Эргоферон в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей

Опубликовано в журнале:
« ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ » 2014, № 3 И. В. НИКОЛАЕВА
ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, Казань

В статье представлен обзор отечественных и зарубежных публикаций результатов доклинических и клинических исследований эффективности и безопасности применения нового релиз-активного лекарственного препарата Эргоферон для лечения острых респираторный вирусных инфекций (ОРВИ), включая грипп. Приведены результаты изучения противовирусной эффективности Эргоферона и его компонентов у взрослых, а также новейшие данные по изучению эффективности и безопасности жидкой лекарственной формы Эргоферона при ОРВИ у детей.

Ключевые слова: Эргоферон, релиз-активные препараты, грипп, острые респираторный вирусные инфекции (ОРВИ), противовирусная терапия, детский возраст

Несмотря на достижения современной медицинской науки, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп остаются чрезвычайно значимой причиной заболеваемости и летальности в детском возрасте — составляют 90% всех случаев инфекционных заболеваний и ежегодно ассоциированы с 4 млн. летальных исхдов у детей в мире [1]. Чаще болеют дети раннего возраста, у которых респираторные инфекции составляют 65% всех регистрируемых заболеваний и являются основной причиной госпитализации [2, 3].

В настоящее время типировано более 200 вирусов-возбудителей инфекций респираторного тракта. Только за последнее десятилетие идентифицировано 6 новых респираторных вирусов: метапневмовирус, коронавирус — возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома, коронавирусы NL63 и HKU1, вирус прагриппа 4 и бокавирус [4, 5]. Спектр возбудителей респираторных вирусных инфекций, по-видимому, значительно шире, т.к. даже при использовании современных методов лабораторной диагностики удается расшифровать этиологию только 70% всех случаев заболевания [6, 7].

Известно, что респираторные вирусы способны индуцировать аллергические реакции, что наиболее часто проявляется обструкцией дыхательных путей и усугублением течения хронических заболеваний органов дыхания, включая бронхиальную астму (БА). На фоне гриппа и ОРВИ у детей часто появляются или обостряются симптомы аллергии (аллергический ринит, БА, атопический дерматит), что связано с особенностями возбудителя и иммунного реагирования организма ребенка на инфекцию, а также с применением различных лекарственных препаратов. Доказано, что респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция, перенесенная в раннем детском возрасте — значимый фактор риска развития бронхиальной астмы в более поздние периоды детства [8].

Стабильно высокие показатели заболеваемости ОРВИ связаны с их полиэтиологичностью, антигенной изменчивостью вирусов, высокой контагиозностью, узким спектром существующих средств специфической профилактики и лечения.

Следует отметить, что в настоящее время педиатры ограничены в выборе противовирусных препаратов для терапии ОРВИ и гриппа у детей. Спектр противовирусных препаратов с доказанным эффектом составляют в основном противогриппозные препараты (блокаторы М2-кана-лов и ингибиторы нейраминидазы), а также рибавирин, используемый в терапии тяжелых форм РСВ-инфекции у детей. Однако, в связи с развитием у циркулирующих штаммов возбудителя резистентности, используемые для лечения гриппа А препараты адамантанового ряда (амантадин, ремантадин) существенно утратили свои позиции в его терапии — доля резистентных к ним штаммов вируса гриппа А в некоторых странах достигает 90%, что стало причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона применения адамантанов для лечения и профилактики гриппа [9, 10]. Используемые для лечения гриппа А и В ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) эффективны в отношении большинства вирусов гриппа, включая пандемический, но в последние годы отмечается существенный рост числа резистентных к осельтамивиру штаммов вируса гриппа А/H1N1. Наибольшее количество таких штаммов выделено в Норвегии (64%), Франции (39%), а также в США (9%), Гонконге, Австралии [10]. Рибавирин не нашел широкого применения в лечении РСВ-инфекции у детей в связи с токсичностью и дороговизной препарата.

Проблемы эффективной противовирусной терапии во многом также связаны со сложностью дифференциального диагноза и верификации возбудителя на ранних сроках заболевания из-за сходства клинической симптоматики ОРВИ разной этиологии. К сожалению, в рутинной практике пока мало доступны методы экспресс-диагностики гриппа, ОРВИ и бактериальных респираторных инфекций.

