Данные по безопасности и иммуногенности инактивированной субъединичной противогриппозной вакцины по результатам ее 20-летнего применения

Компания "Солвей Фарма" производит и распространяет инактивированную субъединичную противогриппозную вакцину Инфлювак^* с 1950 г. Примерно 150 миллионов доз вакцины было поставлено в более чем 51 страну за период с 1982 по 2001 г. Выпускается в удобных, готовых к употреблению шприцах с однократной дозой.

Грипп - это острая инфекция, которая отличается высокой контагиозностью, являясь ежегодно причиной высокой заболеваемости и смертности. Во время эпидемий болезнь может поражать 10-20% всего населения и до 40-60% пожилых людей. Ежегодно в мире число случаев тяжелой формы заболевания гриппом может доходить до 3-5 миллионов, а количество летальных исходов составлять 250-500 тыс.¹ Вакцинация является краеугольным камнем профилактики гриппа, и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует для лиц из групп высокого риска проводить ее ежегодно, считая это наилучшей и наиболее экономически эффективной стратегией снижения заболеваемости и смертности вследствие гриппа. В соответствии с данной рекомендацией органы здравоохранения в ряде стран предлагают проводить ежегодную вакцинацию пациентов из групп высокого риска, престарелых людей и детей в возрасте от 6 до 23 месяцев; однако доля вакцинированных существенно отличается в различных странах, даже находящихся в одной географической зоне, и может не превышать в группах риска⁴ 10-20%. Не так давно 56-я Генеральная ассамблея ВОЗ одобрила резолюцию, призывающую государства - члены ЕС стимулировать применение вакцины против гриппа⁵. Согласно цели, поста пленной в данной резолюции, необходимо добиваться такого охвата населения вакцинацией против гриппа, чтобы доля вакцинированных среди групп риска, включая престарелых, к 2010 г. составляла 75%.

Компания "Солвей Фарма" постоянно контролирует качество производимой ею вакцины против гриппа, поддерживая ее соответствие требованиям ЕС⁶. Ввиду того, что вирус гриппа постоянно мутирует, клинические исследования проводятся каждый год. Серьезные нежелательные явления отслеживаются, фиксируются и анализируются в рамках программы постмаркетингового надзора (ПМН) компании "Солвей Фирма". Сводные данные, в том числе и по безопасности препарата, получаемые в ходе клинических исследований, и база данных по ПМН ежегодно представляются на рассмотрение в компетентные контрольные органы. Значительный объем клинических данных и большой опыт применения подтвердили наличие у препарата Инфлювак особенно благоприятного профиля безопасности, что согласуется с подобными данными по безопасности инактивированной вакцины против гриппа в целом², представленными ВОЗ.

Каждые 5 лет компания "Солвей ФАРМА" публикует обзор, посвященный клиническому опыту применения своей вакцины против гриппа; в последнем обзоре освещались данные, полученные за 15-летний период с 1982 по 1996 г. В настоящей статье представлен обновленный вариант этого обзора, и приводятся сводные данные по применению препарата у взрослых за последние 20 лет.

Материалы и методы

Все рассматриваемые клинические исследования имели более или менее сходный дизайн. Лицам, удовлетворявшим критериям включения и исключения, внутримышечно вводили трехвалентную (H₃N₂-, Н₁N₁ - и В-штаммы) инактивированную субъединичную противогриппозную вакцину. Образцы крови брали перед процедурой и через 2-4 недели после иммунизации для определения титров антител в реакции ингибирования гемагглютинации (ИГ)⁹. Для оценки реактогенности вакцины использовались стандартные анкеты, в которых участники указывали местные и системные реакции, наблюдавшиеся у них в течение 3 дней после вакцинации, а также степень неприятных ощущений, испытываемых ими. В более поздних исследованиях оценивались также и нежелательные явления, наблюдавшиеся и спустя указанный 3-дневный период. Все исследования проводились в соответствии с принципами качественной клинической практики (GCP) и Хельсинских соглашений и были одобрены местными комитетами по этике.

