Аргументы ПРОТИВ необходимости более совершенных прогностических факторов при РМЖ без поражения лимфатических узлов.
СтатьиМ. Кауфманн и Ф. Шарл
European Journal of Cancer 36 (2000) 293-306
Аргументы против / См. также Аргументы "ЗА"
Отделение Акушерства и гинекологии, Университет Иоганна Вольфганга Гете, Theodor Stern Kai 7, D-60590, Франкфурт, Германия
Благодаря интенсивному скринингу и раннему выявлению, процент больных с диагностированным раком молочной железы и негативными лимфоузлами растет и приближается к 50%. Состояние лимфатических узлов до сих пор остается самым значимым фактором, определяющим прогноз заболевания. Больные с негативными подмышечными лимфоузлами составляют группу с низким риском рецидивирования и метастазирования, около двух третей таких больных излечивается. Однако, у трети больных с негативными лимфоузлами, видимо, будет рецидив. Чтобы изменить судьбу таких больных повышенного риска, их нужно, во-первых, идентифицировать, а во-вторых предложить им эффективное лечение, которое может существенно изменить исход заболевания. Прогностические факторы коррелируют с клиническим течением заболевания и позволяют идентифицировать больных с различной степенью риска. Однако для эффективного клинического использования этих факторов недостаточно того, чтобы они были связаны с тем или иным клиническим или биологическим исходом (рецидив или смерть от опухолевого заболевания), главное, чтобы они могли помочь принять правильное решение при выборе лечения, способного привести к более благоприятному исходу, чем если бы эти факторы были неизвестны. Благоприятным исходом можно считать более высокий процент излечения, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни и снижение затрат на лечение [1]. Критерий является полезным только в том случае, если с его помощью можно отнести больного к подгруппе, в которой терапия с высокой вероятностью улучшит исход заболевания, или же к подгруппе, которую не стоит подвергать токсическому воздействию терапии, так как исход является благоприятным и без нее или терапия в данном случае вряд ли будет эффективной.
За последние 20 лет получено достаточно доказательств того, что рак молочной железы стоит рассматривать как системное заболевание уже на ранних стадиях. Поэтому системное лечение стали назначать больным с повышенным риском рецидивирования после местного лечения. Так, в первую очередь адъювантная системная химиотерапия и/или гормональная терапия проводится больным с метастазами в лимфоузлы. Так как такой подход к лечению заметно увеличивал продолжительность периода без признаков заболевания и общее выживание, то показания к системной адъювантной терапии были расширены за счет больных с негативными лимфатическими узлами [2, 3]. В настоящее время существует достаточно доказательств того, что системная химио- и/или эндокринная терапия оказывает благоприятное воздействие на все группы больных раком молочной железы. Пропорциональное снижение риска рецидивирования и смерти, связанной с опухолевым заболеванием, после адъювантной полихимиотерапии и/или гормонотерапии одинаково у больных с высоким и с низким риском. Согласно недавно опубликованному мета-анализу результатов рандомизированных испытаний, адъювантная полихимиотерапия дает абсолютное улучшение показателя 10-летней выживаемости примерно на 7% при негативных лимфоузлах и на 11% при позитивных лимфоузлах у женщин в возрасте до 50 лет при первом выявлении рака молочной железы на ранней стадии; эти цифры составляют 2% при негативных лимфоузлах и 3% при позитивных лимфоузлах у женщин в возрасте от 50 до 69 лет [4]. Мета-анализ рандомизированных исследований по использованию тамоксифена также показывает пропорциональное снижение риска рецидива или смерти от опухолевого заболевания, одинаковое для женщин с позитивными и негативными лимфоузлами. При испытании адъювантной терапии тамоксифеном в течение примерно 5 лет абсолютное улучшение 10-летней выживаемости было установлено у 10,9% женщин с позитивными лимфоузлами и 5,6% с негативными лимфоузлами. В обеих группах эти положительные результаты оказались в значительной степени независимы от возраста, менопаузального статуса и предшествующего применения химиотерапии. Сходные результаты были достигнуты с помощью овариэктомии [5]. Однако, адъювантная терапия имеет смысл лишь в том случае, если улучшение настолько существенно, что способно перевесить токсичность и стоимость этой терапии. Абсолютное число больных, для которых адъювантная терапия оказалась полезной, по отношению к общему числу больных в любой из групп, получавших лечение, зависело от степени риска: чем ниже риск – тем ниже процент больных, для которых лечение было полезным. Другими словами, больные с низким риском получают от адъювантной терапии гораздо меньше пользы, чем больные с высоким риском. Тем не менее, даже незначительное улучшение выживаемости отдельных больных, как правило, считается достаточным основанием для проведения адъювантной терапии. В недавно проведенном исследовании американских больных раком молочной железы средним приемлемым увеличением продолжительности жизни за счет адъювантной химиотерапии считался срок в 3-6 месяцев, а сокращение риска рецидивирования – всего на 1,0% [6].