Сложившаяся ситуация актуализирует поиск новых препаратов, обладающих широким спектром противовирусной активности, а также другими значимыми для лечения ОРВИ терапевтическими эффектами (противовоспалительным, антигистаминным).

Очевидно, что препараты для терапии ОРВИ, включая грипп, должны способствовать элиминации возбудителя, стимулировать защитные силы организма и корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения [11].

По результатам анализа существующих отечественных и зарубежных публикаций по данному вопросу перспективным представляется применение инновационных лекарственных препаратов, созданных на основе релиз-активных антител к эндогенным регуляторам. Благодаря особой технологии производства, такие препараты обладают специфической фармакологической активностью, названной релиз-активностью. Именно это свойство обеспечивает им широкий терапевтический коридор и является основой высокой безопасности [12].

В 2011 г. отечественной фармацевтической научно-производственной компанией ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» был выпущен комбинированный противовирусный препарат Эргоферон^® (Ergoferon), содержащий релиз-активные аффинно очищенные антитела к интерферону-гамма человека (РА АТ к ИФН-γ), гистамину (РА АТ к гистамину) и CD4 (РА АТ к CD4) и обладающий комплексным действием (усиленным противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным) [13, 14].

Усиленное противовирусное действие Эргоферона реализуется за счет влияния РА АТ к ИФН-γ и РА АТ к СD4 на систему интерферонов (ИФН) в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4. Экспериментально и клинически доказано, что РА АТ к ИФН-γ повышают вирус-индуцированную продукцию ИФН-γ и ИФН а и сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус. РА АТ к ИФН-γ также способствуют активации фагоцитоза и NK-клеток, восстановлению баланса T-хелперной (1 и 2 типов) активности иммунного ответа и В-лимфоцитов c повышением продукции защитных антител — IgG и IgA, включая способствующий усилению местного иммунитета секреторный sIgА, и торможением выработки аллергических антител — IgЕ [15—19].

РА АТ к CD4, входящие в состав Эргоферона, регулируют функциональную активность CD4 рецептора, представленного на антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках) и Т-хелперах 1 и 2 типов, что приводит к повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, а также субпопуляционного состава иммуннокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) [13, 17].

Таким образом, сочетание РА АТ к ИФН-γ и РА АТ к CD4 влияет на универсальные механизмы противовирусной защиты, играющие ключевую роль в развитии иммунного ответа независимо от типа вируса.

В серии экспериментальных исследований показана высокая противовирусная активность Эргоферона и его компонентов. Так, например, показан сопоставимый с oсельтамивиром противовирусный эффект РА АТ к ИФН-γ в отношении вируса пандемического гриппа А(H1N1)2009, что проявлялось подавлением репликации вируса в легочной ткани, увеличением продолжительности жизни и снижением летальности лабораторных животных [20]. Также in vitro на модели РСВ-инфекции продемонстрировано, что Эргоферон ингибирует репликацию РСВ, статистически значимо снижая вирусную нагрузку на клетки линии HeLa, и не обладает токсичностью [21]. Полученные результаты свидетельствуют о противовирусной активности Эргоферона в отношении РСВ и возможности его применения в составе комплексной терапии и профилактики данного заболевания, что было подтверждено и в ходе клинических исследований у детей, например, такого компонента Эргоферона, как РА АТ к ИФН-γ [22].

Противовирусная активность Эргоферона дополняется эффектами РА АТ к гистамину, оказывающих противовоспалительное и антигистаминное действие. Благодаря модифицирующему действию на гистамин-зависимую активацию периферических и центральных H1-рецепторов, РА АТ к гистамину способствуют уменьшению проницаемости сосудов и снижению агрегации тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном, подавлению высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизации продукции лейкотриенов. Как следствие, снижается тонус гладкой мускулатуры бронхов и выраженность сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций. Клинически это приводит к сокращению длительности и выраженности ринореи, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания [1 3, 18].

