Эффективность длительного курса кларитромицина в лечении рефрактерного хронического синусита

Статьи Acta Otolaryngol (Stockh) 1996; Suppl 525: 73-78 MOTOYUKI HASHIBA и SHUNKICHI BABA
Отделение отоларингологии Медицинской школы при университете г. Нагойа

Исследована клиническая эффективность длительного лечения (8-12 недель) рефрактерных случаев хронического синусита у 45 пациентов кларитромицином (САМ) в суточной дозе 400 мг. Результаты: 1) улучшение симптомов и риноскопических данных отмечено у 71.1% пациентов, 2) клиническая эффективность в заданных временных рамках зависела от сроков лечения, и удлинение курса терапии свыше 12 недель может улучшить клинические результаты. 3) побочных эффектов в процессе лечения не наблюдали. В целом клиническая эффективность САМ в отношении хронического синусита сравнима с эффективностью эритромицина.

Ключевые слова: производное эритромицина, длительный курс лечения, макролиды, клиническая эффективность.

ВВЕДЕНИЕ

Фармакотерапия хронического синусита подразделяется на общую и местную. Помимо антибиотиков для лечения обострений используют противовоспалительные ферменты, муколитики и экспекторанты, активность которых, впрочем, ограничена. В последнее время клиницисты отмечают, что эффективность длительного лечения малыми дозами эритромицина (ЭМ) выходит за рамки упомянутых групп препаратов (1). Выраженная клиническая эффективность ЭМ в лечении диффузного панбронхиолита (ДПБ) заслуживает внимания к препарату в плане терапии хронического синусита. Впервые о заболевании ДПБ сообщили из Японии - как о неизлечимом хроническом респираторном заболевании, диффузно поражающем бронхиолы обеих легких. Для ДПБ характерна резистентность к антибиотикотерапии и частое прогрессирование до дыхательной недостаточности ввиду распространенности эпизодов суперинфекции P. Aeruginosa. Прогноз неблагоприятен, показатель 5-летней выживаемости после первичного диагноза не превышает 42%. Однако, длительное лечение малыми дозами ЭМ (внедрено в клиническую практику Kudo el al. в 1984 г.) значительно улучшило прогноз, поскольку показатель эффективности превысил 80%(3). Т.о., ЭМ является в настоящее время препаратом выбора в лечении ДПБ. Оказалось, что препарат был эффективен и в отношении резистентных к нему штаммов возбудителей, следовательно, активность ЭМ не ограничена только антибактериальным действием. В ряде исследований показана эффективность ЭМ не только в отношении ДПБ (4, 5), но и в лечении других хронических респираторных заболеваний, в частности, бронхоэктазии (6). В случаях, когда ДПБ осложнялся хроническим синуситом, длительная терапия малыми дозами ЭМ была эффективна в отношении обеих заболеваний, что обосновывает применение ЭМ для лечения первичного хронического синусита, что и было показано в исследовании Kikuchi et al. в 1991 (1). В группе макролидов молекулы имеют либо 14-членное, либо 16-членное кольцо. По данным ряда исследователей эффективными в отношении ДПБ являются молекулы только с 14-членным кольцом. Эта группа пополнена такими новыми молекулами, как рокситромицин (RXM) и кларитромицин (САМ), а их структурная схожесть с ЭМ обещает и похожий спектр активности. В данном исследовании была изучена клиническая эффективность САМ в лечении хронического синусита и получены прекрасные результаты, вкратце излагаемые ниже.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

45 (25 мужчин и 20 женщин) больных хроническим синуситом с торпидным течением, несмотря на хирургическое и терапевтическое лечение, с продолжительностью заболевания не менее 2 лет; средний возраст 52.4 года (18-78), средняя продолжительность заболевания 16.6 лет. 20 больных (44.4%) были прооперированы ранее по поводу синусита, у 6 была сопутствующая инфекция нижних дыхательных путей.

Лечение

В рамках исследования лечение сводилось только к пероральному приему CAM в режиме по 200 мг х 2 раза в стуки в течение 8-12 недель. Не возбранялось использование небулайзера (как продолжение привычного лечения, без изменения дозы и режима введения).

Мониторинг клинических симптомов Выраженность перечисленных ниже симптомов оценивали до начала исследования, и далее через 2, 4, 8 и 12 недель после начала терапии, по 4-балльной шкале (3, 2, 1 или 0, т.е., от тяжелой степени до отсутствия симптома).

Субъективные симптомы: 1) насморк, 2) постназальный затек, 3) назальная обструкция.

Объективные симптомы: 1) отек или набухание слизистой носа, 2) количество секрета, 3) вязкость секрета.

