Использование комбинации паклитаксела и платины при раке легкого
СтатьиД. Г. Джонсон
Цель
Больные
и методы
Результаты
Выводы
Литература
Цель
При испытании индивидуальных химиотерапевтических агентов, проведенном ВКОГ, ТАКСОЛ и параплатин обеспечивали наиболее длительное выживание [1,2]. Эффективность этой комбинации оценивалась на больных с раком яичника, причем были получены обнадеживающие результаты и приемлемая токсичность [3]. На основании этих и других данных было начато настоящее исследование по схеме Фазы II для оценки эффективности и токсичности ТАКСОЛА и параплатина у первичных больных с распространенной формой немелкоклеточного рака легкого [4].
Больные и методы
У выбранных для испытания больных был немелкоклеточный рак легкого на поддающейся количественной оценке стадии 111В или IV; больные не получали в прошлом никакой химиотерапии; функциональный статус по ВКОГ соответствовал 0,1 или 2; функция костного мозга, печени и почек была нормальной [5]. Характеристики контингента больных представлены в Таблице 1.
Перед лечением ТАКСОЛОМ больным проводилась стандартная медикаментозная терапия с целью профилактики связанных с применением ТАКСОЛА реакций гиперчувствительности. Больные были разделены на три группы: группа 1 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м2 в форме внутривенного вливания продолжительностью 24 часа и параплатин в дозе 300 мг/м2; группа 2 получала ТАКСОЛ (паклитаксел концентрат для инъекций) в дозе 135 мг/м2 в форме 24-часового внутривенного вливания и параплатин (карбоплатин для инъекций), доза которого была ориентирована на значение AUC равное 6 (при расчете по формуле Кальверта); группа 3 получала ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м2 на протяжении 24 часов и параплатин в дозе, соответствующей AUC равной 6 [5].
Курсы химиотерапии повторялись с интервалами 28 дней, всего было проведено шесть курсов. Больные оценивались после двух курсов; больных с прогрессирующей формой заболевания снимали с испытания. Других больных продолжали лечить до появления неприемлемых токсических эффектов или указаний на прогрессирование заболевания [5].
В исследовании использовался разработанный ВКОГ инструмент для оценки качества жизни, Факт-Л или шкала Функциональной оценки противоракового лечения при раке легкого [5,6].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Токсичность
Основным токсическим эффектом была миелосупрессия (Таблица 2). Только 4,5% курсов химиотерапии сопровождались тромбоцитопенией степени 3/4 по классификации ВКОГ. Инфекции степени 3 отмечались в девяти курсах (5%) и инфекции степени 4 еще в пяти курсах. Большая часть этих эпизодов отмечалась при дозе ТАКСОЛА 135 мг/м2 и при дозе параплатина, обеспечивавшей AUC равное 6. По-видимому, миелосупрессия носила кумулятивный характер. В связи с последними данными о менее выраженной миелосупрессии при меньшей продолжительности вливания ТАКСОЛА [7], план этого исследования будет изменен: после одночасового вливания ТАКСОЛА будет проводиться вливание параплатина в дозе, обеспечивающей AUC=6; это лечение будет проводиться в амбулаторных условиях [8].
Таблица 1. Испытание по Фазе II в Университете Вандербильт:
Характеристики контингента больных
| Число больных | 51 |
| Мужчин | 34 |
| Женщин | 17 |
| Средний возраст (медиана (интервал) | 60 (38-74) |
| Средний функциональный статус (интервал) | 1 (0-3) |
| Стадия: | |
| IIIa | 6 |
| IV | 45 |
| Гистология: | |
| Аденокарцинома | 39 |
| Плоскоклеточная карцинома | 6 |
| Крупноклеточная карцинома | 8 |
Только 4% курсов химиотерапии было отложено в связи с миелосупрессией, средний интервал между курсами (медиана) составлял 29 дней [5].
Из не связанных с системой кроветворения токсических эффектов в настоящем исследовании отмечались главным образом легкая тошнота, эпизодические миалгии и артралгии, а также алопеция у всех больных. Не наблюдалось анафилактических реакций, а также каких-либо кардиологических или неврологических осложнений [5].
Таблица 2. Испытание по Фазе II в Университете Вандербильт:
Дозы и гематологическая токсичность [9]
| Доза ТАКСОЛА (мг/м2) | Доза параплатина | Число больных | Минимум КБК (интервал) | Минимум ТРМ (интервал) |
| 135 | 300 мг/м2 | 16 | 1,5 (0,7-4,3) | 212 (4-459) |
| 135 | AUC=6 | 12 | 2,9 (0,4-6,6) | 226 (79-445) |
| 175 | AUC=6 | 23 | 2,1 (0,7-5,2) | 173 (5-412) |
| КБК=клетки белой крови; ТРМ=тромбоциты; AUC=площадь под кривой | ||||
Эффективность
В этом исследовании объективные ремиссии наблюдались в 27% случаев, причем отмечалось 14 частичных ремиссий (ЧР) (Таблица 3). Среднее время выживания в группе из 51 больного (медиана) составляло 38 недель, а выживание в течение года составляло 37% [5, 8]. Важно отметить, что процент объективных ремиссий в этой группе был лишь незначительно большим, чем при применении ТАКСОЛА в форме монотерапии [1]. Это могло быть связано с дозой, использовавшейся в настоящем испытании, поскольку в других испытаниях, проводившихся на более высоких дозах ТАКСОЛА, Параплатина(карбоплатин для инъекций) или обоих препаратов, сообщалось о более высоких процентах ремиссии [9,10].
Таблица 3. Испытание по Фазе III в Университете Вандербильт:
Ремиссии [8]
| Таксол,
доза (мг/м2) |
Параплатин,
доза |
Параплатин,
доза (мг/м2) |
Ремиссии, всего (%) |
| 135 | 300 мг/м2 | 300 (0-303) | 4/16 (25) |
| 135 | AUC=6 | 346 (0-489) | 1/12 (8) |
| 175 | AUC=6 | (349 (130-567) | 9/23 (39) |
| AUC=площадь под кривой | |||
Выводы
Хотя для определения оптимальной дозы ТАКСОЛА в комбинации с параплатином при лечении больных с немелкоклеточным раком легкого необходимо провести рандомизированное испытание, предварительные результаты показывают, что в таком контексте может существовать соотношение доза-эффект [5].
Кроме того, профиль токсичности использованной комбинации был приемлемым, поскольку наблюдались лишь немногочисленные тяжелые побочные эффекты, за исключением лейкопении и лихорадки нейтропенического происхождения. Примечательно отсутствие такой проблемы как тромбоцитопения (отмечалась только в 4,5% всех проведенных курсов лечения) при использовании комбинации ТАКСОЛА и параплатина, особенно когда доза параплатина рассчитывается по формуле Кальверта [5].
Исходя из полученных данных, в настоящее исследование будут набираться новые больные для проведения лечения по измененной схеме. Больные будут получать ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м2 который будет вводиться путем одночасового внутривенного вливания, после чего будет вводиться параплатин в дозе, необходимой для достижения AUC=6.
Литература
1. Chang AY, Kirn K, Glick J, et al. Phase II study of Taxol, merbarone, and pirox-antrone in stage IV non-small cell lung cancer: the Eastern Cooperative Oncology Group results. JNCI. 1993; 85: 388-394.
2. Bonomi PD, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, et al. Combination chemotherapy versus single agents followed by combination chemotherapy in stage IV non-small-cell lung cancer: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. JClinOncol. 1989; 7: 1602-1613.
3. Ozols RF, Kilpatrick D, O'Dwyer P, et al. Phase I and pharmacokinetic study of Taxol and carboplatin in previously untreated patients with advanced epithelial ovarian cancer: a pilot study of the Gynecologic Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: 259. Abstract 824.
4. Paul DM, Johnson DH, Hande KR, et al. Carboplatin and Taxol: a well tolerated regimen for advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1994; 13-352. Abstract 1181.
5. Johnson DH, Paul DM, Hande KR, et al. Paclitaxel plus carboplatin for advanced lung cancer: preliminary results of a Vanderbilt University Phase II trial-LUN-46. Semin Oncol. 1995; 22 (suppl 9): 30-33.
6. Cella DF, Tulsky DS, Gray G, et al. The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 1993; II: 570-579.
7. Eisenhauer EA, ten BokkelHuinink WW, Swenerton KD, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol. 1994; 12: 2654-2666.
8. Paul D, DeVore RD, Hande K, et al. Carboplatin and paclitaxel: an active regimen for advanced non-small cell lung cancer. Poster presented at American Society of Clinical Oncology; May 20-23. 1995; Los Angeles, CA.
9. Bunn PA Jr, Kelly K. A phase I study of carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer: a University of Colorado Cancer Center study. Semin Oncol. 1995; 2-2 (suppl 9): 2-6.
10. Belani CP, Aisner J, Hiponia D, et al. Paclitaxel and carboplatin with and without filgrastim support in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1995; 22 (suppl 9): 7-12.
