Нейробион

Нейротропные витамины В1, В6, В12 в высоких дозах

высокая эффективность в лечении болевых синдромов

витамины В1, В6 и В12 - в таблетированной и ампулированной формах

преемственность лечения в стационаре и поликлинике


Инструкции:

Применение препарата нейробион в неврологической практике

Статьи Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ » №9, 2015

П.Р. Камчатнов1*, Х.Я. Умарова2, А.В. Чугунов1
1ГБОУ ВПО «Российский национальным исследовательским медицинским университет им. Н.И. Пирогова», Москва;
2ГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный


Витамины принимают активное участие в большом количестве метаболических процессов, протекающих в нервной системе. Их дефицит способен вызывать тяжелые, нередко - необратимые последствия. Рассматриваются механизмы терапевтических эффектов комплекса витаминов группы В - препарата нейробион. Приводятся результаты исследований, посвященных эффективности и безопасности применения препарата нейробион у пациентов с полинейропатиями, в частности обусловленными сахарным диабетом, болевыми синдромами различного генеза (скелетно-мышечная боль, травма и др.). Подчеркивается целесообразность назначения препарата нейробион при лечении широкого спектра заболеваний нервной системы.
Ключевые слова: тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, нейробион, полинейропатия, дорсопатия, сахарный диабет, лечение.

The use of neurobion in neurological practice

P.R. Kamchatnov, KH.YA. Umarova, A.V. Chugunov
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; Chechensky State University, Grozny

Vitamins are actively involved in many metabolic processes of the nervous system. Their deficit may cause severe and, sometimes, irreversible consequences. Mechanisms of the therapeutic effects of the vitamin B complex neurobion are considered. Results of the studies on the efficacy and safety of neurobion in patients with polyneuropathies, including those caused by diabetes mellitus, pain syndromes of origin (skeletal/muscle pain, trauma etc) are presented. The necessity of using neurobion in treatment of a wide spectrum of nervous system diseases is emphasized.
Keywords: thiamin, pyridoxine, cyanocobalamin, neurobion, polyneuropathy, dorsalgia, diabetes mellitus, treatment.


Хорошо известно, что витамины группы В имеют важное значение для нормального функционирования нервной ткани. В связи с исключительной ролью в работе нейронов и клеток глии иногда их называют нейротропными, подчеркивая тем самым необходимость для нервной системы. Роль витаминов неоднократно изучалась в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Полученные результаты свидетельствуют об их незаменимом участии в процессах выработки энергии, синтеза белка и др. Продемонстрировано, что витамин В1 (тиамин) выполняет роль кофермента в реакциях окислительного декарбоксилирования альфа-кетоглютаровой и пировиноградной кислот, кроме того, он принимает участие в механизмах белкового синтеза, процессах регенерации поврежденной нервной ткани [1]. Помимо репаративного действия на пораженные нейроны, тиамин обладает способностью замедлять прогрессирование поражения сосудистого русла. Исключительное значение это имеет для пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типов, у которых имеются микроангиопатия и полинейропатия (ПНП). В ходе клинических исследований было убедительно продемонстрировано, что уменьшение содержания в плазме крови тиамина сопровождается повышением его клиренса [2], т.е. в организме имеется дефицит тиамина, что ассоциировано с нарушением функции почек, сосудистой системы. Примечательно, что по результатам указанного исследования установлена зависимость снижения концентрации в крови тиамина и увеличения молекул клеточной адгезии, тесно связанных с эндотелиальной дисфункцией и нарушением микроциркуляции. Имеются основания полагать, что выраженность дефицита тиамина в организме больных СД 2-го типа способна служить в качестве одного из надежных независимых предикторов развития сосудистых осложнений.

За счет присущей тиамину способности оптимизировать метаболизм глюкозы с включением пентозофосфатного пути его введение обеспечивает повышение продукции энергии в нейронах и клетках глии. Поступление в организм тиамина и его производных в достаточных количествах способно привести к снижению концентрации в тканях конечных продуктов гликирования, предупреждая развитие эндотелиальной дисфункции и поражения сосудистой стенки [3].