Кроме того, противовоспалительная активность Эргоферона обеспечивается влиянием РА АТ к ИНФ-γ и РА АТ к CD4 на цитокиновую сеть и регуляцией баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов [13].

Таким образом, трехкомпонентный состав Эргоферона позволяет воздействовать на различные механизмы инфекционно-воспалительного процесса и формировать адекватный противовирусный ответ широкого спектра без риска развития резистентности. Эргоферон широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения широкого спектра вирусных, а также бактериальных инфекций.

Действие Эргоферона подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими испытаниями [18, 21, 23—31, 34]. Следует отметить, что опубликованные результаты исследований по безопасности и эффективности Эргоферона были проведены в соответствии с действующими стандартами исследования лекарственных препаратов и принципами доказательной медицины.

С целью изучения терапевтической эффективности Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа проведен ряд рандомизированных исследований, включая «золотой стандарт» дизайна исследований с позиций доказательной медицины — рандомизированные многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования [18, 25, 27].

Так, например, в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом, рандомизированном клиническом исследовании безопасности и эффективности Эргоферона в терапии ОРВИ, которое проводилось в 8 медицинских центрах РФ показано, что применение Эргоферона обеспечивало эффективную противовирусную защиту, сокращало длительность лихорадочного периода и способствовало более быстрому купированию клинических симптомов ОРВИ [18].

В течение двух эпидемических сезонов (2010/2011 и 2011/2012 гг.) проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности Эргоферона и осельтамивира в лечении гриппа у взрослых с участием 213 пациентов. Максимальная эффективность Эргоферона отмечалась на 2-е сутки лечения, что проявлялось нормализацией температуры тела у 48% получавших Эргоферон пациентов против 28% пациентов, получавших осельтами-вир (p = 0,008). Применение Эргоферона снижало необходимость применения антипиретиков с 1-го дня терапии, а также частоту развития бактериальных осложнений и необходимость применения антибиотиков. Число пациентов, нуждавшихся в антипиретической терапии на 2-й день лечения в группе Эргоферона было в 3 раза меньше, чем в группе осельтамивира. В ходе исследования в группе Эргоферона не отмечено развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации, а также не выявлено нежелательных эффектов, связанных с приемом данного препарата.

На основании полученных данных авторами сделан вывод о высокой безопасности применения и эффективности Эргоферона для лечения гриппа, его сопоставимости с осельтамивиром по клинической эффективности [25].

Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности Эргоферона в лечении гриппа и ОРВИ у взрослых в стационарных условиях с участием 100 пациентов показало, что применение Эргоферона способствовало более быстрому купированию симптомов, сокращая длительность температурной реакции в 1,8 раз, катаральных явлений в 2 раза. У пациентов, получавших Эргоферон, содержание Т-хелперов и NK- клеток было достоверно выше (р Аналогичные результаты получены и в ряде других рандомизированных клинических исследований по эффективности и безопасности Эргоферона для терапии ОРВИ и гриппа, а также выявлена сопоставимость его эффективности с умифеновиром [17, 26—28].

Эффективность и безопасность Эргоферона в лечении внебольничной пневмонии (ВП) продемонстрирована в ходе рандомизированного исследования с участием 132 пациентов старше 18 лет. Включение Эргоферона в комплексную терапию ВП, осложнившую течение ОРВИ, статистически значимо уменьшало продолжительность основных симптомов заболевания (в среднем в 1,5 раза) и антибактериальной терапии (на 2,2 дня), сокращало сроки стационарного лечения, позволило увеличить число пациентов с полным клиническим выздоровлением в 1,5 раза.

Безопасность препарата в данном исследовании подтверждена отсутствием нежелательных явлений и неблагоприятного действия на лабораторные показатели на фоне терапии [24, 29].

Также доказана эффективность и безопасность Эргоферона в лечении ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, включая БА. У пациентов, получавших Эргоферон, основные клинические проявления ОРВИ (катаральные симптомы, интоксикация) купировались на 1—2 сутки заболевания, 78% пациентов не потребовалось назначение антибактериальной терапии. Не выявлено аллергических реакций и других побочных эффектов при приеме препарата [30].

