Атенолол против лозартана у детей и подростков с синдромом Марфана
СтатьиОпубликовано в журнале:
«The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE»; 25 ноября, 2014.
Когда французский педиатр Антуан Бернар Марфан впервые описал синдром в 1896 году, назвав его своим именем, врачи мало что знали о лечении и прогнозе заболеваний соединительной ткани.
Если в течение столетия со времени первого описания синдрома он считался смертельным из-за риска диссекции аорты, то теперь, при надлежащем уходе и наблюдении, жизнь больного может быть продолжительной. Опыт, проведенный два десятилетия назад, показал, что пациенты, которые получали бета-блокаторы с пропранололом, имели более низкую степень расширения аорты, нежели те, кто получал плацебо, положив начало использованию бета-блокаторов в качестве ключевого компонента терапии для больных c синдромом Марфана.
Совсем недавно, фундаментальные научные исследования патогенеза заболевания привели к новой стратегии лечения с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина вместо бета-блокаторов. Новое исследование в выпуске журнала NEJM за эту неделю дополняет это исследование предположением, что один метод лечения может быть не лучше другого.
Научная основа этого опыта восходит к началу 1990-х годов, когда ученые обнаружили, что за синдром Марфана ответственна мутация гена, кодирующего белок под названием фибриллин-1. Фибриллин-1 является структурным компонентом эластичных волокон в соединительной ткани, а также влияет на активность клеточной сигнализации путем связывания белка TGF-beta. В исследованиях на животных были получены доказательства того, что чрезмерная TGF-beta сигнализация приводит к появлению симптомов синдрома Марфана, в том числе к дилатации аорты. Это привело к вопросу — могут ли блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), которые ингибируют TGF-beta сигнализацию, уменьшить дилатацию аорты при синдроме Марфана?
Эта гипотеза привела сначала к исследованиям на мышах, которые действительно показали снижение темпов расширения аорты у тех мышей с синдромом Марфана, которые получали БРА лозартан, по сравнению с мышами, получающими бета-блокаторы либо плацебо. Затем два клинических исследования на небольшой группе пациентов, сравнивающих применение только бета-блокаторов с применением бета-блокаторов в комбинации с БРА, привели к аналогичным выводам.
На этом фоне, Рональд В. Лакро и его коллеги задались целью определить, является ли лозартан более эффективным в замедлении расширения корня аорты при синдроме Марфана, чем бета-блокаторы. Исследователи отобрали свыше 600 пациентов с синдромом Марфана в возрасте от 6 месяцев до 25 лет. Участники исследования были рандомизированы на получение либо атенолола, либо лозартана. Первичной конечной точкой была скорость расширения корня аорты в течение трехлетнего периода наблюдения. Исследователи также контролировали хирургические операции на корне аорты, диссекцию аорты и побочные эффекты.
Их результаты оказались неожиданными, учитывая серьезное обоснование лечения БРА в этой группе населения. Исследователи обнаружили, что во всех конечных точках исследования лозартан проявил себя не лучше, чем атенолол. Не было никакого существенного расхождения между группами ни в скорости расширения корня аорты, ни в количестве случаев операций или смерти.
Какой вывод можно сделать из этого исследования? В сопроводительной редакционной статье, Хуан Боуэн и Хайди Коннелли обсудили возможные недостатки и ограничения проведенного исследования, из-за которых, возможно, не обнаружились истинные преимущества лечения лозартаном синдрома Марфана и призвали врачей, вместо того, чтобы отбросить лозартан в качестве терапевтического варианта, «подождать и посмотреть». Во-первых, отмечают авторы статьи, в исследовании не участвовала плацебо-группа и, таким образом, нельзя ответить на вопрос, могут ли бета-блокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина быть одинаково эффективными? Также в исследовании не было группы пациентов, принимающих бета-блокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина в комбинации, которая могла бы показать синергетический эффект. Кроме того, доза лозартана, возможно, была не достаточной для достижения ее цели — подавление TGF-beta сигнализации. Наконец, у отобранных пациентов было «запущенное заболевание аорты», судя по их показателю дилатации корня аорты в молодом возрасте. Возможно, отмечают они, блокирование TGF-beta могло бы работать более эффективно на ранних стадиях заболевания.
Несмотря на ограничения исследования, Боуэн и Коннелли пишут, что они надеются, что данные результаты стимулируют дискуссии и дальнейшие исследования того, как лучше лечить пациентов с синдромом Марфана. «Каждый шаг вперед дает надежду тем, кто страдает синдромом Марфана, потому что они стремятся к более здоровой, продолжительной и плодотворной жизни» — заключают они.
Материал подготовила А. Далинская