Сейчас уже сформировалось понимание того, что системная адъювантная терапия может улучшать исход почти у всех больных раком молочной железы. Поэтому если раньше пытались ответить на вопрос «Достаточно ли высок риск у данного больного, чтобы проводить столь токсичную терапию?», то сейчас вопрос ставится так: «Достаточно ли низок риск у этого больного, чтобы не проводить адъювантную терапию». Поэтому для решения вопроса о необходимости адъювантной терапии необходимы следующие условия: (1) идентификация больных с очень низким риском, чтобы избежать назначения им системной терапии, так как возможная польза не перевешивает токсичности и затрат на лечение; и (2) выбор для каждого больного наиболее эффективной системной терапии или комбинации препаратов, которая дает максимальный эффект при минимальном побочном действии. Это особенно касается опухолей, резистентных к проводимой терапии или препарату, и тех, которые хорошо на нее отвечают.
Согласно материалам Сент-Галленской конференции (1998 г.) по адъювантной терапии рака молочной железы, системная терапия предлагается большинству больных, кроме больных с очень низким риском. Помимо состояния лимфоузлов, существует еще ряд факторов, которые за многие годы доказали свою полезность и пригодность для прогноза: размер опухоли, статус по гормонорецепторам, классификация опухоли (стадия), возраст [7]. Сочетая все эти параметры, можно охарактеризовать группу больных с негативными лимфоузлами с очень низким риском (опухоль менее 1 cм, положительный статус по рецепторам, 1-я степень, возраст старше 35 лет). Хотя уровень риска, который считается очень низким и позволяет воздерживаться от адъювантной терапии, до конца не определен, риск рецидива у больных в этой группе ниже 10%, а вероятность получения пользы от любой формы системной адъювантной терапии не превышает 1-3%. Эта группа включает около 5% всех больных с негативными лимфоузлами. У всех остальных больных польза от адъювантной терапии достаточна, чтобы назначить ее (химиотерапия и/или гормонотерапия) в обязательном порядке вне клинических испытаний.
Целью применения дополнительных прогностических факторов является (1) выявление больных с относительно высоким риском среди больных с низким риском или (2) выявление больных с очень низким риском среди больных без поражения лимфоузлов, которых относят к средней или высокой степени риска.
За последнее десятилетие появилось очень много новых параметров, претендующих на роль прогностических в некоторых подгруппах больных раком молочной железы. Однако, из большого количества морфологических и биологических параметров ни один не оправдал себя в этом качестве для больных с негативными лимфатическими узлами. К последним относятся микрометастатические раковые клетки в костном мозге [10], UРА/РА1-1 (урокиназный активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена-1) [11], катепсин D [12] и Her-2/neu (только в маленьких опухолях < 2 см.) [13, 14]. Проблема осложняется еще и тем, что не существует общего понимания того, как проводить анализ на эти факторы, чтобы получить достоверную информацию. Результаты изучения их прогностической значимости существенно различаются у разных авторов из-за использования разных методов и вариабельности результатов, получаемых в разных лабораториях [15, 16]. Таким образом, в настоящее время нет доказательств того, что использование новых факторов наряду со старыми признанными параметрами существенно изменит число больных , причисляемых к группе очень низкого риска: согласно расчетам Равдина [17], существенное изменение вычисляемого риска у каждого отдельного больного произойдет в том случае, если исследуемый параметр привносит относительно высокий независимый риск и положительные результаты, полученные на его основе, встречаются или с высокой, или с низкой частотой. Более того, принимая во внимание пропорциональное увеличение выживаемости примерно на 30% в результате адъювантной терапии (что отмечено в некоторых мета-анализах [4, 5]), почти 3% больных из группы с очень низким риском (<10% смертности при отсутствии системной адъювантной терапии) получат преимущество от адъювантной терапии. Независимо от мощности использованного прогностического фактора, ни в одной из подгрупп абсолютное преимущество не превышает 3% [1]. Это устанавливает очень высокую планку для новых параметров, которые могли бы стать клинически значимыми для популяции с низким риском. Таким образом, прогностические факторы, подходящие для рака молочной железы с негативными лимфоузлами, являются достаточными для клинического использования, и нет необходимости – и, по-видимому, реальных шансов на успех – в поиске более совершенных.