Таким образом, полученные в многочисленных клинических исследованиях данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности и доказанной эффективности Эргоферона в лечении ОРВИ у взрослых. Эффективность и безопасность профилактического применения Эргоферона оценена в открытом проспективном сравнительном рандомизированном исследовании у детей 3—7 лет с БА в эпидемиологический сезон ОРВИ. Установлено, что профилактический прием Эргоферона в течение месяца позволяет значимо (р Безопасность и клиническая эффективность Эргоферона в лечении ОРВИ у детей оценена в ходе регистрационного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования его жидкой лекарственной формы (РКИ №18 (16.01.2013)) [33, 34].

Исследование проводилось в 13 исследовательских центрах России с участием 162 амбулаторных пациентов в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 8,2 ± 3,9 лет) с клиническими проявлениями ОРВИ (лихорадкой не менее 38°С), обратившиеся к врачу в течение первых суток от начала заболевания. В исследование не включались дети с подозрением на бактериальную инфекцию, нуждающиеся в применении антибактериальных препаратов, с тяжелыми хроническими заболеваниями, поливалентной аллергией, непреносимостью фруктозы.

В течение 5 дней пациенты 1 группы (n = 82) принимали Эргоферон, пациенты 2 группы (n = 80) — плацебо по схеме приема Эргоферона. Группы были сопоставимы по возрасту, степени тяжести и выраженности клинических симптомов ОРВИ. Жидкая форма Эргоферона назначалась внутрь по 1 мерной ложке (5 мл) на один прием, вне приема пищи. В первые 2 часа препарат принимался каждые 30 минут, затем в течение первых суток осуществляли еще три приема через равные промежутки времени.

Со 2-х по 5-е сутки препарат принимали по 1 мерной ложке 3 раза в день. При необходимости пациенты получали симптоматическую терапию (антипиретики, отхаркивающие, деконгестанты, противокашлевые препараты). Общая продолжительность наблюдения пациентов составила 6 суток. При статистической оценке результатов исследования применялись более «жесткие» критерии по сравнению со стандартными: величина ошибки первого рода (а) вместо стандартного p = 0,05 была установлена в размере p = 0,0294.

Статистический анализ полученных результатов подтвердил превосходящую плацебо терапевтическую эффективность Эргоферона с высокой достоверностью различий между группами. Показано, что Эргоферон значительно эффективнее и быстрее, чем плацебо, снижал у пациентов повышенную температуру тела, которая, как известно, является основным маркером виремии.

Превосходство эффекта Эргоферона над плацебо по купированию лихорадки было значимо и по утренним, и по вечерним показателям термометрии в течение всех дней терапии. Уже на третий день приема препарата доля больных с нормальной температурой тела в группе Эргоферона составила 83% утром и 84% вечером (против 60 и 54% в группе плацебо соответственно; χ² =16,7; p = 0,001). Средняя продолжительность лихорадочного периода на фоне применения Эргоферона составила 1,9 ± 0,8 дней против 2,5 ± 0,8 дней в группе плацебо (р Препарат быстро купировал и другие проявления ОРВИ. Начиная со второго дня лечения Эргофероном, выраженность симптомов ОРВИ прогрессивно уменьшалась, причем данная динамика была значима по сравнению с плацебо (p Быстрый эффект Эргоферона в купировании лихорадки и других проявлений синдрома интоксикации не только уменьшал тяжесть клинических проявлений ОРВИ (особенно в ранние сроки инфекции), но и приводил к сокращению длительности заболевания. На 4-й день терапии Эргофероном ОРВИ более половины детей (61%) были здоровы, тогда как в группе плацебо таких детей было только 44%.

Полученные в данном исследовании результаты свидетельствуют о том, что включение в терапию ОРВИ у детей Эргоферона (по сравнению с плацебо) приводит к укорочению лихорадочного периода, способствует более легкому течению вирусной инфекции респираторного тракта у детей и более быстрому их выздоровлению.

Эргоферон продемонстрировал хорошую совместимость с препаратами симптоматической терапии ОРВИ и препаратами других групп, разрешенных для применения в педиатрии (экспекторантами, деконгенсантами, антипиретиками, ингаляционными кортикостероидами, препаратами кромоглициевой кислоты, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, бета-2-агонистами короткого действия и местными антисептиками). На фоне применения препарата не зарегистрировано случаев развития бактериальных осложнений, ухудшения течения респираторной инфекции, а также нежелательных изменений биохимических и общеклинических лабораторных показателей.

Высокий уровень безопасности Эргоферона подтвержден и отсутствием зарегистрированных нежелательных побочных эффектов, имеющих связь с терапией данным препаратом. Результаты исследования доказали не только высокую эффективность и безопасность Эргоферона в лечении ОРВИ у детей, его хорошую переносимость, но и высокую приверженность к терапии пациентов детского возраста, что продемонстрировано в ходе оценки комплаентности на последнем визите.

Результаты проведенного исследования по оценке эффективности и безопасности применения при ОРВИ у детей новой жидкой лекарственной формы Эргоферона сопоставимы с полученными ранее результатами многочисленных исследований эффективности Эргоферона для терапии ОРВИ у взрослых [10, 18, 23—30].

Таким образом, результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у Эргоферона комплексного воздействия на организм человека (противовирусного, противовоспалительного и антигистаминного), что обуславливает его выраженный терапевтический эффект в купировании основных синдромов ОРВИ и гриппа у детей и взрослых. Доказанная высокая эффективность Эргоферона, отсутствие нежелательных явлений в период терапии в сочетании с хорошей переносимостью, делают его препаратом выбора этиотропной, патогенетической терапии ОРВИ и гриппа у детей разных возрастных групп. Эргоферон — наиболее эффективный и безопасный комбинированный препарат, обладающий широкими возможностями в терапии ОРВИ и гриппа у детей.