Таблица 1. Данные по исследованиям по изучению вакцины Инфлювак

Для оценки иммуногенности вакцины использовались параметры, оговоренные в руководстве по гармонизации требований к противогриппозной вакцине Комитета по патентованным лекарственным препаратам (СРМР)⁶. К ним относятся: показатель серопротекции, сероконверсия/4-кратный прирост титра и среднекратный прирост. Показатель серопротекции определяется как доля лиц, у которых титр ИГ антител > 40; сероконверсия/4-кратный прирост титра определяется как доля ЛИЦ, у которых титр ИГ антител < 10, а после вакцинации титр ИГ антител > 40 или отмечен не менее чем 4-кратный прирост титра; среднекратный прирост определяется как среднее геометрическое кратности прироста ИГ титров после вакцинации.

За прошедшие с 1982 по 2001 г. 20 лет компанией "Солвей Фарма" было проведено 68 клинических исследований по изучению эффективности и выпускаемой ею противогриппозной вакцины у взрослых. В таблице 1 представлены данные по этим исследованиям, которые проводились в соответствии со стандартами качественной клинической практики, разработанными Международным комитетом по гармонизации (IСHGCP). Большинство упомянутых исследований проводилось с участием здоровых людей среднего возраста или пожилых.

Двадцать два исследования были проведены в связи с необходимостью ежегодной peгистрации противогриппозных вакцин в Европе на основе рекомендаций ВОЗ по включению определенных штаммов вируса в состав вакцин. Данные исследования проводились с участием здоровы добровольцев двух категорий: лица в возрасте от 18 до 60 лет и старше 60 лет. Были сформированы группы не менее чем по 50 добровольцев. Активность гемагглютинина (ГА), содержащегося в вакцине оценивали на основании следующих критериев, предусмотренных в примечании к руководству по гармонизации требований к противогриппозной вакцине комитета СРМР (1997)⁶ или в руководстве (1992), выпущенном раньше указанного документа¹⁰: у взрослых показатель серопротекции должен превышать 70%, показатель сероконверсии - 40% и среднекратный рост 2,5; соответствующие показатели для пожилых людей составляют 60%, 30% и 2,0.

Результаты вышеупомянутых исследований были добавлены в объединенную клиническую базу данных, в которой в 2001 г. содержались данные более чем по 5000 вакцинированных лиц. Для оценки безопасности и эффективности были определены соответствующие популяционные группы. Оценка безопасности проводилась на группе, включающей всех вакцинированных лиц, по которым имелись данные по реактогенности. Чтобы не допустить систематической ошибки оценки, некоторые участники были исключены из группы, используемой для оценки эффективности. Критерии исключения:

1. множественные вакцинации (т. е. нет бустерной вакцинации);
2. иная доза, а не 10 мкг или 15 мкг на штамм вируса;
3. если лицо было вакцинировано в последующие годы (расширение исследований), то учитывалась только первая вакцинация;
4. отсутствие титров антител к ГА после вакцинации.

Общее число лиц, вакцинированных препаратом Инфлювак в проводимых исследованиях, составило 5432, из которых 544 (10%) были исключены из группы, используемой для оценки безопасности, ввиду отсутствия данных по реактогенности, тем самым общее число лиц из группы по безопасности составило 4888 человек. В целом из группы по оценке безопасности было исключено 1433 (26,4%) вакцинированных, из которых 135 (2,5%) исключены по первому критерию, 454 (8,4%) - по второму критерию, 525 (9,7%) - по третьему, 138 (2,5%) - по четвертому, 9 (0,2%) - по третьему и четвертому критериям и 148 (2,7%) - по второму и четвертому критериям. Кроме того, у 24 (0,4%) человек не выявлено ответа на вакцинацию. В результате размер группы по оценке безопасности составил 3999 человек. Поскольку целью данной публикации является представление данных по безопасности и эффективности у лиц, участвовавших в исследованиях за прошедшие 20 лет, результаты исследований были объединены с присвоением каждому участнику одинаковой значимости.

После объединения результатов определяли значимость серологических данных и данных по реактогенности, используя двусторонний 95%-й доверительный интервал. Анализ данных, содержащихся в объединенной клинической базе данных, осуществляли с помощью пакета статистических программ SAS, версия 8.2.

