HBV-ассоциированный узелковый полиартериит

Статьи

Опубликовано в журнале:
Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы № 3/2012

Д.Т. Абдурахманов, Т.П. Розина, П.И. Новиков

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ № 3
ФГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития России

---

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд^®). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

---

На примере клинического наблюдения, анализа литературы и собственных данных представлен опыт многопрофильной клиники в изучении клинической картины, течения, прогноза и лечения узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вируса гепатита В.

Ключевые слова: узелковый полиартериит, вирус гепатита В, энтекавир.

D.T. Abdurakhmanov, T.P. Rozina, P.I. Novikov
Hbv-associated Polyarteritis Nodosa

E.M. Tareyev Clinic of Nephrology, Internal and Occupational Diseases, University Clinical Hospital Three, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia

The authors present the experience of the multidisciplinary clinic in studying the clinical picture, course, prognosis, and treatment of polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection, by using the clinical observation as an example and analyzing the data available in the literature and their findings.

Key words: polyarteritis nodosa, hepatitis B virus, entecavir.

Гепатит В остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, что связано с его большим распространением в мире (около 400 млн хронически инфицированных) и возможным неблагоприятным исходом (более чем у трети больных развиваются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома) [1, 2]. Одним из важных открытий последнего времени является установление факта внепеченочной репликации HBV, что способствовало более полному пониманию патогенеза системных проявлений HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Приоритет в изучении системных проявлений HBV-инфекции не только в России, но и в мире принадлежит сотрудникам клиники им. Е.М. Тареева ФГБУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, которые описали целый ряд разнообразных вне-печеночных поражений при хроническом гепатите В, среди которых часто встречаются суставной синдром, кожная пурпура, мембранозный нефрит, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, реже — полимиозит, миокардит, иммунные цитопении, лимфопролиферативные заболевания [3—9].

Среди внепеченочных проявлений HBV-инфекции особое внимание ввиду тяжести и часто неблагоприятного прогноза привлекает узелковый полиартериит (УП), который представляет собой системный некротизирующий васкулит артерий среднего и мелкого калибра. УП встречается в среднем у 0,4—2% больных с HBV-инфекцией и рассматривается как основной пример доказательства этиологической роли HBV в развитии других нозологических форм, кроме болезней печени.

Еще в 1970-е годы французскими исследователями C. Trepo и J. Thivolet была показана взаимосвязь УП с инфицированием HBV (первое сообщение о развитие УП у больных, перенесших «сывороточный» гепатит, относится к 1947 г.) [10]. Частота обнаружения маркеров HBV среди больных УП составляет, по данным различных авторов, от 7 до 85%, в России этот показатель, по данным ряда исследований, достигает 87%. Во Франции частота обнаружения HBsAg при УП снизилась с 30% в 70-е годы до 7% в 90-е, что, по-видимому, обусловлено вакцинацией населения против гепатита В и уменьшением распространения HBV в популяции. Во многих случаях этиология УП остается неуточненной или предполагается роль иных факторов, в частности лекарственной непереносимости и, воможно, HCV-инфекции. УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита, реже — на фоне ЦП. В то же время встречаются больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М. Тареева, HBsAg в сыворотке крови выявляли у 37 (56,9%) из 65 больных УП, что согласуется с данными других авторов об обнаружении HBsAg более чем у 50% больных [11]. Более поздние (в 2007 г.) исследования в клинике с анализом большего числа случаев на маркеры вирусов гепатита (я=92) по-прежнему демонстрировали ведущую роль HBV в этиологии УП .

Среди больных УП преобладают мужчины, пик заболеваемости наблюдается в возрасте 20—40 лет.
Патогенез вирус-индуцированного УП традиционно связывают с отложением и/или образованием в сосудистой стенке иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. Предполагается, что УП является своеобразной тяжелой формой продромального периода острого гепатита В, приобретающей самостоятельное нозологическое значение и способной становиться причиной смерти больного еще до развития клинически значимого поражения печени.

УП, ассоциированный с HBV-инфекцией, характеризуется весьма тяжелым течением. Его важнейшими клиническими проявлениями являются быстро прогрессирующая потеря массы тела с нередким развитием далеко зашедшей кахексии, а также лихорадка, астения, артралгии и миалгии. Более специфическим, однако сравнительно редким признаком является поражение кожи и подкожной клетчатки с развитием характерных болезненных узелков (в основе которых лежат аневризмы подкожных артерий и которые дали название всей болезни). Типично поражение периферической нервной системы, возникающее у подавляющего большинства больных, - множественный асимметричный мононеврит с преобладанием моторных нарушений. Среди висцеральных поражений наиболее частым является поражение почек - ишемическая нефропатия с тяжелой артериальной гипертензией, нередко злокачественной, осложненной кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также острой левожелу-дочковой недостаточностью. Часто наблюдается быстро прогрессирующее нарушение азотвыде-лительной функции почек. Как правило, проте-инурия бывает незначительной и нефротический синдром не развивается, хотя в отдельных случаях все же отмечалось появление массивной проте-инурии, генез которой, даже в редких случаях, когда проводилось морфологическое исследование почечной ткани, оставался не ясен. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется, как правило, абдоминалгиями, в основе которых лежат ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки и другие хирургические осложнения. В части случаев наблюдается поражение сердца, связанное с артериальной гипертензи-ей и/или коронариитом. Более редкими, но весьма характерными проявлениями болезни у мужчин являются орхит и эпидидимит.

Основными причинами смерти больных УП бывают осложнения злокачественной артериальной гипертензии, в первую очередь острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность, а также прогрессирующая почечная недостаточность, мультивисцеральные поражения и хирургические осложнения ишемического энтерита и колита. В ряде случаев причиной смерти может быть острый коронарный синдром, в том числе инфаркт миокарда как осложнение коронариита.

Особенностью клинического течения HBV-ассоциированного УП является крайне редкое поражение легких, которое, между тем, весьма типично для этого заболевания в отсутствие HBV-инфекции. В то же время при наличии HBV-инфекции чаще возникают инфаркты почек и злокачественная артериальная гипертензия. Болезнь развивается всегда остро или подостро, не позднее 6 мес с момента возникновения инфекции, первично хронические варианты течения не характерны. Первыми, как правило, появляются неспецифические признаки: похудение, лихорадка, астения, миалгии и артралгии. В течение следующих нескольких недель присоединяются множественный асимметричный неврит и/или характерные висцеральные поражения.

По данным французских исследователей, для HBV-ассоциированного УП характерна достоверно более высокая смертность больных в течение первого года болезни. В последующие годы показатели выживаемости в группе больных с HBV-инфекцией также оставались хуже, чем в группе больных УП без HBV-инфекции, однако различия утрачивали статистическую достоверность. По данным клиники им. Е.М. Тареева, уровень 5-летней выживаемости у больных с HBs-антигенемией составляет 28%, при отсутствии инфицирования — 55%.

Замечено, что, несмотря на наличие маркеров репликации у большинства больных в период развернутых клинических проявлений, поражение печени представлено гепатитом низкой степени активности, с минимально выраженным лобуляр-ным компонентом, а у небольшого числа пациентов — картиной острого гепатита. В дальнейшем активность васкулита уменьшается и на первый план в клинической картине заболевания выходит поражение печени. Таким образом, краткосрочный прогноз болезни определяется тяжестью висцерального васкулита, а долгосрочный прогноз и исход зависят от сохранения репликации вируса и наличия прогрессирующего поражения печени.

В диагностике УП могут помочь классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации, которые были предложены в 1994 г. (табл. 1) [12].

Таблица 1. Диагностические критерии АРА*

№	Критерии	Определение
1.	Похудание > 4 кг	Потеря массы тела 4 кг и более с начала заболевания, не связанная с особенностями питания
2.	Сетчатое ливедо	Ветвистое изменение рисунка кожи на конечностях и туловище
3.	Болезненность в яичках	Ощущение болезненности в яичках, не связанное с инфекцией, травмой и т. п.
4.	Миалгии	Диффузные миалгии (исключая плечевой пояс или поясничную область) или слабость и болезненность в мышцах нижних конечностей
5.	Мононеврит или полинейропатия	Развитие соответствующих неврологических проявлений
6.	Повышение АД	Диастолическое давление > 90 мм рт. ст.
7.	Повышение уровня мочевины или креатинина в крови	Содержание мочевины > 14,4 ммоль/л (40 мг%) или креатинина > 133 ммоль/л (1,5 мг%), не связанные с дегидратацией или обструкцией мочевыводящих путей
8,	Вирус гепатита В	Наличие поверхностного антигена вируса гепатита В или антител к нему в сыворотке крови
9.	Артериографические изменения	Аневризмы или окклюзии висцеральных артерий при ангиографии, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями
10.	Биопсия мелких и средних артерий	Гранулоцитарная и мононуклеарно-клеточная инфильтрация стенки сосуда при морфологическом исследовании

* Наличие у больного любых 3 и более критериев позволяет поставить диагноз УП с чувствительностью 82,2% и специфичностью 86,6%.

Классическая иммуносупрессивная терапия, основанная на концепции аутоиммунного генеза болезни, по-видимому, в настоящее время уже не может быть признана удовлетворительной в случаях, когда речь идет о васкулите вирусной природы. Длительная иммуносупрессия способствует сохранению активной репликации вируса и увеличивает риск поздних осложнений, в первую очередь связанных с развитием цирроза печени. В связи с этим, начиная с середины 80-х годов, для лечения УП, ассоциированного с HBV-инфекцией, предлагают применять противовирусные препараты (ИФН-а) и, в последние годы, аналоги нуклеозидов [13]. Десятилетняя выживаемость в группе больных, получавших противовирусное лечение, превышает 80%, а сероконверсия в HBs-системе наблюдается более чем в 50% случаев. Следует отметить, что противовирусные препараты часто назначают в сочетании с плазмаферезом. Учитывая иммуностимулирующие свойства ИФН-а, в настоящее время, особенно в ситуациях высокой активности УП, отдают предпочтение аналогам нуклеозидов.

Необходимо отметить, что рекомендуемое очень быстрое снижение дозы ГКС и их полная отмена возможны только при условии продолжения полноценных сеансов плазмафереза. Если же по тем или иным причинам проведение плазмафереза с рекомендованной частотой сеансов (2—3 раза в нед) и/или в необходимом объеме (средний объем экс-фузии за один сеанс ~ 3,5 л плазмы) невозможно, может возникнуть необходимость в существенно более продолжительном применении высоких доз ГКС (в среднем 60 мг в сутки внутрь) и в более медленном темпе их отмены. Нуклеозидные аналоги рекомендуется назначать сразу после установления диагноза, в том числе одновременно с применением глюкокортикоидов [14]. Наибольший опыт использования при HBV-индуцированном УП из аналогов нуклеозидов/нуклеотидов имеет ламивудин, однако в последние годы обсуждается использование более мощных и с высоким генетическим барьером к резистентности препаратов, в частности энтекавира.

Энтекавир (бараклюд) — нуклеозидный аналог гуанозина, зарегистрирован в РФ для лечения хронического гепатита В в 2007 г. Препарат выпускают в виде таблеток по 0,5 и 1 мг и сиропа для приема внутрь (1 мл содержит 0,05 мг энтекавира). Препарат применяют в дозе 0,5 мг в сутки у первичных больных и 1 мг в сутки у больных с исходной резистентностью к ламивудину. Рекомендуют принимать препарат натощак, особенно больным с исходной резистентностью к ламивудину. Как и все другие аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, энтекавир выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью (что может часто наблюдаться при УП) необходима коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (табл. 2).

Таблица 2. Дозировка энтекавира в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Первичные больные	Больные с исходной резистентностью к ламивудину
>50	0,5 мг 1 раз в сутки	1 мг 1 раз в сутки
30—49	0,25 мг 1 раз в сутки* или 0,5 мг 1 раз в 2 суток	0,5 мг 1 раз в сутки
10—29	0,15 мг 1 раз в сутки или 0,5 мг 1 раз в 3 суток	0,3 мг 1 раз в сутки или 0,5 мг 1 раз в 2 суток
<10 гемодиализ или перитонеальный диализ**	0,05 мг 1 раз в сутки или 0,5 мг 1 раз в 5-7 дней	0,1 мг 1 раз в сутки или 0,5 мг 1 раз в 3 суток

* Для доз <0,5 мг рекомендуют препарат в виде сиропа. ** В дни диализа препарат принимают после процедуры.

Энтекавир характеризуется высокой противовирусной активностью в отношении HBV (авире-мия наблюдается более чем у 90% больных после первого года лечения) и минимальным риском развития резистентности (около 1% при лечении в течение 6 лет).

Применение противовирусных препаратов значительно увеличило выживаемость больных HBV-индуцированным УП (табл. 3).

Таблица 3. Выживаемость больных УП с различными вариантами лечения (по данным клиники им. Е.М. Тареева)

Схема лечения	Число больных (л=122)	5-летняя выживаемость, %
Симптоматическая терапия	10	10
Глюкокортикоиды	27	18
Глюкокортикоиды+цитостатики	64	48
Иммунодепрессанты+противовирусные препараты	21	77

Приводим клиническое наблюдение HBV-ассоциированного УП.

Больной Б., 26 лет, поступил в клинику с жалобами на выраженную общую слабость, повышение температуры тела до 39^оС, боли и увеличение яичек в размерах, онемение в руках и ногах, боли в мышцах (в голенях) и суставах (лучезапястные, правый плечевой, межфаланговые), припухлость и скованность суставов, резкое снижение веса (более 12 кг за последние 2 мес).

Из анамнеза (со слов пациента) известно, что он внутривенно вводит амфетамин последние 4 года. Заболел остро 26.03.11, когда после переохлаждения начали отекать стопы и голеностопные суставы, отмечал гиперемию правой стопы, затем появились боли и спастичность в икроножных мышцах, возникло затруднение при попытке подтянуть стопы к себе, стало затруднено хождение. С середины апреля стал отмечать онемение стоп, затем полное отсутствие чувствительности обеих стоп. С начала мая отметил появление болей в левом яичке, затем болей в лучезапястных суставах и правом плечевом суставе. Температура тела сохранялась на уровне 39—40^оС, снижалась после приема парацетамола. При амбулаторном обследовании отмечено ускорение СОЭ (до 50 мм/ч), лейкоцитоз (до 14,4 тыс/мкл), повышение активности АЛТ/АСТ до 4 норм, в сыворотке крови выявлен HBsAg, anti-HCV «—», анти-ВИЧ «—». ЭхоКГ без существенных отклонений от нормы, вегетаций на клапанах нет. При рентгенографии кистей, стоп, крестцово-подвздошных сочленений патологии не выявлено. К середине мая впервые появились боли в правой руке по ходу локтевого нерва, контрактура IV и V пальцев правой кисти, а также диффузные боли в области живота. С подозрением на системное заболевание госпитализирован в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева.

При поступлении в клинику состояние средней тяжести, температура в пределах 38,2—39,0^оС.

При осмотре обращали на себя внимание мраморная бледность кожных покровов с выраженным сетчатым сосудистым рисунком на коже конечностей (сетчатое ливедо), пастозность стоп, контрактура IV и V пальцев правой кисти, снижение чувствительности обеих стоп и правого мизинца, а также боли при пальпации левого яичка.

В сыворотке крови выявлены HBsAg (23 386 МЕ/мл), HBeAg, anti-HBc IgM, ДНК HBV (>10⁸ копий/мл); РНК HCV и PHK HDV не обнаружены; АЛТ/АСТ и ГГТ в пределах 2—4 и 5 норм, соответственно. В общем анализе мочи незначительное количество белка (0,3 г/л) и эритроциты (5—6 в поле зрения). Пациент проконсультирован невропатологом: установлена множественная мононевропатия (локтевого нерва справа, боль-шеберцового и локтевого нерва слева). Отмечено повышение АД: при суточном мониторировании среднеинтегральное АД — 144 и 96 мм рт. ст., максимальное АД — 166 мм рт. ст., максимальное АД — 110 мм рт. ст.

Таким образом, наличие в клинической картине поражения суставов, мышц, кожи, множественного мононеврита, орхита, снижения веса на 12 кг, лихорадки, повышения СОЭ в сочетании с маркерами активной HBV-инфекции позволило диагностировать у больного узелковый полиартериит. Диагноз был сформулирован как «HBV-индуцированный узелковый полиартериит с поражением кожи (сетчатое ливедо), суставов (артриты, артралгии), мышц (миалгии), почек (мочевой синдром, артериальная гипертензия), яичек (орхит), периферической нервной системы (множественные мононевриты)».

Больному была сделана однократно инъекция бетаметазона в дозе 7,5мг внутримышечно и назначен метилпреднизолон (метипред) в дозе 48 мг в сутки (для подавления активности системных проявлений васкулита) в сочетании с омепразолом в дозе 40 мг в сутки (для профилактики ульцеро-генного действия глюкокортикоидов); изоптин SR 240 мг в сутки (для контроля АД), карбамазепин (финлепсин) по схеме 200—400—600—800—1000 мг в сутки (для лечения невропатии). Одновременно с началом иммуносупрессивной терапии пациенту был назначен энтекавир (бараклюд) в дозе 0,5 мг в сутки. В течение первых 2 нед терапии уменьшились боли в яичке, значительно сократилась область потери чувствительности, увеличилась сила в мышцах в области иннервации пораженных нервов, артриты и артралгии не рецидивировали, нормализовалась температура тела. Пациент был выписан из клиники для продолжения лечения амбулаторно. Через 3 мес от начала терапии отмечено значительное улучшение состояния пациента (доза метипреда постепенно снижена до 16 мг в сутки, отменен карбамазепин), продолжал лечение энтекавиром. Уровень виремии снизился до 2,4х10⁴ копий/мл, реакция на HBeAg слабоположительная, появились anti-HBe (процесс сероконверсии HBeAg?). Через 6 мес от начала терапии состояние пациента удовлетворительное, практически полностью восстановилась двигательная активность, работоспособность и метипред был отменен. В анализах крови: ДНК HBV — не выявлена, отмечена сероконверсия HBeAg (клиренс HBeAg и наличие anti-HBe), сохранялся HBsAg. Через 12 мес от начала терапии (июнь 2012 г.): ДНК HBV не определяется, HBsAg в сыворотке крови не определяется (количественное исследование — 0 МЕ/мл). Лечение энтекавиром продолжено.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует развитие классической формы УП в результате хронической HBeAg-позитивной HBV-инфекции у молодого мужчины, употреблявшего наркотики внутривенно. Выраженная активность системного воспалительного процесса с поражением кожи, нервной системы, почек, яичек, мышц и суставов потребовала назначения глюкокортикоидов, одновременно с которыми была начата противовирусная терапия энтекавиром для подавления высокой репликативной активности вируса (уровень виремии исходно был >10⁸ копий/мл). Достаточно быстрая (в течение 6 мес) отмена глюкокортико-идов и продолжение противовирусной терапии обеспечили не только улучшение клинических проявлений заболевания (по сути ремиссию) и подавление репликации вируса (сероконверсия HBeAg и авиремия), но и, возможно, элиминацию вируса и излечение от гепатита В (клиренс HBsAg).

Литература

1. Aspinall E.J., Hawkins G, Fraser A. Hepatitis B prevention, diagnosis, treatment and care: a review. Occup. Med. (London) 201; 61(8): 531—540.
2. Deny P., Zoulim F. Hepatitis B virus: from diagnosis to treatment. Pathol. Biol. (Paris) 2010; 58(4): 245—253.
3. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981.
4. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. Тер. арх. 1995; 5: 77—80.
5. Апросина З.Г., Попов М.С., Гусейнова Л.А. и др. Синдром Рейно с гангреной концевых фаланг кистей и миокардит при вирусном (HBs Ag-положительном) циррозе печени. Тер. арх. 1987; 2: 136—139.
6. ТареевЕ.М., Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. и др. Острый сывороточный гепатит как дебют ревматоидного артрита. Тер. арх. 1979; 10: 4—9.
7. Апросина З.Г., Попова И.В., Крель П.Е. и др. Своеобразное течение хронической генерализованной инфекции вируса гепатита В (клинико-морфологическое наблюдение). Тер. арх. 1996; 11: 16—19.
8. Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В. Тер. арх.1992; 6: 43—46.
9. Абдурахманов Д.Т., Русских А.В. Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции. Клин. фармакол.2003; 1: 18—22.
10. Trepo C. Les vascularites associles au virus de l' hepatite B. Lyon Medical. 1979; 241(12): 899—902.
11. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васку-литы. М.: Русский врач, 2001. — 96 с.
12. Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990; 33(8):1088—1093.
13. Erhardt A., Sagir A., Guillevin L. Successful treatment of hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa with a combination of prednisolone, alfa-interferon and lamivudine. J. Hepatol. 2000; 33: 677—683.
14. Кривошеев О.Г. Лечение узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вирусом гепатита B. Гепатологический форум. — 2005; 5: 22—25.

Поступила 04.06.12

Сведения об авторах:
Розина Тэона Павловна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. изучения ревматологических проблем заболеваний печени ФБГУ НИИ ревматологии РАМН
Новиков Павел Игоревич, канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и профболезней ФГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Комментарии