Литература

1. Зайцев А.А. Лечение острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. — 2008. — № 8. — C. 42—45. Zaytsev A.A. Lechenie ostryih respiratornyih virusnyih infektsiy // Lechaschiy vrach. — 2008. — N. 8. — C. 42—45.
2. Хорошилова Н.В. Иммунопатогенетические особенности респираторных вирусов и новые возможности иммунокорекции // Детские инфекции. — 2009. — Т. 8. — № 4. — С. 22—26. Horoshilova N.V. Immunopatogeneticheskie osobennosti respira-tornyih virusov i novyie vozmozhnosti immunokorektsii // Detskie infektsii. — 2009. — T. 8. — N. 4. — S. 22—26.
3. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: Практическое руководство для врачей / под ред. проф. Н.А. Геппе, проф. А.Б.Малахова. — М.,2012. — 47 с. Kompleksnyiy podhod k lecheniyu i profilaktike ostryih respiratorny-ih infektsiy u detey: Prakticheskoe rukovodstvo dlya vrachey / pod red. prof. N.A. Geppe, prof. A.B.Malahova. — M.,2012. — 47 s.
4. Mahony J.B. Detection of respiratory viruses by molecular methods // Clin. Microbiol. Rev. — 2008. — V. 21. — P. 716—747.
5. Nichols W.G. Respiratory viruses other than influenza virus: impact and therapeutic advances / W.G. Nichols, A.J. Peck Campbell, M. Boeckh // Clin. Microbiol. Rev. — 2008. — V. 21. — P. 274—290.
6. Meneghetti A. Upper Respiratory Tract Infection // eMedicine Web Site. — Available at:— 2009. — Доступ: свободный.
7. Сергиенко Е.Н. Острые респираторные вирусные инфекции у детей / Е.Н. Сергиенко, И.Г. Германенко//— Доступ: свободный. Sergienko E.N. Ostryie respiratornyie virusnyie infektsii u detey / E.N. Sergienko, I.G. Germanenko/
8. Elevated risk of asthma after hospitalization for respiratory syncytial virus infection in infancy / Szabo S.M. et al. // Paediatr. Respir. Rev. — 2013. — Suppl. 2. — S9—15. — doi: 10.1016/S1526-0542(12)70161—6.
9. Якимова С.С. Стратегия противовирусной терапии при гриппе как лечение и профилактика тяжелых осложнений: обзор результатов клинических исследований препарата Арбидол// Consilium Medicum. — 2010. — № 4. —Доступ: свободный. Yakimova S.S. Strategiya protivovirusnoy terapii pri grippe kak lechenie i profilaktika tyazhelyih oslozhneniy: obzor rezultatov klin-icheskih issledovaniy preparata Arbidol// Consilium Medicum. — 2010. — N. 4. consilium_medicum / consilium_medicum-04-2010/ strategiya_protivovirusnoy_terapii_pri_grippe_kak_lechenie_i_pro filaktika_tyazhelykh_oslozhneniy_obz/ — Dostup: svobodnyiy.
10. Орлова Н.В. Острые респираторно-вирусные инфекции в прак тике врача терапевта // Трудный пациент. — 2013. — № 4. — С. 22—27. Orlova N.V. Ostryie respiratorno-virusnyie infektsii v praktike vracha terapevta // Trudnyiy patsient. — 2013. — № 4. — S. 22—27.
11. Романцов М.Г. Этиопатогенетическая фармакотерапия ОРВИ и гриппа / М. Г. Романцов, О. И. Киселев, Т. В. Сологуб // Леча щий врач. — 2011. — № 2. — С. 92—96. Romantsov M.G. Etiopatogeneticheskaya farmakoterapiya ORVI i grippa / M.G. Romantsov, O.I. Kiselev, T.V. Sologub // Lechas-chiy vrach. — 2011. — N. 2. — S. 92—96.
12. Использование препаратов на основе сверхмалых доз антител в практике педиатра и детского инфекциониста. Достижения и перспективы / С.А. Тарасов, М.В.Качанова, М.С. Зак, А.Ю. Павлова //Поликлиника. — 2010. — № 1. — С. 124—127. Ispolzovanie preparatov na osnove sverhmalyih doz antitel v prak-tike pediatra i detskogo infektsionista. Dostizheniya i perspektivyi / S.A. Tarasov, M.V.Kachanova, M.S. Zak, A.Yu. Pavlova //Poliklini-ka. — 2010. — №1. — S. 124—127.
13. Инструкция к лекарственному препарату Эргоферон — http:// grls.rosminzdrav.ru/. — Доступ: свободный. Instruktsiya k lekarstvennomu preparatu Ergoferon
14. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. / Под ред. акад. РАМН проф. О.И. Киселева, д.м.н. Л.М. Цыба- ловой, акад. РАМН проф. В.И. Покровского. — М.: ООО «Из дательство «МИА», 2012. — 496 с. Gripp: epidemiologiya, diagnostika, lechenie, profilaktika /Pod red. akad. RAMN prof. O.I. Kiseleva, d.m.n. L.M. Tsyibalovoy, akad. RAMN prof. V.I. Pokrovskogo. — M.: OOO «Izdatelstvo «MIA», 2012. — 496 s.
15. Иммунотропные эффекты потенцированных антител к интерферону-гамма человека / Е.Ю. Шерстобоев и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2002. — Прил. 4. — С. 79—82. Immunotropnyie effektyi potentsirovannyih antitel k interferonu-gamma cheloveka / E.Yu. Sherstoboev i dr. // Byul. eksper. biol. i med. — 2002. — Pril. 4. — S. 79—82.
16. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2008. — Прил. 2. — С. 82—88. Eksperimentalnoe issledovanie farmakologicheskih effektov sverhm-alyih doz antitel k endogennyim regulyatoram funktsiy / O.I. Epsht-eyn i dr. // Byul. eksper. biol. i med. — 2008. — Pril. 2. — S. 82—88.
17. Руководство по вирусологии: Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. /Под ред. акад. РАН Д.К. Львова. — М.: ООО «Издательство «МИА», 2013. — 1200 с. Rukovodstvo po virusologii: Virusyi i virusnyie infektsii cheloveka i zhivotnyih /Pod red. akad. RAN D.K. Lvova. — M.: OOO «Izdatel-stvo «MIA», 2013. — 1200 s.
18. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ // Инф. болезни. — 2011. — Т. 9. — № 4. — С. 29—34. Kostinov M.P. Novyiy preparat dlya lecheniya grippa i ORVI // Inf. bolezni. — 2011. — T. 9. — N. 4. — S. 29—34.
19. Жавберт Е.С. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований / Е.С. Жавберт, Ю.Л. Дугина, О.И. Эпштейн // Детские инфекции. — 2014. — № 1. — С. 40—43. Zhavbert E.S. Protivovospalitelnyie i protivoallergicheskie svoystva antitel k gistaminu v reliz-aktivnoy forme: obzor eksperimentalnyih i klinicheskih issledovaniy / E.S. Zhavbert, Yu.L. Dugina, O.I. Epsht-eyn // Detskie infektsii. — 2014. — № 1. — S. 40—43.
20. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice / S.A. Tarasov et al. // Antiviral. Res. — 2012. — V. 93(2). — P. 219—224.
21. Шиловский И.П. Новые возможности в терапии респиратор-но-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» / И.П. Шиловский, Г.В. Корнилаев, М.Р. Хаитов // Иммунология. — 2012. — Т. 33. — № 3. — С. 144—148. Shilovskiy I.P. Novyie vozmozhnosti v terapii respiratorno-sintsitial-noy virusnoy infektsii: dannyie doklinicheskogo issledovaniya pre-parata «Ergoferon» / I.P. Shilovskiy, G.V. Kornilaev, M.R. Haitov // Immunologiya. — 2012. — T. 33. — N. 3. — S. 144—148.
22. Головачева Е.Г. Клинико-лабораторное обоснование примене ния иммунокорригирующей терапии при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 19 с. Golovacheva E.G. Kliniko-laboratornoe obosnovanie primeneniya immunokorrigiruyuschey terapii pri respiratorno-sintsitialnoy virus-noy infektsii u detey: avtoref. diss. ... kand. med. nauk. — SPb, 2003. — 19 s.
23. Веревщиков В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона / В.К. Веревщиков, В.М. Борзунов, Е.К. Шемякина // Антиб. и химиотер. — 2011. — Т. 56, №9—10. — С. 23—26. Verevschikov V.K. Optimizatsiya etiopatogeneticheskoy terapii grip-pa i ORVI u vzroslyih pri primenenii ergoferona / V.K. Verevschikov, V.M. Borzunov, E.K. Shemyakina // Antib. i himioter. — 2011. — T. 56, № 9—10. — S. 23—26.
24. Сидорова Л.Д. Клиническая фармакология современного противовирусного препарата Эргоферон и его место в лечении острых респираторно-вирусных инфекций и гриппа / Л.Д. Сидорова, С.А.Бабанова // Справочник поликлинического врача. — №12. — 2013. — С. 38—41. Sidorova L.D. Klinicheskaya farmakologiya sovremennogo protivo-virusnogo preparata Ergoferon i ego mesto v lechenii ostryih respira-torno-virusnyih infektsiy i grippa / L.D. Sidorova, S.A.Babanova // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. — N.12. — 2013. — S. 38—41.
25. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования / А.В. Аверьянов и др. // Антиб. и хими-отер. — 2012. — Т. 57. — № 7—8. — С. 23—30. Ergoferon i Oseltamivir v lechenii grippa — rezultatyi mnogotsentro-vogo sravnitelnogo randomizirovannogo klinicheskogo issle-dovaniya / A.V. Averyanov i dr. // Antib. i himioter. — 2012. — T. 57. — . N. 7—8. — S. 23—30.