Анализ клинической эффективности

Оценке "отлично" соответствуют 4 балла, "хорошо" - 3 балла, "удовлетворительно" - 2 балла, "без изменений" - 1 балл, "ухудшение"- 5 баллов. Оценку эффективности лечения (x) проводили по формуле:
x = (общее число баллов)/(число симптомов) .

Общая оценка эффективности (на основании суммарной оценки симптомов) соответствовала шкале"отлично" для значений 3 < x, "хорошо" для 2 < x < 3, "умеренно" для l<x<2, "без изменений" для 0<x<l, и "ухудшение" для отрицательных значений x < 0. Вязкость секрета Количество секрета Отек, набухание Обструкция Постназальный затек Ринорея

РЕЗУЛЬТАТЫ

Продолжительность лечения
8 недель - у 11 больных и 12 недель - у 34.

Рисунок 1. Оценка эффективности на основе динамики субъективных и объективных симптомов. Основные изменения на фоне лечения САМ наблюдали в характере и количестве секрета, влияние препарата на отечность было ограниченным.

Эффективность на основании оценки изменений субъективных и объективных симптомов (Рис. 1), в том числе:

Субъективные симптомы: оценка "как минимум хорошо" присвоена:
- по симптому "ринорея" - 30 из 45 (66.7%);
- по симптому "постназальный затек" - 24 из 39 (61.5%).
- по симптому "назальная обструкция" - 19 из 34 (51.4%).

Объективные симптомы: оценка "как минимум хорошо" присвоена:
- по симптому "отек или набухание" - 8 из 41 (19.5%);
- по симптому "вязкость секрета" - 28 из 44 (63.6%>).

По симптому "количество секрета" оценка лечения "как минимум эффективное" присвоена 25 из 45 больных (55.6%),

Эффективность в зависимости от продолжительности лечения (Рис. 2)

Рисунок 2. Оценка эффективности в зависимости от длительности лечения На период до 12 недель эффективность зависела от длительности лечения. Плато эффективности к12 неделе терапии не достигнуто.

После 2 недель лечения оценку "как минимум хорошо" присвоили 2 пациентам (4.7%) из 43.
Через 4 недели - 21 пациенту (47.7%) из 44,
Через 8 недель - 37 пациентам (62.8%) из 43,
Через 12 недель - 24 (70.6%) из 34.

В конце лечения эффективность была оценена как "отличная" в14 случаях, "хорошая" -в 18, "удовлетворительная" - в 11, "без изменений" - в 2 случаях; т.о., из 45 больных эффективность лечения оценена как "как минимум хорошая" у 32 больных, т.е., ответ на лечение был получен у 71.1% участников.

У 11 из 20 больных с хирургическим лечением в анамнезе эффективность оценена " как минимум хорошая", ответ на лечение получен у 55% больных.

Побочные эффекты
Не наблюдали

ОБСУЖДЕНИЕ

Усовершенствованная химическая структура современных производных эритромицина - RXM и CAM - наделяет их устойчивостью в кислой среде желудка, улучшает всасываемость и фармакокинетические параметры (в частности, САМ демонстрирует максимальные тканевые концентрации), а также сохраняет полный антибактериальный потенциал. По структуре CAM отличается от эритромицина только заменой гидроксильной группы в 6-ой позиции на оксиметильную, следовательно обладает схожей с эритромицином фармакологической активностью, что доказано его эффективностью в лечении ДПБ (7) и хронического синусита, как свидетельствуют результаты данного исследования.

Развитию хронического синусита способствуют 2 фактора: обструкция параназальных синусов (например, опухолью, препятствующей нормальному оттоку секрета из синусов), и наличие заболеваний, нарушающих мукоцилиарную функцию респираторного эпителия, таких как синдром Картагенера (Зиверта-Картагенера). Т.о., нарушение нормального оттока секрета из синусов является основным этиологическим фактором развития хронического синусита, а хирургическое лечение заболевания направлено именно на удаление пораженной слизистой с целью обеспечения адекватного дренажа из носовой полости и параназальных синусов, что должно способствовать разрешению хронического процесса.

Однако, рефрактерные к хирургическому лечению случаи (неэффективность, временное улучшение и рецидивирование), свидетельствуют, что в нарушении физиологического дренажа синусов повинны дефекты слизистой, способствующие хронизации. Именно эти дефекты и являются мишенью фармакотерапии. Один из подходов к консервативному лечению - использование противовоспалительных ферментов и муколитиков - направлен на восстановление мукоцилиарной функции, т.е., адекватного дренажа. Результаты нашего раннего исследования свидетельствуют, что лечение САМ (и другими дериватами эритромицина) сопровождалось восстановлением дренажной функции, однако механизмы остались непонятными (8).

В настоящем исследовании клиническая эффективность САМ проявлялась в снижении количества и вязкости секрета, уменьшении (но не полном рассасывании) размеров назальных полипов, однако влияние препарата на отек слизистой было ограниченным. Т.о., при наличии обструкции необходимо хирургическое вмешательство, впрочем, меньшего масштаба при сочетанном лечении кларитромицином.

В целом можно заключить, что клиническая эффективность эритромицина и аналогов превосходит таковую муколитиков и противовоспалительных ферментов, а с учетом особенностей исследуемого контингента (хирургическое лечение в анамнезе у половины больных, длительный анамнез, продолжительная и безуспешная предшествующая консервативная терапия, наличие полипов, практически полностью выполняющих полость синуса), результаты лечения более, чем удовлетворительные (1, 9, 10).

В силу эффективности САМ у пациентов с предшествующим неэффективным лечением эритромицином можно заключить, что минимальное отличие в строении молекулы и ассоциированные фармакокинетические преимущества (в частности, более быстрое проявление терапевтического действия) конвертируются в показатели клинической эффективности (1, 9, 10) Учитывая, что плато эффективности не было достигнуто и к 12-й неделе лечения САМ, а в клинических испытаниях эритромицина клиническое улучшение по нарастающей наблюдали после 6 месяцев и даже 1 года лечения, закономерно ожидать еще большей эффективности при более длительных курсах терапии САМ. При этом, несмотря на прекрасный профиль безопасности САМ, следует обеспечивать надлежащий мониторинг возможных побочных эффектов при длительном лечении, прекращать лечение по достижении желаемого результата (исчезновении симптомов), повторное назначение делать строго по показаниям.

Что касается изменения пейзажа микрофлоры и развития дисбактериоза, то в данном исследовании никаких проблем не возникло, а в исследовании Sawaki et al. (11) наблюдали преимущественное замещение на P. aemginosa и другие виды бактерий на фоне длительного лечения амоксициллином, но не эритромицином (до 10 месяцев). Однако, учитывая отличия фармакокинетических параметров САМ, следует соблюдать меры предосторожности при назначении длительных курсов лечения этим макролидом..

Рекомендуемые для длительной терапии низкие суточные дозы макролидов варьируют от 400 до 600 (1, 3, 4, 9, 10), что составляет примерно половину обычной дозы в 800-1200 мг (в Японии). Такое значение дозы снижает вероятность побочных эффектов САМ (в том числе и со стороны ЖКТ), обеспечивает достаточную клиническую эффективность, сравнимые с эритромицином плазменные концентрации препарата, но более высокие - тканевые. Дальнейшая оптимизация дозы САМ возможна после детального изучения всех фармакокинетических параметров САМ.

Очевидно, что наблюдаемая клиническая эффективность эритромицина и его производных не может быть адресована только антибактериальному действию. Множество фактов свидетельствует о наличии у макролидов других свойств, в частности, эффективность триацетилолеандомицина и эритромицина в лечении торпидной бронхиальной астмы (12). Иммуносупрессивное действие макролида FK506, применяемого для подавления реакции отторжения трансплантата, превосходит таковое циклоспорина (13). Очевидно, что эритромицин и дериваты моделируют функции иммунной системы в аналогичной манере. В данном исследовании наиболее вероятными задействованными механизмами являются: 1) подавление избыточной секреции слизи (14, 15), 2) влияние на функции нейтрофилов (16-18), 3) влияние на функции лимфоцитов(19), и iv) влияние на функции макрофагов и моноцитов (20).

Кроме этого, в арсенале антибактериального действия САМ следует указать: подавление синтеза эластазы (21) и нарушение формирования биопленок (22) практически нечувствительными к антибиотикам штаммами P. aemginosa.

Учитывая, что ни один из методов лечения не бывает универсально эффективным, дальнейшее изучение фармакологических механизмов действия макролидов позволит в дальнейшем оптимизировать режимы их использования в клинической практике.

Сокращения в тексте
САМ - кларитромицин; RXM - рокситромицин; ДПБ - диффузный панбронхиолит;

REFERENCES

  1. I. Kikuchi S, Suzaki H. Aoki A, Ito O, Nomura Y. Clinical effect of long-term low-dose erythromycin therapy .for chronic sinusitis (in Japanese with English abstract). Pract. Otol (Kyoto) 1991; 84: 41-7.
  2. Homma H, Yamanaka A, Tanimoto S, ct al. Diffuse panbronchiolitis. A disease of the transitional zone of the lung. Chest 1983; 83: 63-9.
  3. Kudoh S, Kimura H, Uetake K. ct al. Clinical effect of low-dose long-term macrolides chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Jap J Thorac Dis 1984; (suppl) 22: 254. (in Japanese).
  4. Kudoh S, Uetake K, Hagiwara K, et al. Clinical effect of low-dose long-term erythroniycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis (in Japanese with English abstract). Jap J Thorac Dis 1987; 25: 632-42.
  5. Nagai H, Shishido H, Yoneda R, Yamaguchi E, Tamura A, Kurashima A. Long-term low-dose administration of erythroniycin to patients with diffuse panbronchiolitis. Respiration 1991; 58: 145-9.
  6. Mikasa K, Sawaki M, Kita E, ct al. Long-term chemotherapy using erythromycin (EM) for chronic lower airway infection: effectiveness of clarithromycin in EM ineffective cases-the fourth report (in Japanese with English abstract). Kansenshogaku Zasshi 1992; 66: 1097-104.
  7. Takeda H, Miura H, Kawahira M, Kobayashi H, Otomo S. Nakaike S. Long-term administration study on TE-031 (A-56268) in the treatment of diffuse panbronchiolitis (in Japanese with English abstract). Kansenshogaku Zasshi 1989; 63: 71-8.
  8. Hashiba M, Miyamoto N. Kimura T. Kobayashi T, Baba S. Efficacy of the erythromycin derivative. clarithromycin in the treatment of chronic sinusitis. Am J Rhinol 1994; Suppl 8: 348-9.
  9. Takagita S, Kitamura H, Oyagi S, et al. Clinical effect of lowrdose erythroniycin chemotherapy on chronic sinusitis (in Japanese with English abstract). Pract Otol (Kyoto) 1991; 84: 489-98.
  10. Kikuchi S, Yamasoba T, Suzaki H, Aoki А, Нага М, Nomura Y. Long-term low-dose erythromycin therapy for chronic sinusitis (in Japanese with English abstract). Pract Otol (Kyoto) 1992; 85: 1245-52.
  11. Sawaki M. Mikami R, Mikasa K, Kunimatsu M, lto S, Narita N. The long term chemotherapy with erythromycin in chronic lower respiratory tract infections-first report: comparison with amoxicillin (in Japanese with English abstract). Kansenshogaku Zasshi 1986; 60: 37-44.
  12. Miyatakc H. Taki F, Taniguchi H, Suzuki R, Takagi K, Satake T. Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma. Chest 1991; 99: 670-3.
  13. Ochiai T, Nakajima K, Nagata M. et al. Effect of a new iminunosuppressive agent, FK506, on hetcrotopic cardiac allotransplantation in the rat. Transplant Proc 1987; 19 (1 Pt 2): 1284-6.
  14. Goswami SK, Kivity S, Marom Z. Erythromycin inhibits respiratory glycoconjugate secretion from human airways in vitro. Am Rev Rcspir Dis 1990; 141: 72-8.
  15. Tamaoki J, Isono K, Sakai N, Kanemura T. Konno K. Erythromycin inhibits Cl secretion across canine tra-cheal epithelial cells. Eur Rcspir J 1992; 5: 234-8.
  16. Ichikawa Y. Ninomiya H, Koga H, et al. Erythromycin reduces neutrophils and neutrophil-derived elastolytic-like activity in the lower respiratory tract of bronchioli-tis patients. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 196-203.
  17. Oda H, Kadota J, Kohno S, Нага К. Erythromycin inhibits neutrophil chemotaxis in bronchoalveoli of diffuse panbronchiolitis. Chest 1994; 106: 1116-23.
  18. Kadota J, Sakito O, Kohno S, et al. A mechanism of erythromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 153-9.
  19. Konno S, Adachi M. Asano K, Okamoto K, Taka-hashi T. Inhibition of human T-lymphocyte activation by macrolide antibiotic, roxithromycin. Life Sci 1992; 51: 1231-6.
  20. Kita E. Sawaki M, Nishikawa F, et al. Enhanced interleukin production after long-term administration of erythromycin stcaratc. Pharmacology 1990; 41: 177-83.
  21. Kita E, Sawaki M, Oku D et al. Suppression of virulence factors of Pseudomonas aeruginosa by erythromycin. J Antimicrob Chemother 1991; 27: 273-84.
  22. Ohgaki N. Bacterial biofilm in chronic airway infection. Kansenshogaku Zasshi 1994; 68: 138-51.

1 марта 2009 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика