Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные средства
СтатьиВ.Д. Пасечников
Ставропольский государственный медицинский университет
Слизистая оболочка желудка (СОЖ) регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих различную температуру и осмолярность, включающих большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсин, способный вызвать разрушение (переваривание) тканей, лекарства, токсины, содержащиеся в пище, алкоголь, Helicobacter pylori. Однако, не смотря на обилие потенциально вредных факторов, СОЖ сохраняет свою структурную целостность и функциональность [1].
В физиологических условиях целостность СОЖ осуществляется благодаря наличию механизмов защиты, включающих: преэпителиальные факторы (слизе-бикарбонато-фосфолипидный «барьер»), эпителиальные факторы (эпителиальный «барьер»: соединенные плотными межклеточными контактами клетки поверхностного эпителия, генерирующими бикарбонат, слизь, фосфолипиды, пептиды-трилистники, простагландины - ПГ, белки теплового шока), непрерывное клеточное обновление, обеспечиваемое пролиферацией прогениторных клеток (регулируемое факторами роста, ПГЕ2 и факторами, сохраняющими жизнеспособность клеток), непрекращающимся кровоснабжением посредством микрососудов слизистой оболочки, эндотелиальным «барьером», сенсорной иннервацией, генерацией ПГ и оксида азота - NO.
Таким образом, защита СОЖ состоит из: а) структурных элементов, предупреждающих проникновение повреждающих факторов внутрь, системы распознавания и эффекторных механизмов, обеспечивающих барьерные свойства; б) механизмов заживления, обеспечивающих быстрое восстановление поврежденных участков. Все эти механизмы имеют многочисленные внутренние связи между собой, и координируются посредством множества химических молекул - посредников (мессенжеров).
В данном обзоре мы ограничимся рассмотрением роли ПГ и NO в механизмах защиты СОЖ и НПВС, высвобождающих NO. Детальное обсуждение всех механизмов защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки сделано в обзорах, опубликованных в рецензируемых журналах [2-7].
Простагландины
Robert и соавт. [8, 9] предложили концепцию "цитопротекции'', которая основывалась на открытиях способности ПГ в субсекреторных дозах уменьшать или предупреждать повреждения желудка, вызываемые некротизирующими агентами (кипящая вода или 100% алкоголь). Под цитопротекцией понимают способность фармакологических агентов, изначально ПГ, предупреждать повреждения СОЖ и тонкой кишки, вызываемые воздействием различных ульцерогенных (НПВС, аспирин, желчные кислоты) и некротизирующих факторов (абсолютный спирт, кипящая вода, HCl) [7-9]. Примечательно, что осуществление защитных механизмов происходит без воздействия (ингибирование) на желудочную секрецию. Рядом исследований установлено, что цитопротективные свойства ПГ распространяются на СОЖ и ДПК человека [10-15].
ПГ могут стимулировать и содействовать функционированию почти все механизмы защиты СОЖ. Непрерывная генерация ПГ клетками СОЖ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. ПГ также способны ингибировать желудочную секрецию, увеличивать кровоток, усиливать слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускорять эпителиальную репарацию и заживление СОЖ [11, 16-19].
Оксид азота - NO
NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Синтез этой молекулы является результатом конверсии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное количество цитруллина с высвобождением NO. Этот процесс катализируется NO-синтазой (NOS), существующей в трех изоформах [20]. В ЖКТ экспрессируются две структурных изоформы энзима (эндотелиальная -eNOS и нейрональная - nNOS), содержащиеся в эндотелии сосудистой сети, и этеральной нервной системе, соответственно [21]. Индуцибельная изоформа - iNOS экспрессируется макрофагами и нейтрофилами, но потециальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны [22]. В случае, когда NO продуцируется посредством nNOS и eNOS в малых, "физиологических" концентрациях, действие этой молекулы является полезным для поддержания целостности СОЖ; избыточная продукция этого посредника, образующегося вследствие активности iNOS, является вредным событием, т.к. ее исходом является продукция свободных радикалов - супероксида и перонитрита [22]. NO мгновенно связывается с растворимой гуатилатциклазой, катализирующей конверсию гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и к его накоплению в цитоплазме клеток [23]. цГМФ посредством связи со специфическими белками (протеинкиназы, ионные каналы, фосфодиэстеразы) и их последующей модификацией вызывает развитие ответных реакций клеток. Помимо этого NO может изменять активность клеток независимым от цГМФ способом: редоксдериваты NO опосредуют клеточные процессы, влияя на пострансляционную модификацию или окисление внутриклеточных белков и/или липидов.
Таким образом, NO поддерживает гомеостаз в ЖКТ, но при случившемся его нарушении может закреплять развитие патологического состояния.
NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты СОЖ, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживая целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом обеспечивающим восстановление СОЖ при развитии повреждений ее поверхности [24]. Источником NO -стимулятора образования слизи, является nNOS, локализующаяся в эпителиальных клетках и нейронах [22, 25]. Репаративные процессы в СОЖ обеспечивает активность структурной NOS [26], в большей степени посредством активности eNOS. Последующая активация эндотелиальных и эпителиальных клеток ускоряет ангиогенез и заживление язв [27]. NO также обеспечивает протекторные функции посредством снижения уровня желудочной секреции, увеличения кровотока и щелочной секреции СОЖ [28].
Взаимодействие между НПВС, ПГ и NO
Хорошо известно, что ПГ, синтезируемые ЦОГ-1, и NO играют значимую роль в сохранении целостности СОЖ, совместно участвуя в механизмах ее защиты. Сохранение целостности и функциональности СОЖ достигается посредством совместной реализации обеими факторами одинаковых механизмов защиты: стимуляция образования слизи и секреции бикарбоната, обеспечение резистентности клеток к повреждающим факторам, ингибирование миграции лейкоцитов в СОЖ, снижение высвобождения воспалительных медиаторов. Супрессия одного из этих факторов обусловливает компенсаторный подъем активности другого [29].
Механизмы повреждения СОЖ, вызванные применением НПВС, экзогенный NO в цитопротекции
Повреждения СОЖ случаются или в случае, когда вредные факторы поступают или продуцируются в значительном количестве, превышая возможность противостояния им интактных механизмов защиты (синдром Золлингера - Эллисона), или же в случае нарушений защитных «барьеров».
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) -являются распространенным источником лекарственных повреждений СОЖ. НПВС способны одновременно подавлять активность обоих ферментов, отвечающих за продукцию простагландинов: структурной циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и индуцибельной ЦОГ-2, экспрессируемой тканями при развитии воспаления (рис.2). Если подавление активности индуцибельной ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в различных тканях, вызванного продукцией ПГ как медиаторов воспалительной реакции, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности СОЖ.
Экспериментальные и эпидемиологические исследования указывают, что НПВС-индуцированные поражения СОЖ в значительной мере снижаются при применении экзогенного NO, т.е. этот фармакологический агент оказывает протективный эффект [10,30] (рис.1.). В частности в исследованиях с дизайном случай-контроль показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших НПВС или аспирин [31]. В другом исследовании использование аспирина или НПВС совместно с нитратами или ингибиторами протонной помпы (ИПП), или Н2-блокаторами существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ИПП [32] (рис.2). Специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [33]. Этот факт рассматривается авторами исследования как дополнительный эффект протективного влияния NO в механизмах предупреждения или усиления репарации повреждений СОЖ, вызываемых употреблением НПВС.
НПВС, высвобождающие NO, роль в цитопротекции СОЖ
В последнее время в классификации НПВС появился термин "CINODs", который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ -"COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs)" или NO-НПВС [34]. Этот новый класс НПВС обеспечивает большую безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ, чем существующие НПВС. Как указывалось выше, NO обладают способностью блокировать, или компенсировать снижение кровотока, а также блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, т.е. нежелательные эффекты НПВС на ЖКТ. Основываясь на этих свойствах, было предположено, что «сцепление» NO-высвобождающей части молекулы с действующим началом НПВС должно редуцировать токсичность этого класса соединений [22]. Вскоре в эксперименте на крысах было установлено, NO-высвобождающие дериваты НПВС (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак, и NO-напроксен) оказывали менее выраженное повреждение СОЖ, чем их "родительские" соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВС [22, 35, 36]. При назначении напроксцинода (NO-напроксена) у здоровых людей эрозии желудка и ДПК развивались с меньшей частотой, чем в группе сравнения, участники которой получали напроксен. Напроксен у здоровых больных увеличивал проницаемость кишечной стенки, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [37]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности [38].
В настоящее время известно более 20 новых NO-НПВС (аспирин, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, индометацин и др.) [34, 39]. Исследованиями in vitro и клиническими испытаниями подтверждено, что использование "цинодов" открывает перспективы использования НПВС со значительно улучшенным профилем безопасности.
НПВС, высвобождающие NO из СОЖ
Одним из интересных соединений является амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил синтезирован с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом, при распаде образует два метаболита: MED-5 и толметин [42].
Амтолметин гуацил - НПВС, обладающий антипиретическим, аналгезирующим и противовоспалительным эффектом [40]. При анализе в контролируемых, рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВС, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита [43-45].
В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат, в отличие от классических НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [48]. В исследовании с применением электронной микроскопии было показано, что у крыс микроциркуляция желудка не нарушается, и признаки сужения кровеносных сосудов отсутствуют. Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, так как адгезия нейтрофилов, с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов, является ключевым этапом в патогенезе НПВП-индуцированного поражения слизистой оболочки [42, 49]. Амтолметил гуацил в отличие от других НПВС, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [41].
Результаты мета-анализа 18 клинических исследований переносимости амтолметин гуацила в сравнении с другими НПВС показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, чем другие НПВС. Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, которые получали терапию амтолметин гуацилом, чем другими НПВС. Общее отношение шансов нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2 [95% доверительный интервал (ДИ) от 0,1 до 0,3]. Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВС: стандартное отношение шансов для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений - 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4). [табл.1].
Была продемонстрирована эквивалентность амтолметила гуацила и целекоксиба при лечении пациентов с ревматоидным артритом - со сравнимой безопасностью ЖКТ и терапевтической эффективностью [50].
Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства атолметина гуацила, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-генсвязанного пептида (КГСП), и активацию NO-синтазы с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [41,42,46].
Рис.1. Потенциальные мишени для NO при осуществлении механизмов защиты при повреждении СОЖ.
ЦОГ-циклооксигеназа; NO - оксид азота, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства;
СОЖ - слизистая оболочка желудка (модифицировано из Mannick и соавт. [30]).
Рис.2. Риск развития желудочных кровотечений при пептической язве.
Представлены скорректированные относительные риски и 95% доверительный интервал для развития кровотечений,
ассоциированные с использованием нитратов, ИПП и Н2-блокаторов гистамина. АСК- аспирин;
Н2-РАГ- Н2-рецепторов антагонист;
ИПП - ингибиторы протонного насоса. Модифицировано из Lanas and colleagues [32].
Таблица 1. Результаты рандомизированных двойных слепых исследований, в которых оценивают амтолметин гуацил в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами в отношении переносимости желудком согласно эндоскопическим данным [47]
| Автор | Сравниваемый препарат | Доза в сутки (мг) | Тяжелые повреждения желудка (кол. пациентов/всего) | Легкие/тяжелые (кол. пациентов/всего) | |||
| амтолметин гуацил | другой препарат | амтолметин гуацил | другой препарат | амтолметин гуацил | другой препарат | ||
| Ghirardini с соавторами[14] | Индометацин | 1200 (30д) | 100 (30д) | 0/6 | 4/6 | 2/6 | 6/6 |
| Lingetti с соавторами[4] | Толметин | 1200 (90д) | 1200 (90д) | 0/15 | 7/15 | 3/15 | 7/15 |
| Tavella и Ursini[15] | Диклофенак | 1200 затем 600 (21д) | 150 (21д) | 0/25 | 9/25 | 0/25 | 9/25 |
| Всего | 0/46 | 20/46 | 5/46 | 22/46 | |||
Общее ОШ при легких и тяжелых повреждениях: 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4).
Х2 разница между исследованиями = недостоверна.
ДИ = доверительный интервал; ОШ = отношения шансов.
Принципиальным отличием амтолметина гуацила от "цинодов", являющихся донорами NO-группы, высвобождающими NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию оксида азота преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты атолметина гуацила (толметин и толметинглицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза ПГ в слизистой оболочке. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы. Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВП, применяемым для лечения воспалительных заболеваний.
Таким образом, селективное увеличение продукции NO в желудке, а не в других тканях является уникальным свойством атолметина гуацила, и имеет важное клиническое значение.
Учитывая широту применения НПВС, актуальность проблемы НПВС- гастропатии, а также отсутствие NO-ассоциированных НПВС в России, амтолметин гуацил может стать альтернативой многим неселективным НПВС. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим эффектом атолметина гуацила, в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты СОЖ, обеспечивающим хороший профиль безопасности.
Литература