Однако все еще существует потребность в улучшении контроля качества уже имеющихся параметров: существует единое мнение, что для стадирования подмышечных лимфатических узлов необходимо гистологическое исследование не менее десяти узлов. Это требование до сих пор не всегда выполняется. Более того, при тщательном исследовании состояния подмышечных лимфоузлов у больных с рN0-стадией метастазы выявляются в более чем 10% случаев [10]. Иммуногистологическое окрашивание на цитокератин «свободных от опухоли» подмышечных лимфоузлов выявляет в некоторых случаях микрометастазы [2]. То, что этих больных причисляют к стадии рN0, не оказывает решающего влияния на их судьбу, так как их обычно причисляют к группе высокого риска и назначают адъювантную терапию. Но все это говорит о том, что состояние лимфоузлов стоит оценивать тщательнее. Что касается размера опухоли, то не существует единого мнения, когда определять размеры: до или после фиксации формалином (что обычно вызывает сморщивание опухоли). Для оценки рецепторного статуса опухоли существует три метода: иммуногистохимический, иммуноферментный анализ и анализ, основанный на связывании лигандов. Для иммунологических методов используют различные коммерческие антитела, а иммуногистохимия проводится со свежезамороженными или с формалинизированными тканями. Результаты во многом зависят от используемого метода, от антител, от того, какой материал используется для анализа, свежий или фиксированный. До сих пор неясно, какой метод является наиболее надежным и предпочтительным. При орган-сохраняющих операциях на молочной железе существует правило, что опухоль надо удалять «in sano». Однако не существует четкого определения понятия "четких краев" и не определена их желательная толщина [19]. В заключение следует сказать, что существует много возможностей для усовершенствования методов оценки и надежности известных используемых в клинической практике параметров. Начинать работы над этой задачей надо как можно скорее.
По этим причинам трудно оправдать значительные финансовые вложения и научный потенциал, направленные на непредсказуемые, если не сказать сомнительные попытки найти дополнительные параметры для дальнейшей характеристики группы очень низкого риска, куда входит менее 5% всех больных раком молочной железы, тем более что надо дать ответы на множество вопросов по оптимальному лечению остальных 95%. Одной из наиболее важных и нерешенных пока проблем является идентификация опухолей с высоким риском резистентности или с высокой вероятностью ответа на данный метод лечения или на лекарственный препарат. Многие параметры, выделенные как прогностически значимые, описывают макромолекулы, играющие важную роль в биологии опухоли, включая пролиферацию, инвазию и апоптоз; эти параметры могут иметь клиническое значение и предсказать реакцию опухоли на проводимую терапию (предсказательные факторы). Так как в отличие от прогноза, который определяется сложными процессами, отражающимися в гистопатологических вариабельных признаках, известных как прогностические факторы (состояние лимфоузлов, размер опухоли, степень злокачественности опухоли), резистентность опухоли к лечению реализуется именно на молекулярном уровне.
Первый и признанный предсказательный фактор – это наличие в опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, которые предопределяют выраженный ответ опухоли на гормонотерапию. Her-2/neu привлекает большой интерес как возможный новый и мощный предикативный фактор при оценке реакции на гормональное лечение и химиотерапию. Некоторые исследования показывают, что опухоли, экспрессирующие Her-2/neu, могут быть менее чувствительны к терапии тамоксифеном, циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом (СMF), но более чувствительны к терапии схемами на основе антрациклинов [20, 22]. Однако другие исследования не подтверждают этой связи. Далее, было показано, что гуманизированные моноклональные антитела к Her-2/neu снижают резистентность к некоторым видам химиотерапии [25]. Эти данные открывают новые перспективы для целенаправленного применения новых лекарственных препаратов с учетом молекулярных характеристик опухоли.
Усилия ученых должны быть сконцентрированы в направлении улучшения прогнозирования резистентности опухолей к химиотерапии и эндокринной терапии и разработки новых лечебных схем, вместо поиска дополнительных прогностических факторов, которые имеют сомнительное клиническое значение.
Литература
1. Hayes DF. Determination of clinical utility of tumor markers: a tumor marker utility grading system. In Seen H-J, Gelber RD, Goldhirsch A, Thurlimann B, eds. Recent Results in Cancer Research — Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer VI, Berlin, Springer. 1998,71-85.
2. Kaufmann M, Jonar W. Therapie des primaren Mamnialcarzi-noms. Deuisches Arzteblalt 1998, 95, B1616-B1619.
3. Kaufmann M. Review of known prognostic variables, In Senn H-J, Gelber RD, Goldhirsch A, Thurlimann B. eds. Recent Results in Cancer Research — Adjuvant Therapy of Breast Cancer V. Berlin, Springer, 1996, 77-87.
4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials- Lancet 1998, 19, 930-942.
5. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1988. 16, 1451-1467.
6. Ravdin PM. Siminoff IA, Harvey JA. Survey of breast cancer patients concerning their knowledge and expectations of adjuvant therapy. J Clin Oncol 1998, 16, 515-521.
7. Kaufmann M. Adjuvant systemic therapy of node-negative breast cancer. In Goldhirsch A, ed. Endocrine Therapy of Breast Cancer IV. Berlin. Springer. 1990, 67-76.
8. Kaufmann M. Current trials of the German Adjuvant Breast Cancer Group (GABG). In Senn H-J. Gelber RD, Goldhirsch A, Thurlimann B, eds. Recent Results in Cancer Research — Adjuvant Therapy of Breast Cancer VI. Berlin, Springer, 1998,471-478-
9. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn H-J. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 1998, 90, 1601-1608. ,'). Die! IJ, Kaufmann M, Costa SD, el al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1652-1658.
11. Janicki: F, Schrnitt M, Pache L, el al. Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1993, 24, 195-208.
12. Gohring U-J, Scharl A, Thelen U. Ahr A, Crombach G. Clinical long-term follow-up of breast cancer patients with respect to cathepsin D expression. Comparison of inimunohistochemica! detection in paraffin-embedded tissues and an immunoradiometric assay in tumor cytosols. J Clin Pathol 1996, 49, 57-64.
13. Gohring U-J, Aslan-Schadwinkel Y, Schari A. Die Expression des P185neu 0nkoprotcins markiert cine ungunstig Prognosc bei kleinen, nodal negatives, niche adjuvant systcmisch bchandelten Mammakarzinomcn(TINO). Geburtsh FrauenheHk W2, 53 y5-629.
14. Press MF, Bernstein L, Thomas PA, et al. HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 1997, 15, 2894-2904.
15. Gohring V-J, Scharl A, Ahr A. Dcr Stellenwert der iminunhisto-chcrnischen Bestimmung you Rezeptoren, Gewebsproteasen, Tumorsuppressorproteinen und Proliferationsmarkern als Prog-noseindikatoren beim primaren Mammakarrinom. Geburtsk und Frauenhsilk 1996, 56, 177-183.
16. Allred DC, Harvey JM, Berardo M. Clark GM. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol 1998. 11, 155-168.
17. Ravdin PM. How can prognostic and predictive factors in breast cancer be used in a practical way today? In Senn H-J, Gelber RD, Goldhirsch A, Thurlimann B, eds. Recent Results in Cancer Research — Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer VI. Berlin, Springer, 1998, 86-93.
18. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers. Lancet 1990.335. 1565-1568.
19. The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer Canadian Association of Radiation Oncologists: mastectomy-or lumpectomy? The choice of operation for clinical stages I and II breast cancer. A Canadian consensus document. Can Med Assoc J I998, 158 (Suppl. 3), SI 5-S2I.
20. Carlomagno C, Perrone F. Gallo C. et al. c-erb B2 over-expression decreases the benefit of adjuvant tamoxifen in early-stage breast cancer without axillary lymph node metastases. J Clin Oncol 1996. 14, 2702-2708.
21. Gusterson BA, Gelber RD, Goldhirsch A, el at. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992, 10, [049-1056.
22. Muss HB, Thor AD, Berry DA. el al. cerbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N Engl JMed 1994, 330, 1260-1266.
23. Elledge RM, Green S, Ciocca D, et al. HER-2 expression and response to tamoxifen in eslrogen receptor-positive breast cancer: a Southwest Oncology Group Study. Clin Cancer Res 1998, 4, 7-12.
24. Niskanen E, Blomqvist C, Franssila K, Hietanen P, Wasenius VM. Predictive value of c-erbB-2, p53, cathepsin-D and histology of the primary tumour in metastatic breast cancer. Br J Cancer 1997,76,917-922.
25. Pegram MD, Lipton A, Hayes DE, et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998, 16, 2659-2671.