26. Эргоферон в лечении острых респираторных вирусных инфекций у взрослых. Результаты рандомизированного клинического исследования / Л.А. Степанищева и др. // Доктор.ру. — 2012. — Специальный выпуск. — С. 31—38. Ergoferon v lechenii ostryih respiratornyih virusnyih infektsiy u vzroslyih. Rezultatyi randomizirovannogo klinicheskogo issle-dovaniya / L.A. Stepanischeva i dr. // Doktor.ru. — 2012. — Spet-sialnyiy vyipusk. — S. 31—38.
27. Гаврюченков Д.В. Новый противовирусный препарат Эргофе- рон в лечении респираторных инфекций // Поликлиника. — 2011. — Т. 5. — № 1. — С. 78—81. Gavryuchenkov D.V. Novyiy protivovirusnyiy preparat Ergoferon v lechenii respiratornyih infektsiy // Poliklinika. — 2011. — T. 5. — № 1. — S. 78—81.
28. Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций / Е.П. Тихонова, Т.Ю. Кузь мина, Н.В. Андронова, Ю.С. Тихонова // Практ. медицина. — 2014. — 1(77). — С. 179—184. Effektivnost primeneniya Ergoferona dlya lecheniya ostryih respira-tornyih virusnyih infektsiy / E.P. Tihonova, T.Yu. Kuzmina, N.V. An-dronova, Yu.S. Tihonova // Prakt. meditsina. — 2014. — 1(77). — S. 179—184.
29. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациен тов с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н.П. Княжеская, И.А. Баранова, М.П. Фабрика, А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — №3(46). — С. 37—40. Novyie vozmozhnosti lecheniya i profilaktiki ORVI u patsientov s hronicheskimi obstruktivnyimi zabolevaniyami legkih / N.P. Kn-yazheskaya, I.A. Baranova, M.P. Fabrika, A.S. Belevskiy // Atmos-fera. Pulmonologiya i allergologiya. — 2012. — №3(46). — S. 37—40.
30. Шестакова Н.В., Загоскина Н.В., Самойленко Е.В., Минакова Е.Ю., Судакова А.П., Нургалиева Р.Н. Эффективность и без опасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний. // Доктор.ру. — 2012. — №8(76). — С. 44—47. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V., Minakova E.Yu., Sudakova A.P., Nurgalieva R.N. Effektivnost i bezopasnost primeneniya Ergoferona v kompleksnoy terapii vnebolnichnyih pnevmoniy // Doktor.ru. — 2012. — N. 8(76). — S. 44—47. 31. Сабитов А.У., Ершова А.В. Новые аспекты в профилактике ост рых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой / А.У. Сабитов, А.В. Ершова // Уральский медицинский журнал. — 2013. — №5(110). — С. 91—93. Sabitov A.U., Ershova A.V. Novyie aspektyi v profilaktike ostryih respiratornyih infektsiy u detey s bronhialnoy astmoy / A.U. Sabit-ov, A.V. Ershova // Uralskiy meditsinskiy zhurnal. — 2013. — N. 5(110). — S. 91—93.
32. Бундикова Т.М., Лебедева С.А., Бугаева Л.И., Хейфец И.А., Дугина Ю.Л. Влияние комплексного препарата сверхмалых доз антител на общее состояние крыс при 6-ти месячном введении. // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М, 2012. — С. 359—360. Bundikova T.M., Lebedeva S.A., Bugaeva L.I., Heyfets I.A., Dugina Yu.L. Vliyanie kompleksnogo preparata sverhmalyih doz antitel na obschee sostoyanie kryis pri 6-ti mesyachnom vvedenii. // XIX Ros-siyskiy natsionalnyiy kongress «Chelovek i lekarstvo». — M., 2012. — S. 359—360.
33. Реестр выданных разрешений на проведение клинических ис следований лекарственных препаратов [РКИ] — http://grls.ros- minzdrav.ru/ — Доступ свободный. Reestr vyidannyih razresheniy na provedenie klinicheskih issle-dovaniy lekarstvennyih preparatov [RKI] —— Dostup svobodnyiy.
34. Геппе Н.А. Жидкая лекарственная форма эргоферона - эффек тивное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизирован ного клинического исследования // Антибиотики и химиотера пия. — 2014. — № 59. — С. 8—16. Geppe N.A. Zhidkaya lekarstvennaya forma ergoferona effektiv-noe i bezopasnoe sredstvo lecheniya ostryih respiratornyih infektsiy u detey. Promezhutochnyie itogi mnogotsentrovogo dvoynogo sle-pogo platsebo-kontroliruemogo randomizirovannogo klinichesko-go issledovaniya // Antibiotiki i himioterapiya. — 2014. — N. 59. — S. 8—16.

Комментарии