Пиридоксин (витамин В6) в качестве кофермента участвует в реакциях декарбоксилирования и трансаминирования аминокислот в различных тканях, в том числе в клетках нервной системы. В клинических условиях продемонстрирована его эффективность у пациентов с разными формами поражения периферической нервной системы, в частности с ПНП различного генеза, спондилогенными дорсопатиями, дискогенными радикулопатиями. Непосредственно противоболевое действие пиридоксина привлекает значительное внимание исследователей и клиницистов, оно было неоднократно подтверждено в экспериментальных и клинических исследованиях [4]. Механизмы этого эффекта достаточно сложны и включают воздействие на системы проведения болевых импульсов и контроль проведения болевой информации на различных уровнях. Также несомненный интерес представляют сведения о том, что применение пиридоксина может в ряде случаев способствовать поддержанию или улучшению состояния когнитивных функций [5]. Подобные данные были подтверждены результатами не всех рандомизированных клинических исследований, однако представляют несомненный интерес и являются веским основанием для дальнейшего изучения связи когнитивных и эмоциональных расстройств с нарушениями витаминного обмена и выделения группы пациентов, у которых возмещение дефицита пиридоксина способно оказать положительный эффект.

Цианокобаламин (витамин В12) принимает активное участие в процессах энергообеспечения клеток, вовлечен в белоксинтезирующие и некоторые другие механизмы их функционирования [6]. Важно, что витамин В12 участвует в механизмах обмена метионина и гомоцистеина и их производных, в конечном итоге обеспечивая образование субстратов для синтеза ДНК [7]. Ограничение поступления цианокобаламина (или его предшественников) в организм с пищей, нарушение его всасывания в кишечнике или ускоренная инактивация могут вести к поражению различных систем организма, в частности кроветворения, нервной системы и др. Неврологические расстройства при нарушениях обмена витамина В12 проявляются поражениями ЦНС с возникновением когнитивных нарушений, спинного мозга и периферических нервов с развитием ПНП [8, 9]. Вероятность развития заболеваний нервной системы возрастает в случиях несбалансированной диеты (недостаточность получения витамина с животными продуктами), поражения желудочно-кишечного тракта, у лиц пожилого и старческого возраста при применении некоторых лекарственных препаратов, в частности противотуберкулезных и цитостатических средств. Возмещение дефицита поступления в организм витамина В12 в значительной части случаев позволяет полностью остановить или замедлить прогрессирование патологического процесса или привести к выздоровлению пациента.

Важно, что многие патологические процессы с вовлечением как центральной, так и периферической нервной системы, непосредственным образом связаны с нарушением обмена тиамина, пиридоксина, цианокобаламина. Нередко трудно определить, дефицит какого именно из витаминов привел к дисфункции нервной системы. В этой связи значительный практический интерес представляет возможность одновременного применения нескольких из указанных витаминов [10]. На протяжении длительного времени данная проблема решалась раздельным их введением в организм, при этом принималась во внимание высокая вероятность их взаимного реагирования и соответственно нейтрализации при одномоментном введении в виде смеси препаратов. Вполне очевидно, что такая форма лечения создавала значительный дискомфорт для пациента вследствие необходимости повторных внутримышечных инъекций. В особенности был затруднен процесс лечения у пациентов, нуждающихся в длительном приеме препаратов.

Появление новых лекарственных форм, в одной ампуле которых содержится комплекс витаминов группы В, созданных таким образом, что они не взаимодействуют друг с другом, в значительной степени расширило возможности для проведения витаминотерапии и позволило добиться более высокой приверженности пациентов к лечению. Одним из таких комбинированных препаратов является нейробион, одна ампула (3 мл) которого содержит 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1 мг цианокобаламина. Кроме того, нейробион выпускается и в виде таблеток для перорального применения, каждая из которых содержит 100 мг тиамина дисульфида, 200 мг пиридоксина гидрохлорида и 0,2 мг цианокобаламина. Наличие разных форм выпуска лекарственного препарата обеспечивает возможность формирования терапевтических стратегий, в максимальной степени отвечающих потребности конкретного пациента - возможно проведение коротких курсов парентерального введения и, при необходимости, в случае хронического патологического состояния, назначение поддерживающей терапии с пероральным приемом препарата. На протяжении длительного времени нейробион применяется в ряде стран Европы, Центральной и Северной Америки для лечения пациентов с разными заболеваниями периферической нервной системы.

Радикулопатии и нейропатии

Учитывая сведения о противоболевых эффектах пиридоксина, тиамина и цианокобаламина, на протяжении ряда десятилетий они эмпирически применялись при болевых синдромах, обусловленных скелетно-мышечной патологией, в частности при боли в спине. Несколько позже были получены убедительные доказательства эффективности такого способа терапии.

Целью одного из таких исследований, проведенного на крысах, было изучение нарастания обезболивающего эффекта морфия и парацетамола при одновременном применении препарата нейробион [11]. По мнению авторов данного исследования, обеспечение дополнительного эффекта обусловлено в первую очередь пиридоксином и усиливается одновременным введением цианокобаламина. Обезболивающий эффект тиамина оказался минимальным. Интересно также, что усиление обезболивающего эффекта морфия и парацетамола при одновременном назначении препарата нейробион может иметь различные механизмы при однократном и регулярном применении. Также примечательно, что наращивание дозы препарата нейробион более 0,5 мл/кг массы тела не сопровождалось аддитивным обезболивающим эффектом.

Было показано, что одновременное применение препарата нейробион у пациентов с ПНП различного генеза вместе с анальгетиками, в частности метамизолом, обеспечивало быстрое, уже к концу 1-й недели терапии, снижение интенсивности боли до приемлемого уровня [12]. Авторы этого исследования, проведенного в 1974 г., на тот момент отмечали целесообразность производства комбинированных лекарственных форм, содержащих противоболевое средство и комплекс витаминов группы В. Аналогичные результаты были получены и при применении нейробиона в ортопедической практике [13]. Попутно следует упомянуть, что авторы не отметили случаев лекарственного взаимодействия между нейробионом и метамизолом, а также каких-либо побочных эффектов применения последнего.

Интерес представляют результаты исследования, посвященного купированию болевого синдрома у пациентов с острым пульпитом [14]. Включенные в исследование пациенты получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики (парацетамол, ибупрофен, диклофенак) в различных комбинациях, в качестве плацебо использовался нейробион для перорального применения. Наиболее эффективной оказалась комбинация диклофенака натрия и парацетамола, однако различия с группой плацебо достоверного характера не носили.

Примерно в то же время в Германии было проведено исследование одновременного применения метамизола и препарата нейробион у пациентов с разнообразными воспалительными заболеваниями органов малого таза [15]. Авторы оценивали выраженность противоболевого эффекта у 53 пациентов. Оказалось, что, по мнению самих больных, отличный эффект был зарегистрирован у 77,4%, а умеренный - у 15,1%. Эффективность комбинированного лечения продемонстрирована у пациентов с разными выраженностью и локализацией болевого синдрома, различных возраста и половой принадлежности [16].

Комбинированное применение витаминов группы В оказывает не только дополнительный противоболевой эффект, но и способствует более раннему устранению других неприятных ощущений, в частности парестезий, возникших после травмы нервных стволов. Так, было отмечено, что применение препарата нейробион приводит к уменьшению частоты парестезий в зонах иннервации нижнего альвеолярного и язычного нервов после хирургической экстракции третьего моляра [17]. По мнению исследователей, эффективность не зависела от сложности оперативного вмешательства, его длительности, особенностей анатомического доступа к оперируемому зубу.

В Российской Федерации также имеется опыт применения препарата нейробион у пациентов с болевыми синдромами, обусловленными дегенеративным поражением позвонков и суставно-связочного аппарата, а также другими заболеваниями, которые сопровождаются поражением периферической нервной системы [18, 19]. Помимо уменьшения выраженности болевого синдрома, авторы исследований отмечают сокращение сроков терапии, снижение потребности в приеме противоболевых препаратов, а также хорошую переносимость комбинированной терапии. Отечественными исследователями также отмечено, что, помимо сокращения сроков обострения, применение препарата нейробион способно продлить период ремиссии, обеспечивая тем самым повышение качества жизни пациентов [20]. Применение препарата нейробион оказывает достаточно выраженный аддитивный противоболевой эффект не только при одновременном назначении совместно с анальгетиками (метамизол, ацетаминофен), но и с разнообразными НПВП [21, 22]. Не установлено различий в эффективности тех или иных препаратов в условиях комбинированной терапии. Выбор конкретного лекарственного средства определяется его индивидуальной переносимостью, спектром потенциальных побочных эффектов, некоторыми другими факторами.