Результаты

Клинические исследования

Данные представлены для двух групп участников: < 60 лет (взрослые) в сравнении с лицами > 60 лет (пожилые). 65% вакцинированных лиц относились к первой возрастной группе, 35% - ко второй группе.

Демографические данные

Соотношение взрослых и престарелых лиц среди вакцинированных участников составляло 65/35. Средний возраст взрослых участников был равен 23 годам (18-60 лет), а пожилых и престарелых - 72 годам (61-102 года). В обеих возрастных группах женщин было немного больше, чем мужчин: 52,5% женщин среди взрослых и 54,3% женщин среди престарелых. Среди тех лиц, чей статус вакцинирования был известен, 28,5% были вакцинированы ранее, т.е. за 3-5 лет до включения в число участников. У взрослых число таких лиц составляло 18,2%, тогда как у престарелых оно достигало 50,0%.

Иммуногенность

В таблице 2 представлены серологические показатели после объединения данных по всем участникам в каждой возрастной группе.

Таблица 2.

Общие показатели серопротекции (группа по оценке эффективности, n = 3999) Штамм вакцины 18–60 лет >60 лет % ДИ^* % ДИ^* А-Н₃N₂ 89,5 (88,2–90,7) 73,6 (74,0–78,5) А-Н₁N₁ 89,7 (88,3–90,9) 68,3 (65,9–70,7) В 80,8 (79,1–82,3) 73,6 (71,2–75,8) ^*Двусторонний 95%-й доверительный интервал.

Данные показатели отражают процент участников, вакцинированных против гриппа, который вызывается именно указанными штаммами вируса. Показатели серопротекции среди взрослых были очень высокими. Для двух штаммов А показатели достигали 90%.

Для штамма В показатели были несколько ниже, но по-прежнему высокими (81%). Как и предполагалось показатели серопротекции у престарелых были ниже, чем у взрослых лиц.

Для данной группы не выявлено явного различия по показателям для штамма В и штаммов А.

В таблице 3 представлены результаты ежегодных исследований с целью регистрации изменений. В этих 22 исследованиях противогриппозная вакцина производства компании "Солвей Фарма" полностью соответствовала всем требованиям СРМР к иммуногенности. В 19 исследованиях из 22 все три критерия, предусмотренные СРМР, выполнялись для всех трех штаммов. Следует отметить, что показатели серопротекции свыше 90% были отмечены у здоровых взрослых людей для 90% протестированных штаммов вакцины (32/36). У престарелых людей показатели серопротекции свыше 70% были отмечены для 80% штаммов вакцины (24/30).

Таблица 3. Результаты ежегодных исследований с целью регистрации изменений и требования к иммуногенности Комитета по патентованным лекарственным препаратам (CPMP)

Реактогенность и неприятные ощущения

Местные реакции при вакцинации - это реакции, которые развиваются в месте ввода вакцины, а именно в дельтовидной мышце плеча. Причиной является либо ранка в месте ввода иглы, либо компоненты вакцины. К числу местных реакций, которые обычно подлежат оценке в исследованиях по гриппу, относятся болезненность в месте инъекции, покраснение, потепление, припухлость, затруднение движения рукой, уплотнение на месте инъекции, жжение, постоянная боль образование синяка. Системные реакции при вакцинации обусловлены иммунной реакцией организма на вакцину. К числу наиболее распространенных системных реакций относятся головная боль, недомогание, повышенное потоотделение, бессонница, лихорадка и кашель.

В таблице 4 приводится общее число случаев развития местных и системных реакций. Установлено, что частота развития данных реакций зависит от возраста участников, причем у престарелых лиц она меньше. Что касается взрослых участников, то местные реакции отсутствовали у 53%, а системные реакции - 77% по сравнению, соответственно, с 77 и 86% у престарелых участников. В обеих возрастных группах болезненность в месте инъекции была наиболее распространенной местной реакцией, а головная боль - наиболее распространенной системной реакцией.

Таблица 4. Реактогенность: общее число случаев развития местных и системных реакций (группа по оценке безопасности, n = 4888)

Степень выраженности неприятных ощущений в связи с вакцинацией оценивалась по обычной шкале по трем категориям: неприятные ощущения отсутствуют или незначительно выражены, умеренно выраженные и сильно выраженные. Данные оценки представлены в таблице 5. У большинства участников неприятные ощущения были не значительными или отсутствовали вовсе (у 96% в обеих возрастных группах).

Сильно выраженные неприятные ощущения отмечались менее чем у 1% участников в обеих возрастных группах.

Таблица 5. Неприятные ощущения после вакцинации (группа по оценке безопасности, n=4888)

Нежелательные явления

В более поздних исследованиях осуществляли систематический сбор данных только по тем нежелательным явлениям, в качестве которых выступали местные и системные реакции. Данные по частоте нежелательных явлений были получены для 3139 (64,2%) лиц, включенных в анализ безопасности вакцины. В целом одно или несколько нежелательных явлений были зафиксированы у 293 (9,3%) человек.

Шестнадцать нежелательных явлений было зафиксировано у 12 человек. Три серьезных нежелательных явления, по мнению исследователя, возможно, были связаны с вакцинацией, среди которых один случай головокружения, наблюдавшегося через 1 день после вакцинации, один случай тошноты, развившейся непосредственно в день вакцинации, и один случай пневмонии, зафиксированный через 12 дней после вакцинации. Сообщалось также о 4 случаях смерти, не связанных с вакцинацией. Одна 81-летняя женщина умерла на 23-й день после вакцинации (причина смерти не известна, смерть не связана с вакцинацией), 77-летняя женщина умерла через 9 дней после вакцинации (причина смерти не известна, маловероятно, что смерть связана с вакцинацией), 89-летний мужчина умер после перенесенного инсульта на 20-й день после вакцинации (маловероятно, что смерть связана с вакцинацией).

Данные по постмаркетинговому надзору

Все нежелательные явления, о которых сообщалось компанией "Солвей Фарма", занесены в базу данных по постмаркетинговому надзору (ПМН). Источниками таких сообщений выступали органы здравоохранения, отдельные врачи и медицинские публикации. Все случаи, о которых сообщалось компании, были проанализированы на наличие взаимосвязи возможная причина - следствие, однако сообщение о каждом из них хранится в базе данных (ПМН) независимо от результата анализа. В период с января 1992 г. по июнь 2003 г. было получено свыше 1842 сообщений. За это время было распространено свыше 110 миллионов доз вакцины, т.е. на миллион доз приходилось 17 сообщений, что свидетельствует о низкой интенсивности сообщений. Возможно, это не совсем точно отражает реальное число случаев нежелательных явлений, однако такая оценка - это лучшее из того, что можно предпринять. Нежелательные явления в базе данных МПН компаний "Солвей Фарма" закодированы с помощью MedDRA (версия 6).

Чаще всего о следующих нежелательных явлениях: 3,75 нежелательного явления (НЯ) на миллион доз в связи с общими нарушениями или патологиями на месте введения вакцины (413 сообщений), 3 НЯ на миллион доз в связи с нарушениями нервной системы (331 сообщение) и 1,8 НЯ на миллион доз в связи с кожными проявлениями (196 сообщений). Из 413 сообщений, относящихся к нервной системе, категории отмечены 102 случая реакций в месте инъекции, 92 случая лихорадочных состояний и 67 случаев астенических состояний. В числе наиболее распространенных нарушений нервной системы были отмечены головная боль (48 сообщений), острая полинейропатия (36 сообщений), парестезия или дизестезия (31 сообщение), паралич (25 сообщений) и головокружение (20 сообщений).

Обсуждение результатов

Осознание того факта, что грипп является ежегодным бедствием и потенциальной угрозой возникновения пандемии, заставило ВОЗ и органы здравоохранения ряда стран активизировать свои действия по контролю за распространением гриппа⁴. В недавнем докладе ВОЗ говорится о том, что противогриппозные вакцины безопасны и эффективны, и рекомендуется проводить, ежегодную вакцинацию лиц из групп высокого риска, которая является лучшим и наиболее экономически эффективным средством снижения заболеваемости и смертности вследствие гриппа. Для дальнейшего роста понимания серьезности проблемы, а также для стимулирования практики иммунизации населения в мае 2002 г. была принята Программа по глобальному контролю за распространением гриппа, разработанная ВОЗ11. В ней предусмотрено 17 приоритетных направлений деятельности, а одной из целей является увеличение использования противогриппозной вакцины. Кроме того, в мае 2003 г. на 56-й Генеральной ассамблее ВОЗ одобрена резолюция, призывающая государства - члены ЕС стимулировать применение вакцины против гриппа в рамках отдельного государства⁵. Необходимо отметить, что противогриппозные вакцины специально предназначены для пациентов в с хроническими заболеваниями слабым здоровьем. В этой связи столь низкая частота развития нежелательных явлений при введении вакцины Инфлювак лишь подтверждает ее безопасность. Белее того, результаты анализа клинического опыта применения вакцины за последние 20 лет подтверждают ее безопасность и эффективность для лиц всех возрастных групп.

Профиль безопасности вакцины Инфлювак лишь подтверждает общеизвестную низкую реактогенность, характерную для субъединичных противогриппозных вакцин. Поэтому Инфлювак как нельзя лучше подходит для применения в программах по иммунизации, рекомендованных ВОЗ и органами здравоохранения различных стран⁴. В 1999 г. ВОЗ вместе с контрольными органами рекомендовали не использовать консерванты (например, тиомерсал) в составе противогриппозных вакцин¹². Все исследования, представленные в данном обзоре, проводились с использованием тиомерсалсодержащих противогриппозных вакцин. Однако начиная с 2004 г. Инфлювак уже не содержит каких-либо консервантов, в том числе и тиомерсал. Клиническое исследование показало, что удаление тиомерсала из состава вакцины не повлияло на эффективность или безопасность вакцины. Показатели серопротекции при применении вакцины Инфлювак сопоставимы с опубликованными данными. Установлено, что инактивированная противогриппозная вакцина оказывает профилактическое действие у 70-90% взрослых и 30-70% престарелых людей¹³.Общепризнано, что серологический титр антител к ГА отражает степень защиты^14-16. Настоящая работа свидетельствует о том, что в течение всего 20-летнего периода большинство показателей серопротекции достигли 80 и более процентов у взрослых и 70 и более процентов у престарелых людей. Иными словами, Инфлювак вызывал достаточный иммунный ответ во всех возрастных группах. Тот факт, что у престарелых людей показатели серопротекции были несколько ниже, согласуется с данными, опубликованными в литературе, и может объясняться старением иммунной системы, которое может влиять на реакцию организма на вакцинацию в целом^17-19.

Данные по частоте возникновения и типам местных и системных реакций сходны с данными, опубликованми ранее^{7, 8, 20}. Частота развития peaкций после вакцинации у престарелых лиц была, как правило, ниже, чем у более молодых. За весь 20-летний период клинических исследований и маркетингового надзора не было выявлено ни одного непредвиденного нежелательного явления.

Представленные данные по иммуногенности и безопасности вакцины Инфлювак согласуются с ранее опубликованными данными в отношении других традиционных инактивированных вакцин²¹ и адаптированной к холоду живой вакцины²².

Рост внимания к проблеме гриппа и его профилактике в последние несколько лет, а также разработка новых противогриппозных вакцин привели к необходимости оценки существующих методов профилактики гриппа и практики иммунизации населения²³. Так, в частности, степень вакцинации детей против гриппа в настоящее время по-прежнему низкая, даже среди астматиков. Все возрастающий объем эпидемиологических данных говорит о необходимости более широкого применения противогриппозных вакцин у детей младшего возраста²⁵. Клинические исследования вакцины Инфлювак подтвердили ее безопасность и эффективность и у здоровых детей, и у детей с хроническими легочными и сердечными заболеваниями²⁶.

В 1994 г. компанией "Солвей Фарма" проведено клиническое исследование вакцины "Инфлювак" с участием 52 детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет (средний возраст 19,5 месяца) с диагнозом хроническое заболевание легких и/или врожденный порок сердца. Детям вводили половинную дозу вакцины 2 раза с интервалом в 4 недели. Через 3 недели после вацинации показатели серопротекции и сероконверсии были в диапазоне от 55 до 71% по всем трем штаммам вакцины, что сопоставимо с эффективностью, обычно отмечаемой у взрослых людей.

Частота возникновения местных реакций после вакцинации составляла 23%, среди которых покраснение в месте инъекции было наиболее распространенной местной реакцией (12%). Возникновение системных реакций отмечалось у 48% детей, среди которых наиболее распространенными были лихорадка (27%) и повышенная раздражительность (25%). Если сравнивать с показателями реактогенности у взрослых, то частота развития местных реакций у детей ниже, а системных реакций - несколько выше. Пятнадцать серьезных нежелательных явлений (определяемых как госпитализация) имели место у 13 детей. Большинство из них были незначительными, и их возникновение связывали с наличием хронических заболеваний, лечение которых осуществляли в стационарных условиях в качестве меры предосторожности. Бьювинг с соавт.²⁶ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование противогриппозной вакцины с участием детей в возрасте 6-18 лет, страдающих астмой, которые годом ранее проходили лечение от астмы и были включены в программу иммунизации сезонов 1999/2000 и 2000/2001 г. В исследование было включено почти 700 детей, из которых 347 были вакцинированы препаратом Инфлювак. Каких-либо нежелательных явлений не связанных с вакцинацией выявлено не было. Сообщалось, что наиболее распространенными местными реакциями были покраснение (25% для сезона 1999/2000 г. и 33% для сезона 2000/2001 г.) и боль (69 и 62% соответственно).

Среди наиболее распространенных системных реакций были чихание (74%) и заложенность носа (47%). В другом недавно проведенном исследовании анализировались результаты программы массовой иммунизации детей, которая проводилась в двух районах Московской области (контактное лицо Ю. Гендон). Всего перед сезоном 2001/2002 г. вакциной Инфлювак было иммунизовано 40 611 детей дошкольного и школьного возраста (3-17 лет). Предварительный анализ полученных результатов в сравнении с контрольной группой из 60 946 невакцинированных детей показал, что частота возникновения гриппоподоб-ных заболеваний снизилась на 60,9% у детей, посещавших детский сад, и на 56,6% у школьников. В данной группе детей исследователи не обнаружили каких-либо заслуживающих внимания нежелательных явлений, что согласуется с проводившимися ранее оценками безопасности у детей.

В 2000 г. в мире было произведено и распространено около 240 миллионов доз противогриппозной вакцины; это количество может охватить лишь часть людей из групп риска, которых необходимо вакцинировать ежегодно²⁸. Увеличение масштабов вакцинации является стратегически важным аспектом контроля пандемии²⁹. В резолюции Генеральной ассамблеи ВОЗ говорится о необходимости увеличения масштабов вакцинации людей из групп риска, чтобы доля вакцинированных составила 50% в 2006-м и 75% в 2010 г. Учитывая международные усилия по увеличению масштабов вакцинации с применением противогриппозных вакцин, можно предположить, что потребность в такого рода вакцинах будет существенно выше, чем тот объем, который производится в мире в настоящее время. Противогриппозные вакцины выращиваются на куриных эмбрионах. Важнейшим ограничительным фактором изготовления вакцин этим методом является получение и переработка миллионов куриных яиц. Вполне естественно, что тот объем вакцин, который можно быстро получить таким способом, ограничен и вряд ли сможет удовлетворить все возрастающую потребность. Кроме того, могут возникнуть серьезные проблемы с поставкой яиц для производства вакцины, как, например, в случае вспышки птичьего гриппа, имевшей место в Нидерландах в 2003 г.

Существуют и другие технологии производства вакцин, в которых в качестве альтернативы куриным яйцам используется метод клеточных культур. В 2001 г. первая противогриппозная вакцина, выращенная на клеточной культуре (MDCK), была зарегистрирована в Нидерландах (Инфлювак ТС, "Солвей Фарма"). В качестве альтернативы для производства противогриппозных вакцин также используются Vero клетки³³. Используя эти новые методы получения вакцин на основе культуры клеток, можно существенно увеличить объемы производства вакцин и обеспечить их достаточное количество в случае резкого увеличения спроса. Предполагается, что первая противогриппозная вакцина на основе выделенной культуры клеток появится на рынке уже в 2006 г. Отличные данные по безопасности инактивированных противогриппозных вакцин в целом и, в частности, в том числе представленные в данном обзоре, результаты по безопасности вакцины Инфлювак, свидетельствуют о том, что Инфлювак как нельзя лучше подходит для ежегодной борьбы с эпидемиями гриппа и его медицинскими и социально-экономическими последствиями².

Благоприятный профиль безопасности вакцины Инфлювак для детей и астматиков является лишь дополнительным фактом, подтверждающим целесообразность ее использования для данной категории пациентов в соответствии с международными рекомендациями ВОЗ и органов здравоохранения различных стран⁴.

Выражение признательности

Авторы хотели бы поблагодарить всех научных сотрудников, врачей и прочих лиц, принимавших участие в исследованиях.

Литература

1. Nguyen-Van-Tam J. S. Эпидемиология гриппа. - В кн.: Руководство по гриппу. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd, 1998:181-206.
2. ВОЗ. Рекомендации по использованию инактивированных противогриппозных вакцин и других профилактических мер. - Weekly Epidemiological Record, 2000; 75: 281-288.
3. Harper S. A., Fukuda K., Uyeki Т. М. et al. Профилактика и контроль гриппа. Рекомендации консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). - Morbidity and Mortality Weekly Report, 2004; 53: 1-40.
4. Van Essen G. A., Palache A. M., Forleo E. et al. Вакцинация против гриппа в 2000 г.: рекомендации по применению и применение вакцин в 50 развитых и быстро развивающихся странах. -Vaccine, 2003; 21: 1780-1785.
5. ВОЗ. Профилактика и контроль пандемии гриппа и ежегодных эпидемий гриппа. Резолюция WHA56.19. WHO 2003: 1.
6. Комитет по патентованным лекарственным препаратам. Примечание к руководству по гармонизации требований к противогриппозным вакцинам. CPMP/BWP/214/96, 1997.
7. Palache A. M. Противогриппозная субъединичная вакцина - десятилетний опыт применения. - European Journal of Clinical Research, 1992; 3: 117-138.
8. Palache A. M., de Bruijn I. A., Nauta J. I: Правила вакцинации против гриппа и новые разработки вакцин. II: 15-летний опыт применения инак-тивированной субъединичной противогриппозной вакцины. - Journal of Clinical Research, 1999; 2: 111-139.
9. Palmer D. F., Dowdle W. K., Coleman M. T. et al. Усовершенствованные лабораторные методы диагностики гриппа. US Dept. Hlth. Ed. Welfare, P. H. S. Atlanta; 1975; Part 2, Hemagglutination Inhibition Test, 25-62.
10. Комиссия Европейского экономического сообщества. Правила по лекарственным препаратам в ЕЭС. Рекомендации по качеству, безопасности и эффективности лекарственных препаратов для использования у людей. 1992, том III, приложение N. И. Stohr К. Программа по глобальному контролю за распространением гриппа. - Vaccine, 2003; 21:1744-1748.
11. ВОЗ. Тиомерсал в качестве консерванта вакцины. - Weekly Epidemiological Record, 2000; 75:12-16.
12. CDC (CDC - Центр по контролю и профилактике заболеваемости). Контроль за распространением гриппа -США, сезоны 1997/98, 1998/99 и 1999/2000. - Morbidity and Mortality Weekly Report, 2002; 51: 1-10.
13. Potter С. W., Oxford J. S. Показатели иммунитета к гриппозной инфекции у человека. - British Medical Bulletin, 1979; 35:69-75.
14. Hirota Y., Kaji M., Ide S. et al. Эффективность антител как основной показатель для оценки эффективности противогриппозной вакцины. -Vaccine, 1997; 15: 962-967.
15. De Jong J. С, Palache A. M., Beyer W. E. et al. Гемагтлютинин-ингибирующие антитела к вирусу гриппа. Developmental Biology (Basel), 2003; 115: 63-73.
16. Beyer W. E. P., Palache A. M., Baljet M. et al. Антитела, выработанные против компонентов противогриппозной вакцины у взрослых: обзор литературы. - Vaccine, 1989; 7: 385-394.
li>McElhaney J. E., Beattie В. L., Devine E. et al. Возрастное снижение выработки интерлейкина-2 в ответ на вакцинацию против гриппа. - Journal of the American Geriatrics Society, 1990; 38: 652-659.
17. McElhaney J. E., Upshaw С. М., Hooton J. W. et al. Реакция на вакцинацию против гриппа различных подмножеств Т-клеток: сравнение результатов у здоровых молодых лиц и лиц более старшего возраста. -Vaccine, 1998; 16: 1742-1747.
18. Spila-Alegiani S., Salmaso S., Rota M. С et al. Реактогенность у пожилых при применении девяти серийных противогриппозных вакцин: результаты итальянского исследования SVEVA. Исследование по оценке нежелательных явлений вакцинации против гриппа. - Vaccine, 1999; 17: 1898-1904.
19. Beyer W. E. P., Palache A. M., Oster-haus A. D. Сравнение данных по серологии и реактогенности между противогриппозными субъединичными вакцинами, цельновирионны-ми и сплит-вакцинами. - Clinical Drug Investigation, 1998; 15: 1-12.
20. Beyer W. E. P., Palache A. M., de Jong J. C, Osterhaus A. D. Адаптированная к холоду живая противогриппозная вакцина в сравнении с инактивиро-ванной вакциной: системные реакции после введения вакцины, местный и системный гуморальный ответ и эффективность вакцины. Метаана-лиз. - Vaccine, 2002; 20:1340-1353.
21. Kemble С, Greenberg H. Новые поколения противогриппозных вакцин. -Vaccine, 2003; 21: 1789-1795.
22. Kramarz P., DeStefano F., Gargiullo P. M. et al. Вакцинация против гриппа у детей-астматиков в организациях медицинского обеспечения. Vaccine, 2000, 18: 2288-2294.
23. Rennels M. В., Meissner H. С. Технический доклад: Снижение бремени гриппа у детей. - Pediatrics, 2002, ПО: е80.
24. Bueving Н. }., Bernsen R. M., de Jong J. С. et al. Вызывает ли вакцинация против гриппа обострение астмы у детей? - Vaccine, 2004; 23: 91-96.
25. Daubeney P., Taylor C. J., McGaw J. et al. Иммуногенность и переносимость трехвалентной противогриппозной субъединичной вакцины (Инфлювак) у детей возрастом от 6 месяцев до 4 лет. - British Journal of Clinical Practice, 1997; 51: 87-90.
26. Gerdil С. Ежегодный цикл производства противогриппозной вакцины. -Vaccine, 2003; 2: 1776-1779.
27. Сох N. J., Tamblyn S. E., Tam Th. Планирование пандемии гриппа. -Vaccine, 2003; 21: 1801-1803.
28. Brands R., Visser J., Medema J. et al. Инфлювак: безопасная противогриппозная вакцина на основе культуры клеток Madin Darby Canine Kidney (MDCK). - Developments in Biological Standardization, 1999; 98: 93-100.
29. Palache A. M., Brands R., van Scharrenburg G. J. Иммуногенность и реактогенность противогриппозных субъединичных вакцин, произведенных с использованием клеток MDCK или оплодотворенных куриных яиц. -Journal of Infectious Diseases, 1997; 176 (Suppl. 1): S20-S23.
30. Palache A. M., Scheepers H. S., de Regt V. et al. Безопасность, реактогенность и иммуногенность инактивированной противогриппозной субъединичной вакцины на основе клеток Madin Darby Canine Kidney. Метаанализ клинических исследований. Developments in Biological Standardization, 1999; 98: 115-125.
31. Bruhl P., Kerschbaum A., Kistner et al. Гуморальный и клеточно-опосредо-ванный иммунитет к противогриппозной вакцине на основе клеток Vero. - Vaccine, 2000; 19; 1149-1158.

Комментарии