Агомелатин в терапии большого депрессивного расстройства: Обзор клинической базы данных по агомелатину
Статьи Sidney H. Kennedy , Sakina J. RizviПредыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
2. Обзор клинической базы данных по агомелатину
2.1 Плацебо-контролируемые исследования
Антидепрессивная эффективность агомелатина при кратковременной терапии оценивалась в шести плацебо-контролируемых исследованиях. Три из этих исследований были опубликованы (исследование 1 [Loo et al.],[40] исследование 2 [Olie и Kasper][41] и исследование 3 [Kennedy и Emsley][42]), остальные три исследования (CL3-022, CL3-023 и CL3-024) не публиковались, но их данные доступны на интернет-сайте Европейского медицинского агентства.[43] Каждое из этих исследований проводилось как рандомизированное, двойное-слепое, с параллельными группами, плацебо-контролируемое исследование. Агомелатин во всех исследованиях назначался вечером. В четырех исследованиях также назначался референсный антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в качестве активного контроля для оценки чувствительности метода оценки: пароксетин 20 мг в сутки в двух исследованиях (исследование 1 [40] и CL3-023[43]) и флуоксетин 20 мг в сутки в двух исследованиях (CL3-022 и CL3-024[43]). Во всех исследованиях предусматривался 1 -недельный вводный период плацебо и 6-недельный период терапии, кроме исследования, направленного на поиск дозы (исследование 1 [40]), в котором длительность терапии была 8 недель (таблица I).
Главным показателем эффективности во всех исследованиях был суммарный балл 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17).[51] Дополнительные показатели эффективности терапии депрессии включали суммарный балл Шкалы депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS)[52] и баллы Шкалы общего клинического впечатления - Тяжесть (CGI-S) и CGI-Улучшение (CGI-I), за исключением исследований 2[41] и 3,[42] в которых использовались только шкалы CGI-S и CGI-I.[53] Другие дополнительные показатели эффективности: (i) балл по пунктам тревоги шкалы HAMD-17 (психическая и соматическая тревога); (ii) Шкала тревоги Гамильтона (HAMA);[54] (iii) балл по пунктам нарушений сна шкалы HAMD-17 (ранняя инсомния, средняя инсомния и ранние утренние пробуждения); и (iv) Вопросник для оценки сна Leeds (Leeds Сон Evaluation Questionnaire; LSEQ).[55] LSQE является стандартизованным инструментом для самооценки пациентов и состоит из десяти 100 мм визуальных аналоговых шкал для оценки таких показателей, как легкость засыпания («Как Вы засыпаете в сравнении с обычным Вашим состоянием?»), качество сна («Как Вы себя чувствуете после пробуждения?»), легкость пробуждения («Как Вы просыпаетесь в сравнении с обычным Вашим состоянием?»), уровень бдительности и поведение после пробуждения («Как Вы оцениваете Вашу устойчивость и координацию после пробуждения?»). Во всех исследованиях LSQE заполнялся пациентами на 1, 2, 4 и 6 неделе. Поскольку LSEQ оценивает изменения в ходе терапии в сравнении с состоянием пациента до начала терапии, стартовых измерений не предусматривается. В исследовании 1[40] дополнительно предусматривались 8-недельные измерения.
Основным критерием включения в первой группе исследований (CL3-022, CL3-023 и CL3-024)[43] был диагноз БДР в соответствии с DSM-IV и суммарный балл HAMD-17 >22. Дополнительными критериями включения в трех опубликованных исследованиях были балл CGI-S >4 и балл депрессии >11 по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HAD-D)[56].[40-42] В исследовании 1 [40] три фиксированные дозы агомелатина (1, 5 и 25 мг однократно в сутки) сравнивались с плацебо, тогда как в исследовании 2[41] и исследовании 3[42] допускалось повышение дозы (с 25 мг до 50 мг однократно в сутки) на 2-й неделе терапии 2 у пациентов без значимого улучшения (в соответствии с предусмотренными слепыми критериями). Доза агомелатина в исследованиях CL3-022, CL3-023 и CL3-024[43] составляла 25 мг в сутки (см. таблицу I).
В двух исследованиях была запланирована специальная оценка эффективности агомелатина в профилактике рецидивов у пациентов с рекуррентной депрессией (см. таблицу I). В первом исследовании, CL3-021,[43] после инициальной 8-недельной фазы открытой терапии агомелатином 25 мг/сут все пациенты с суммарным баллом HAMD-17 <10 рандомизировались для 6-месячной фазы двойной-слепой плацебо-контролируемой терапии. Через 6 месяцев пациенты могли участвовать в дополнительной опциональной 18-недельной фазе двойной-слепой терапии. Главным критерием оценки было время до первого рецидива депрессии (суммарный балл HAMD-17 >16 или суицидальная попытка/самоубийство) в течение 6 месяцев. Во втором исследовании профилактики рецидивов (Goodwin et al.[44]; исследование 4) по завершении 8 или 10 недель открытой терапии с гибким режимом дозирования агомелатина 25-50 мг/сут пациенты с суммарным баллом HAMD-17 < 10 и баллом CGI-I < 2 рандомизировались для приема плацебо или продолжения приема той же дозы агомелатина на протяжении последующих 24 недель двойным-слепым методом, а затем - в течение дополнительных 20 недель. Главным показателем было время до рецидива депрессии (суммарный балл HAMD-17 > 16, самоубийство или суицидальная попытка) в течение первых 6 месяцев. Дополнительными показателями были различия в долях пациентов с рецидивом через 6 месяцев и 10 месяцев.
Два указанных исследования отличались критериями включения. Хотя в обоих исследованиях требовалось минимум два БДЭ в течение последних 3-х лет и суммарный балл HAMD минимум 22, во втором исследовании профилактики рецидива[44] дополнительно требовался балл CGI-S > 4 и суммарный балл HAD-D > 11, а также предусматривался гибкий режим дозирования (25-50 мг/сут).
2.2 Исследования с активным препаратом сравнения
Антидепрессивная эффективность агомелатина в сравнении с активным препаратом сравнения предусматривалась a priori как дополнительный показатель в трех рандомизированных двойных-слепых исследованиях у пациентов с БДР.
В исследовании 5 (Lemoine и Guilleminault.[45]), в котором агомелатин 25-50 мг/сут сравнивался с венлафаксином 75-150 мг/сут, главной целью была оценка эффективности по субъективным показателям качества сна через 6 недель терапии с помощью вопросника LSEQ. В исследовании 6 (Kasper et al.[46]) главной целью была оценка эффективности по показателям цикла отдых-активность в течение 6 недель терапии агомелатином 25-50 мг/сут в сравнении с сертралином 50-100 мг/сут. В исследовании 7 (Kennedy et al.[47]) главной целью была оценка влияния агомелатина 50 мг/сут в сравнении с венлафаксином замедленного высвобождения (XR) 150 мг/сут на половую функцию через 12 недель терапии.
В исследованиях 5 и 6[45,46] дополнительными показателями эффективности терапии депрессии был суммарный балл HAMD-17 и балл CGI-I, тогда как суммарный балл MADRS и балл CGI-I были дополнительными показателями в исследовании 7. [47] Во всех трех исследованиях пациенты имели возможность продолжить лечение в дополнительной фазе двойной-слепой терапии длительностью до 18 недель.
В исследованиях 5 и 6[45,46] пациенты рандомизировались для приема агомелатин 25 мг/сут или препарата сравнения в минимальной рекомендуемой дозе с возможностью последующего повышения дозы любого из сравниваемых антидепрессантов через 2 недели лечения при отсутствии адекватного терапевтического эффекта. Ни исследователи, ни пациенты не знали критериев недостаточного улучшения, которые оценивались централизованно с помощью интерактивной голосовой системы. В каждом исследовании почти 80% пациентов продолжали прием инициальной дозы в течение всего периода терапии, как в группе агомелатина, так и в группе препарата сравнения. В исследовании 7[47] пациенты получали агомелатин 50 мг/сут или венлафаксин (стартовая доза 75 мг в сутки с возможностью повышения дозы до 150 мг через 2 недели) в течение 12 недель. Во всех трех исследованиях дозы активных препаратов сравнения соответствовали Резюме характеристик продукта (Summary of Product Characteristics).
2.3 Исследования переносимости
Хотя данные всех кратковременных и длительных исследований включались в общий анализ профиля безопасности и переносимости агомелатина, было выполнено два дополнительных исследования, предусматривавшие специальные оценки безопасности/переносимости препарата: симптомы отмены у пациентов с депрессией, достигших ремиссии (Montgomery et al.;[48] исследование 8), и половая функция у здоровых добровольцев (Montejo et al.;[49] исследование 9).
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