Отмечено также, что применение комплексных препаратов витаминов группы В, в частности нейробиона, может быть эффективным при лечении пациентов с нейропатическими болевыми синдромами, в частности тригеминальной невралгией [23]. Применение препарата нейробион может привести к снижению потребности в антидепрессантах и противоэпилептических препаратах, являющихся на сегодняшний день средствами выбора у таких пациентов. Этот факт представляется весьма существенным, так как применение указанного терапевтического подхода может быть связано со значительным числом осложнений в виде сонливости, снижения концентрации внимания, ощущения расслабленности, мышечной гипотонии. Предполагается, что эффект комбинированной терапии в данной ситуации связан не только с непосредственным противоболевым действием витаминов, но и со стимуляцией репаративных процессов в поврежденных нервных стволах.

Значительные трудности вызывает ведение пациентов со СПИДом, получающих активную антиретровирусную терапию. Одна из сложностей состоит в том, что как сам вирус иммунодефицита человека, так и противовирусные препараты способны вызывать распространенное повреждение периферических нервов с развитием ПНП. Ее проявлениями, в частности, являются интенсивный болевой синдром, парестезии, ощущения жара, жжения в конечностях. Наряду с традиционно применяемыми для лечения пациентов с нейропатическим болевым синдромом препаратов, эффект дает длительное лечение витаминными комплексами, в частности препаратом нейробион [24]. Не вызывает сомнения тот факт, что одновременно должны назначаться препараты для локального применения, обеспечивающие уменьшение выраженности или полное устранение неприятных ощущений при относительно невысокой лекарственной нагрузке на организм.

Диабетические нейропатии

Учитывая разнообразные эффекты, оказываемые витаминами группы В на состояние нейронов и клеток глии, на протяжении длительного времени они применяются при заболеваниях периферической нервной системы. Подробно изучена возможность их применения при диффузном поражении периферических нервов при СД - диабетической ПНП. Рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, посвященное изучению эффективности комбинации цианокобаламина, пиридоксина и бенфотиамина (форма тиамина, характеризующаяся высокой биодоступностью при пероральном применении) у пациентов с диабетической ПНП, продемонстрировало улучшение в виде достоверного снижения интенсивности болевых ощущений, уменьшения выраженности нарушений чувствительности, значительного восстановления вибрационной чувствительности и скорости проведения импульса по нервным волокнам [25, 26].

Эффективность длительного (на протяжении 18 нед) применения препарата нейробион по 1 таблетке 3 раза в сутки у 33 больных СД 2-го типа показало, что на фоне лечения уменьшалась интенсивность нейропатического болевого синдрома, восстанавливались болевая и температурная чувствительность (у 40% больных основной и 12% - группы плацебо) [27]. Представляет интерес, что восстановление температурной чувствительности (оценивалась на основании снижения порога между двумя представлениями температурного раздражителя) в меньшей степени регистрировалось в нижних конечностях. Обязательным условием было одновременное применение сахароснижающих препаратов. Авторы подтвердили точку зрения о том, что применение витаминов группы В на протяжении достаточно длительного периода способно не только замедлить прогрессирование диабетической ПНП, но и привести к регрессу части ее клинических проявлений. Также было отмечено, что при достаточно длительном курсе терапии (18 нед) побочных эффектов, которые могли бы свидетельствовать о передозировке витаминов, зарегистрировано не было.

Учитывая, что у части пациентов, страдающих СД, имеются и другие сопутствующие причины возникновения ПНП (избыточное потребление алкоголя, прием некоторых сахароснижающих препаратов и др.), достаточно длительное применение препаратов витаминов группы В, в частности препарата нейробион, представляется достаточно перспективным.

Нейробион при сочетанных поражениях центральной и периферической нервной системы

Учитывая, что витамины группы В выполняют многочисленные функции в процессах обмена веществ как в центральной, так и периферической нервной системе, исключительный интерес вызывает их применение у пациентов с сочетанным поражением различных отделов нервной системы. Такого рода заболевания могут быть обусловлены токсическими факторами, в частности алкоголизмом, нарушением усвоения витаминов в кишечнике, особенностями пищевого рациона, в частности придерживанием строгой вегетарианской диеты.

Для включения в проспективное и ретроспективное исследование в условиях многопрофильного стационара в Индии были отобраны 63 больных с различными синдромами поражения нервной системы вследствие дефицита цианокобаламина [28]. Неврологический осмотр позволил выявить признаки миелопатии, ПНП, когнитивного снижения, психических расстройств, в ряде случаев - их комбинацию; кроме того, у всех больных имелись признаки мегалобластических изменений в костном мозге. Проведенное комплексное лечение, включавшее назначение препарата нейробион (ежедневно на протяжении 7 дней, в последующем - однократно в неделю на протяжении полугода) привело к выраженному клиническому улучшению у 54% пациентов. Авторы отмечают, что нормальная концентрация гемоглобина не исключает дефицита цианокобаламина, что требует исследования его концентрации в крови.

Имеются указания на целесообразность применения препарата нейробион у пациентов с различными соматическими заболеваниями с целью коррекции нарушений витаминного обмена и предупреждения поражения нервной системы. Так, получены сведения об эффективности назначения препарата нейробион пациентам с почечной недостаточностью, нуждающимся в постоянном проведении гемодиализа [29].

Заключение

Нейробион хорошо переносится подавляющим большинством пациентов. К редким возможным побочным эффектам относятся сердцебиение, аллергические реакции в виде кожного зуда и сыпи, акне, крапивницы. Крайне редко наблюдаются экзантема, затрудненное дыхание непосредственно после введения препарата. Противопоказаниями к применению препарата нейробион являются повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, детский возраст, беременность и период лактации. При передозировке препарата, которая наблюдается исключительно редко и может произойти только в случае введения очень высоких его доз в течение длительного времени, могут возникнуть симптомы интоксикации в виде головной боли, крампи, мышечной слабости, некоторые другие расстройства. В этой ситуации необходимо отменить препарат и назначить симптоматическое лечение, в том числе десенсибилизирующее. Применение каких-либо специфических антидотов не предусмотрено. Следует подчеркнуть, что все перечисленные побочные эффекты могут наблюдаться только при назначении доз препарата нейробион, многократно превышающих рекомендованные.

Приведенные данные позволяют считать нейробион эффективным и безопасным комбинированным лекарственным средством, позволяющим восполнить дефицит витаминов группы В в организме при ряде заболеваний и патологических состояний, также показанным в составе комплексной терапии пациентов с заболеваниями периферической и центральной нервной системы.

Литература

  1. Nardone R, Holler Y, Storti M, Christova M, Tezzon F, Golaszewski S, Trinka E, Brigo F. Thiamine deficiency induced neurochemical, neuroanatomical, and neuropsychological alterations: A Reappraisal. The Scientific World Journal. 2013;Article ID 309143. doi: 10.1155/2013/309143.
  2. Thornalley P, Babaei-Jadidi R, Al Ali H, Rabbani N, Antonysunil A, Lar-kin J. High prevalence of low plasma thiamine concentrationin diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia. 2007;50(10):2164-2170. doi: 10.1007/s00125-007-0771-4.
  3. Kousar S, Sheikh M, Asghar M. Antiglycation activity of thiamin-HCl and benfotiamine in diabetic condition. J Pak Med Assoc. 2012;62(10):1033-1038.
  4. Leuschner J. Antinociceptive properties of thiamine, pyridoxine and cyano-cobalamin following repeated oral administration to mice. Arzneimittelfor-schung. 1992;42(2):114-115.
  5. Malouf M, Grimley E, Areosa S. Folic acid with or without vitamin В12 for cognition and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004514.
  6. Pierce S, Chung A, Black K. Evaluation of vitamin В12 monitoring in a veteran population on long-term, high-dose metformin therapy. Ann Pharma-cother. 2012;46(11):1470-1476. doi: 10.1345/aph.1r223.
  7. Solomon R. Disorders of cobalamin (Vitamin Bn) metabolism: Emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2007;21(3):113-130. doi: 10.1016/j.blre.2006.05.001.
  8. Xu Q, Pan J, Yu J, Liu X, Liu L, Zuo X, Wu P, Deng H, Zhang J, Ji A. Meta-analysis of methylcobalamin alone and in combination with lipoic acid in patients with diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2013;101(2):99-105. doi: 10.1016/j.diabres.2013.03.033.
  9. Kocaoglu C, Akin F, Caksen H, Arslan S, Aygun S. Cerebral atrophy in a vitamin Bn-deficient infant of a vegetarian mother. J Health Popul Nutr. 2014;32(2):367-371.
  10. Камчатнов П.Р. Применение витаминов группы В в неврологической клинике. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114:9:105-111.
  11. Jurna I, Carlsson H, Komen W. Acute effects of vitamin Вб and fixed combinations of vitamin Bp Вб and Bn on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol. Klin Wochenschr. 1990;68(2):129-135. doi: 10.1007/bf01646861.
  12. Ruehes-Armijo E. A doble-blind comparative study of Dolo-Neurobion and its separate consists in the treatment of polyneuritis. Int J Med Res. 1974;2:32-36.
  13. Palicki R. Experiences with Dolo-Neurobion in the orthopedic practice. Dtsch Med J. 1970;21(9):623-624.
  14. Makkar S, Kaler N, Dhawan R, Mann N, Pasricha S. Efficacy of ibuprofen and paracetamol and diclofenac sodium and paracetamol combination on postoperative pain following root canal preparation in a randomized placebo-controlled study. Indian J Oral Sci. 2012;3:19-23. doi: 10.4103/0976-6944.101671.
  15. Kunt Т. Complaints in the lumbosacral region and their management with Dolo-Neurobion. Fortschr Med. 1978;96(6):299-300.
  16. Feldmann L, Mund-Hoym W. The treatment of painful conditions of the skeletal and muscular systems with dolo-neurobion (author's transl). Sch-weiz Rundsch Med Prax. 1976;65(31):962-965.
  17. Singaram M, Krishnakumararaja V, Balasubramaniam S, Paneerselvam E, Poornima P, Gopi G. Sensory nerve paresthesia following third molar surgery: Effectiveness of an evidence based protocol. SRM J Res Dent Sci [serial online]. 2014; 5:6-10. doi: 10.4103/0976-433x.129055.
  18. Алексеев В.В. Современные представления и основные принципы терапии боли. РМЖ. 2007;23:2-6.
  19. Алексеев А.В. Комбинированные препараты витаминов группы В при диабетической полинейропатии. Врач. 2012;7:58-62.
  20. Чугунов А.В., Казаков А.Ю. Применение комплекса витаминов группы В (нейробион) у пациентов с болью в спине. Справочник поликлинического врача. 2011;5:2-8.
  21. Batysheva TT, Otcheskaya OV, Khozova AA, Ganzhula PA, Kamchatnov PR, Boiko AN. Efficacy of the Combination of Arthrosan and Combilipen in Patients with Acute Lower Spinal Pain. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2013;43;2:240-243. doi: 10.1007/s 11055-013-9722-3.
  22. Левин О.С., Мосейкин И.А. Комплекс витаминов группы B (миль-гамма) в лечении дискогенной пояснично-крестцовой радикулопа-тии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109:10:30-36.
  23. Гордеев С.А., Турбина Л.Г., Зусьман А.А. Современный подход к лечению тригеминальной невралгии. Лечащий врач. 2011;5:5-10.
  24. Abdella S, Wabe N, Yesuf E. Management of common adverse effects in the era of highly active antiretroviral therapy in south east Ethiopia. North Am JMed Sci. 2011;3:499-502. doi: 10.42 97/najms.2011.3499.
  25. Ledermann H, Wiedey K. Behandlung der manifesten diabetischen Polyneuropathie. Therapiewochei. 1989;39:1445-1449.
  26. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel R. Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008;16:600- 605. doi: 10.1055/s-2008-1065351.
  27. Janka H, Rietzel S, Mehnert H. The influence of Neurobion on temperature sensibility in patients with diabetic polyneuropathy. Results of a placebo-controlled pilot study. Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine N. Rietbrock Hrsg Steinkopfverlag Darmstadt. 1991:87-97.
  28. Aaron S, Kumar S, Vijayan J, Jacob J, Alexander M, Gnanamuthu C. Clinical and laboratory features and response to treatment in patients presenting with vitamin B12 deficiency-related neurological syndromes. Neurology India. 2005;53:1:55-58. doi: 10.4103/0028-3886.15057.
  29. Schoenmaker G, Vanholder R, Rottey S, Duym P, Lameire N. Relationship between gastric emptying and biochemical factors in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transp. 2001;16:1850-1855. doi: 10.1093/ndt/16.9.1850.

1 сентября 2015 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика