечном тракте, его проникновение в клетки, а также фиксацию. Магний, в свою очередь, активизирует процесс трансформации пиридоксина в его активный метаболит пиридоксаль-5-фосфат в печени. Таким образом, магний и пиридоксин потенцируют действие друг друга, что позволяет успешно использовать их комбинацию для нормализации магниевого баланса и профилактики недостатка магния [23].

Данные о положительном клиническом эффекте препарата Магне В6 при лечении детей СДВГ с подтвержденным недостатком магния в организме представлены в нескольких зарубежных исследованиях [15, 16]. Комбинированный прием магния и пиридоксина в течение 1-6 мес уменьшал симптомы СДВГ и восстанавливал нормальные значения магния в эритроцитах.

О.Р.Ноговицина и Е.В.Левитина сравнили результаты терапии 31 ребенка с СДВГ в возрасте 6-12 лет препаратом Магне В6 и 20 пациентов контрольной группы, получавших поливитаминный препарат [24]. Продолжительность периода наблюдения составила один месяц. По данным анкетирования родителей, к 30-му дню лечения в основной группе достоверно уменьшились балльные оценки по шкалам «тревожность», «нарушения внимания и гиперактивность». Снижение уровня тревожности подтверждалось также по результатам теста Люшера. При психологическом тестировании у пациентов основной группы значительно улучшились концентрация внимания, точность и скорость выполнения заданий, уменьшилось количество ошибок. При неврологическом обследовании наблюдалось улучшение крупной и мелкой моторики, положительная динамика характеристик ЭЭГ в виде исчезновения признаков пароксизмальной активности на фоне гипервентиляции, а также билатерально-синхронной и фокальной патологической активности у большинства пациентов. Одновременно прием препарата Магне В6 сопровождался нормализацией концентрации магния в эритроцитах и плазме крови пациентов. Так, доля случаев выраженной недостаточности магния в плазме крови снизилась на 13% (с 23 до 10%), умеренной недостаточности - на 4% (с 37 до 33%), а число пациентов с нормальными показателями возросло с 40 до 57% [24].

Восполнение дефицита магния должно длиться не менее двух месяцев. Учитывая, что алиментарный дефицит магния встречается наиболее часто, при составлении рекомендаций по питанию следует учитывать не только количественное содержания магния в продуктах, но и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук) и орехи обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, консервирование) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Это имеет значение для детей с СДВГ, имеющих углубление дефицита магния, совпадающее с периодом обучения в школе с сентября по май [25]. Поэтому применение комбинированных препаратов, содержащих магний и пиридоксин, целесообразно во время учебного года.

Таким образом, усилия специалистов должны быть направлены на раннее выявление СДВГ у детей. Разработка и применение комплексной коррекции должны осуществляться своевременно, носить индивидуальный характер. Лечение СДВГ, в том числе лекарственная терапия, должны быть достаточно продолжительными.

Список использованной литературы

  1. Баранов АА, Белоусов ЮБ, Бочков НП, и др. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: этиология, патогенез, клиника, течение, прогноз, терапия, организация помощи (экспертный доклад). Москва, программа «Внимание» «Чаритиз Эйд Фаундейшн» в РФ. М„ 2007;64.
  2. Заваденко НН. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М.: «Академия», 2005.
  3. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Исследовательские диагностические критерии. СПб., 1994;208.
  4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition Revision) (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association. Washington, DC, 2000;943.
  5. Nigg GT. What causes ADHD? New York, London: The Guilford Press, 2006;422.
  6. Pennington BF. Diagnosing Learning Disorders. A Neuropsychological Framework. New York, London, 2009;355.
  7. Barkley RA. Issues in the diagnosis of attention-deficit/hyperactivity disorder in children. Brain & Development. 2003;25:77-83.
  8. Lou HC. Etiology and pathogenesis of ADHD: significance of prematurity and perinatal hypoxic-haemodinamic encephalopathy. Acta Paediatr. 1996;85:1266-71.
  9. Lou HC, Rosa P, Pryds O, et al. ADHD: increased dopamine receptor availability linked to attention deficit and low neonatal cerebral blood flow. Developmental Medicine & Child Neurology. 2004;46:179-83.
  10. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, et al. Longitudinal Mapping of Cortical Thickness and Clinical Outcome in Children and Adolescents With Attention-Deficit/ /Hyperactivity Disorder. Arch General Psychiatry. 2006;63:540-9.
  11. Denckla MB. ADHD: topic update. Brain & Development. 2003;25:383-9.
  12. Tuthill RW. Hair lead levels related to children's classroom attention-deficit behavior. Arch Environ Health. 1996;51:214-20.
  13. Кудрин АВ, Громова ОА. Микроэлементы в неврологии. М.: ГэотарМед; 2006.
  14. Ребров ВГ, Громова ОА. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГэотарМед; 2008.
  15. Starobrat-Hermelin B. The effect of deficiency of selected bioelements on hyperactivity in children with certain specified mental disorders. Ann Acad Med Stetin. 1998;44:297-314.
  16. Mousain-Bosc M, Roche M, Rapin J, Bali JP. Magnesium VitB6 intake reduces central nervous system hyperexcitability in children. J Am Coll Nutr. 2004;23:545-8.
  17. Заваденко НН, Лебедева ТВ, Счасная ОВ, и др. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: роль анкетирования родителей и педагогов при оценке социально-психологической адаптации пациентов. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2009; 109(11): 53-7.
  18. Баркли РА. Дети с вызывающим поведением. Клиническое руководство по обследованию ребенка и тренингу родителей. Пер. с англ. М.: Теревинф, 2011;272.
  19. Заваденко НН, Суворинова НЮ. Коморбидные расстройства при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью у детей. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2007;107(7):39-44.
  20. Заваденко НН, Суворинова НЮ. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: выбор оптимальной продолжительности лекарственной терапии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2011;111(10):28-32.
  21. Кузенкова ЛМ, Намазова-Баранова ЛС, Балканская СВ, Увакина ЕВ. Поливитамины и полиненасыщенные жирные кислоты в терапии гиперактивного расстройства с дефицитом внимания у детей. Педиатрическая фармакология. 2009;6(3):74-9.
  22. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ, и др. Динамика концентрации магния в крови после приема различных магнесодержащих препаратов. Фарматека. 2009;10:63-8.
  23. Громова ОА, Скоромец АН, Егорова ЕЮ, и др. Перспективы применения магния в педиатрии и детской неврологии. Педиатрия. 2010;89(5):142-9.
  24. Ноговицина ОР, Левитина ЕВ. Влияние Магне-В6 на клинические и биохимические проявления синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей. Эксперим. и клин. фармакология. 2006;69(1):74-7.
  25. Акарачкова ЕС. Применение Магне-В6 в терапевтической практике. Трудный пациент. 2007;5:36-42.

References

  1. Baranov AA, Belousov YuB, Bochkov NP, i dr. Sindrom defitsita vnimaniya s giperaktivnostyu: etiologiya, patogenez, klinika, techeniye, prognoz, terapiya, organizatsiya pomoshchi (ekspertnyy doklad). Moskva, programma «Vnimaniye» «Charitiz Eyd Faundeyshn» v RF. M., 2007;64. Russian.
  2. Zavadenko NN. Giperaktivnost i defitsit vnimaniya v detskom vozraste. M.: «Akademiya», 2005. Russian.
  3. Mezhdunarodnaya klassifikatsiya bolezney (10-y peresmotr). Klassifikatsiya psikhicheskikh i povedencheskikh rasstroystv. Issledovatelskiye diagnosticheskiye kriterii. SPb., 1994;208.
  4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition Revision) (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association. Washington, DC, 2000;943. Russian.
  5. Nigg GT. What causes ADHD? New York, London: The Guilford Press, 2006;422.
  6. Pennington BF. Diagnosing Learning Disorders. A Neuropsychological Framework. New York, London, 2009;355.
  7. Barkley RA. Issues in the diagnosis of attention-deficit/hyperactivity disorder in children. Brain & Development. 2003;25:77-83.
  8. Lou HC. Etiology and pathogenesis of ADHD: significance of prematurity and perinatal hypoxic-haemodinamic encephalopathy. Acta Paediatr. 1996;85:1266-71.
  9. Lou HC, Rosa P, Pryds O, et al. ADHD: increased dopamine receptor availability linked to attention deficit and low neonatal cerebral blood flow. Developmental Medicine & Child Neurology. 2004;46:179-83.
  10. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, et al. Longitudinal Mapping of Cortical Thickness and Clinical Outcome in Children and Adolescents With Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder. Arch General Psychiatry. 2006;63:540-9.
  11. Denckla MB. ADHD: topic update. Brain & Development. 2003;25:383-9.
  12. Tuthill RW. Hair lead levels related to children's classroom attention-deficit behavior. Arch Environ Health. 1996;51:214-20.
  13. Kudrin AV, Gromova OA. Mikroelementy v nevrologii. M.: GeotarMed; 2006. Russian.
  14. Rebrov VG, Gromova OA. Vitaminy, makro- i mikroelementy. M.: GeotarMed; 2008. Russian.
  15. Starobrat-Hermelin B. The effect of deficiency of selected bioelements on hyperactivity in children with certain specified mental disorders. Ann Acad Med Stetin. 1998;44:297-314.
  16. Mousain-Bosc M, Roche M, Rapin J, Bali JP. Magnesium VitB6 intake reduces central nervous system hyperexcitability in children. J Am Coll Nutr. 2004;23:545-8.
  17. Zavadenko NN, Lebedeva TV, Schasnaya OV, et al. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S.Korsakova. 2009; 109(11): 53-7. Russian.
  18. Barkli RA. Deti s vyzyvayushchim povedeniyem. Klinicheskoye rukovodstvo po obsledovaniyu rebenka i treningu roditeley. Per. s angl. M.: Terevinf, 2011;272. Russian.
  19. Zavadenko NN, Suvorinova NYu. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S.Korsakova. 2007;107(7):39-44. Russian.
  20. Zavadenko NN, Suvorinova NYu. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S.Korsakova. 2011;111(10):28-32. Russian.
  21. Kuzenkova LM, Namazova-Baranova LS, Balkanskaya SV, Uvakina YeV. Pediatricheskaya farmakologiya. 2009;6(3):74-9. Russian.
  22. Gromova OA, Torshin lYu, Kalacheva AG, et al. Farmateka. 2009;10:63-8. Russian.
  23. Gromova OA, Skoromets AN, Yegorova YeYu, et al. Pediatriya. 2010;89(5):142-9. Russian.
  24. Nogovitsina OR, Levitina YeV. Eksperim. i klin. farmakologiya. 2006;69(1):74-7. Russian.
  25. Akarachkova YeS. Trudnyy patsiyent. 2007;5:36-42. Russian.

1 декабря 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика