Влияние антигипертензивных средств разных фармакологических групп на реакцию артериального давления в условиях стресс-тестирования Часть I
СтатьиЕ. А. ПРАСКУРНИЧИЙ, О.П. ШЕВЧЕНКО, СВ. МАКАРОВА, В.А. ЖУКОВА, С.А. САВЕЛЬЕВА
Российский государственный медицинский университет. 117437 Москва, ул. Островитянова, 1
Effect of Antihypertensive Agents From Various Pharmacological Groups on Blood
Pressure Reaction During Stress —Testing. Part I. Comparative Characteristics of Medications, Exerting Effect of Sympathoadrenal Block
E.A. PRASKURNITCHY, O.P. SHEVTCHENKO, S.V. MAKAROVA, V.A. ZHUKOVA, S.A. SAVELIEVA
Russian State Medical University; ul. Ostrovityanova 1, 117437 Moscow, Russia
Уровень АД в покое и данные суточного мониторирования АД (СМАД) до настоящего времени служат критериями верификации артериальной гипертонии (АГ), основными параметрами, характеризующими степень ее тяжести, а также наиболее информативными показателями, отражающими эффективность антигипертензивных мероприятий [1—6]. Вместе с тем неоднократно подчеркивалось, что обычная регистрация АД методом Короткова или в условиях суточного мониторирования оставляет за рамками диагностированных значительную часть случаев повышения АД и неконтролируемого течения АГ, имеющих стресс-индуцированный характер [7—9].
Выраженная зависимость уровня АД от степени физической активности и психоэмоционального состояния пациента наиболее ярко проявляется в дебюте гипертонической болезни, но может быть выражена и на всех этапах прогрессирования заболевания. Имеющаяся в этих случаях значительная вариабельность гемодинамических показателей становится причиной низкой воспроизводимости результатов клинических измерений и СМАД. В то же время данные нагрузочного тестирования, отражающие реакцию гемодинамики на моделирование разных вариантов стрессового воздействия, позволяют более точно оценить целесообразность и эффективность использования различных подходов к антигипертензивной терапии. Именно в этой связи обозначилась тенденция более широкого использования результатов стресс-тестирования в клинико-диагностическом процессе.
С 90-х годов прошлого века широко обсуждается прогностическое значение повышения АД в условиях нагрузочного тестирования [10—13]. Тем не менее в ряде исследований были получены неоднозначные результаты. В частности, во Фрамингемском исследовании в ходе четырехлетнего наблюдения гипертензивная реакция систолического АД на физическую нагрузку у мужчин ассоциировалась с увеличением риска развития А Г, тогда как у женщин указанную тенденцию проследить не удалось [14]. В то же время результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что выраженное повышение АД при физической нагрузке — более 200/100 мм рт.ст. на уровне мощности 100 Вт в ходе велоэргометрической (ВЭМ-) пробы — сопряжено со значимым увеличением риска поражения органов-мишеней, развития сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода [15—17].
Принимая во внимание прогностическое значение уровня АД во время физической нагрузки, а также возможность его значительного повышения в данных условиях при нормальном АД в покое и при стандартной оценке методом Короткова, выявление гипертензивной реакции в ходе стресс-тестирования следует рассматривать в качестве актуальной задачи диагностики и мониторинга АГ, а ее устранение — важной тактической задачей антигипертензивной терапии.
В клинической практике реакция АД на физическую нагрузку наиболее широко изучается при проведении ВЭМ-пробы [18]. В некоторых исследованиях продемонстрирована высокая информативность пробы с изометрической нагрузкой [19]. При этом выраженное повышение АД, регистрируемое при проведении различных вариантов стресс-тестирования, ассоциируется с высоким уровнем активации нейрогуморальных систем, в частности симпатико-адреналовой. Следовательно, в ситуациях развития гипертензивных реакций в условиях нагрузочного тестирования наиболее рациональным шагом к оптимизации терапии служит рассмотрение возможности использования β-адреноблокаторов и других средств, обеспечивающих симпатико-адреналовую блокаду
В качестве цели исследования рассматривалась сравнительная оценка эффективности β-адреноблокаторов метопролола и карведилола и агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина в отношении уменьшения стресс-индуцированного повышения АД, возникающего в условиях статической и динамической физической нагрузки.
Материал и методы
В исследование был включен 81 пациент в возрасте от 44 до 65 лет с мягкой и умеренной АГ. К критериям исключения из исследования относили клинические проявления ИБС, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, сахарного диабета, бронхиальной астмы, а также указание в анамнезе на перенесенный инфаркт миокарда, острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Пациенты были рандомизированы в группы антигипертензивной терапии. Представители 1-й группы (n=32) получали моксонидин в дозе 0,2—0,4 мг/сут, пациенты 2-й группы (n=28) — метопролол в дозе 100— 150 мг/сут, пациенты 3-й группы (n=21) — карведилол (Акридилол®, АКРИХИН) по 50—75 мг/сут. Все препараты назначали в виде монотерапии; комбинация с другими антигипертензивными средствами не допускалась.
Всех пациентов наблюдали амбулаторно на протяжении 12 нед., обследования проводили во время 4 визитов: 1-й визит (рандомизация), 2-й визит (2-я неделя), 3-й визит (6-я неделя), 4-й визит (12-я неделя). Началу активного лечения предшествовал двухнедельный контрольный период, во время которого отменялась ранее назначенная антигипертензивная терапия.
Исходно и в конце 12-й недели пациенты проходили обследование, которое включало сбор анамнестических данных, объективное обследование, СМАД, ВЭМ-пробу, оценку вариабельности ритма сердца (ВРС). В ходе других визитов проводили клинический контроль АД, оценивали субъективную и объективную симптоматику, а также приверженность пациентов лечению.
С целью расчета референтных значений параметров кардиоваскулярного тестирования была обследована контрольная группа практически здоровых лиц, состоящая из 28 человек, в возрасте 27—60 лет (в среднем 51,4±7,2 года) с клиническим АД (АДкл.) менее 140/90 мм. рт. ст., среднесуточным АД менее 125/80 мм. рт. ст., а также с нормотензивным типом реакции АД в условиях проведения ВЭМ-пробы.
АДкл. измеряли аускультативно по методу Короткова, в положении обследуемого сидя после 5-минутного отдыха. СМАД проводили с помощью прибора CardioTens-01 (Mediteck, Венгрия) в будние дни в течение 24±0,5 ч, с интервалом днем 15 мин, ночью 30 мин, в ранние предутренние часы — 10 мин. Все пациенты вели индивидуальный дневник самочувствия, физической и умственной активности, времени и качества сна. Анализировали такие параметры, как среднесуточный, среднедневной, средненочной уровни систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), а также показатели нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади гипертензии), вариабельности АД и суточный индекс. Уровень среднесуточного АД 130 мм рт.ст. или более для САД и 80 мм рт.ст. или более для ДАД рассматривали как повышенный.
Изометрическую пробу проводили следующим образом. С помощью динамометра определяли максимальную силу в правой руке пациента. Затем в течение 3 мин пациент сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) и уровень АД регистрировали непосредственно перед пробой и в конце 3-й минуты сжимания динамометра. Оцениваемые параметры: максимальные САД, ДАД, ЧСС, измеренные в конце 3-й минуты пробы, прирост САД, ДАД, ЧСС — разница максимальных САД, ДАД, ЧСС и исходных значений.
ВЭМ-пробу проводили на велоэргометре ERGOLINE D-72475 (Bitz, Германия) в положении обследуемого лежа на спине, в утренние часы после легкого завтрака с использованием метода ступенчато-возрастающей нагрузки. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, мощность которой повышали на 25 Вт с интервалом 3 мин. АД и ЧСС регистрировали исходно, а затем с интервалом 1 мин во время нагрузки и на каждой минуте восстановительного периода. Мониторирование ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводили в течение всей пробы, регистрацию — на 3-й минуте каждой ступени нагрузки. Критерием гипертензивной реакции во время проведения нагрузочной пробы считали повышение АД более 200/100 мм рт.ст. при ВЭМ-пробе на фоне нагрузки 100 Вт и превышение АД более 140/90 мм рт.ст. на 5-й минуте восстановительного периода.
ВРС изучали, анализируя записи ЭКГ, зарегистрированные в течение 5 мин, на оборудовании ВНС-Ритм Нейрософт (Россия), утром в состоянии покоя через 15 мин после нахождения в положении пациента лежа. Анализ ВРС проводили с помощью статистических методов (определяли SDNN, мс — стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R—R; RMSSD, мс — среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов R—R; pNN50, % — доля соседних интервалов R—R, различающихся более чем на 50 мс, полученных за весь период записи) и спектрального анализа (общая мощность спектра — Т Р, высокочастотный компонент спектра — HF, низкочастотный компонент спектра — L F, очень низкочастотный компонент спектра — VLF, относительное значение HF%, LF%, VLF% от общей мощности спектра, индекс ваго-симпатического взаимодействия — LF/HF).
При проведении активной ортостатической пробы пациент после 15-минутного отдыха в горизонтальном положении с низким изголовьем по команде без задержек принимал вертикальное положение и стоял без излишнего напряжения в течение 6 мин [17, 27]. Уровень АД и ЧСС измеряли непосредственно перед ортостатической пробой в покое, сразу после перехода из горизонтального положения в вертикальное, в конце 1-й, 3-й и 6-й минут принятия положения стоя. ЭКГ регистрировали на протяжении всей пробы в течение 6 мин.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Exel 7.0 и ВIOSТАТ с использованием рекомендованных критериев. Различия считали достоверными при pРезультаты
Первоначально были проанализированы результаты лечения агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином, β1-селективным адреноблокатором метопрололом и неселективным β-адреноблокатором со свойством α1-адренергической блокады карведилолом. Применение указанных препаратов в средних дозах характеризовалось сопоставимой антигипертензивной эффективностью. Отрицательный хронотропный эффект был отмечен лишь в группах лиц, получавших β-адреноблокаторы метопролол и карведилол. Динамика показателей АД и ЧСС по данным клинических измерений представлена в табл. 1. Число пациентов, у которых удалось достиг нуть снижения АД менее 140/90 мм рт.ст., в группах моксонидина, метопролола и карведилола существенно не различалось и составило 59%, 64% и 69% соответственно.
Таблица 1. Динамика АД и ЧСС на фоне терапии по данным клинических измерений
| Показатель | Моксонидин | Метопролол | Карведилол | ||||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | ||
| САДкл., | мм рт.ст. | 152,1 ± 16,3 | 137,1±19,55* | 151,5±3,5 | 127,5±10,6* | 150,8±11,6 | 129,7±11,3* |
| ДАДкл., | мм рт.ст. | 90,7±6,1 | 82,1±8,5* | 89,5±3,5 | 75,0±7, 1* | 105,5±5,3 | 63,3±10,1* |
| ЧССкл., | уд/мин | 69,7±10,0 | 66,7±8,5 | 74,0±7,5 | 63,1±6,1* | 70,7±7,1 | 60,1±7,3* |
Примечание: САДкл. — клиническое систолическое артериальное давление, ДАДкл. — клиническое диастолическое артериальное давление, ЧССкл. — клиническая частота сердечных сокращений, * — p
Согласно результатам динамической оценки показателей СМАД, снижение САД оказалось примерно в равной степени выражено на фоне применения всех сравниваемых препаратов и было обусловлено их преимущественным влиянием на среднедневной уровень САД (табл. 2). Значительного повышения АД в ночные часы до назначения терапии не отмечалось, и гипотензивный эффект препаратов в ночное время был минимален. При этом терапия карведилолом сопровождалась снижением ДАД более выраженным, чем при назначении моксонидина и метопролола, хотя именно в 3-й группе этот показатель был в значительно боль шей степени изменен исходно. Отрицательный хронотропный эффект регистрировался только на фоне применения β-адреноблокаторов.
Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне проводимой терапии
| Показатель | Моксонидин | Метопролол | Карведилол | |||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | |
| САД, мм рт. ст.: | ||||||
| среднесуточное | 138,4±11,6 | 133,5±12,7* | 134,0±10,5 | 123,0±12,0* | 135,2±12,4 | 123,2±7,1* |
| среднедневное | 144,8±12,3 | 137,5±14,31* | 137,0±13,0 | 128,0±11,0* | 141,1 ± 14,3 | 129,0±5,1* |
| средненочное | 124,9±11,6 | 116±34,5 | 121,0±13,5 | 106,7±16,0 | 121,0±12,0 | 113±8,0 |
| ДАД, мм рт.ст.: | ||||||
| среднесуточное | 82,0±7,55 | 81,6±7,7 | 85,3±5,0 | 79,0±9,0 | 89,1±7,2 | 80,0±4,2* |
| среднедневное | 87,8±7,8 | 85,9±6,7 | 85,0±6,6 | 81,0±8,0 | 95,3±10,2 | 85,0±10,0* |
| средненочное | 70,3±6,6 | 66,0±20,4 | 77,0±5,0 | 65,0±10,0 | 77,2±4,1 | 70,0±6,0 |
| ЧСС, уд/мин: | ||||||
| среднесуточная | 75,6±7,7 | 73,9±6,2 | 78,2±6,3 | 67,7±5,3* | 76,0±6,0 | 65,0±5,0* |
| среднедневная | 80,6±8,4 | 78,3±6,6 | 82,1±4,5 | 70,7±7,9* | 83,0±7,0 | 71,0±7,0* |
| средненочная | 66,4±6,8 | 59,8±18,2 | 72,3±7,1 | 58,7±8,5* | 61,0±6,0 | 55,0±5,0* |
Примечание: САД — систолическое артериальное давление, ДАД —диастолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, *—p
С учетом поставленной перед исследованием задачи (оценка влияния изучаемых препаратов на стресс-индуцированное повышение АД) проведен анализ динамики гемодинамических показателей, регистрируемых в ходе нагрузочного тестирования, на фоне терапии моксонидином, метопрололом и карведилолом. Результаты пробы с изометрической нагрузкой в целом отражали сопоставимый эффект сравниваемых препаратов в отношении подавления гипертензивной реакции (рис. 1).
Рис . 1. Динамика на фоне терапии максимального АД, зарегистрированного во время проведения изометрической пробы.
САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. * —p
Между тем особый интерес представляет анализ динамики гемодинамических показателей, регистрируемых в ходе проведения ВЭМ-пробы (табл. 3). Обращает на себя внимание то, что при сопоставимой антигипертензивной эффективности в отношении влияния на уровень АД в покое, исследованные препараты в разной степени корригируют АД во время физической нагрузки. В частности, агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин существенно не влиял на гипертензивную реакцию, возникающую в ходе проведения ВЭМ-пробы. Блокаторы β-адренергических рецепторов, напротив, существенно снижают максимальные и САД, и ДАД, которые достигаются при выполнении данного варианта стресс-тестирования. Более того, при этом у 85% пациентов в группе метопролола и у 89% больных в группе карведилола устраняется гипертензивный тип реакции на физическую нагрузку.
Таблица 3. Динамика гемодинамических показателей, регистрируемых во время проведения ВЭМ-пробы
| Показатель | Моксонидин | Метопролол | Карведилол | |||
| до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | до лечения | на фоне лечения | |
| В покое | ||||||
| САД, мм рт.ст. | 152,1±16,29 | 137,1±19,55* | 151,5±3,5 | 127,5±10,6* | 150,8±11,6 | 129,7±11,3* |
| ДАД, мм рт.ст. | 90,71±6,1 | 82,1±8,5* | 89,5±3,5 | 75,0±7,1* | 105,5±5,3 | 63,3±10,1* |
| ЧСС, уд/мин | 69,7±10,0 | 66,7±8,5 | 77,0±1,4 | 63,1±6,1* | 70,7±7,1 | 60,1±7,3* |
| 50 Вт | ||||||
| САД, мм рт.ст. | 190,0±16,58 | 180,7±30,7 | 192,5±11,7 | 160,0±8,1* | 178,5±15,7 | 155,0±7,1* |
| ДАД, мм рт.ст. | 106,4±10,7 | 98,6±10,3 | 112,5±3,5 | 85,0±6,0* | 97,5±9,5 | 88,0±4,1* |
| ЧСС, уд/мин | 114,1±7,9 | 104,3±10,8* | 120,0±5,1 | 99,0±1,4* | 98,0±8,1 | 81,0±2,3* |
| 100 Вт | ||||||
| САД, мм рт.ст. | 202,5±17,8 | 196,8±15,5# | 200,0±7,2 | 190,0±5,2*# | 202,1±4,5 | 177,2±7,6*# |
| ДАД, мм рт.ст. | 103,8±4,7 | 100,0±8,2# | 110,0±7,6 | 89,5±2,1*# | 112,0±5,2 | 83,0±2,1*# |
| ЧСС, уд/мин | 139,5±9,3 | 127,2±14,2 | 155,0±6,0 | 119,0±1,4* | 117,5±12,3 | 101,3±14,0* |
Примечание: ВЭМ — велоэргометрическая, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, * — p
Снижение максимального АД при выполнении пробы с динамической физической нагрузкой под влиянием терапии β-адреноблокаторами метопрололом и карведилолом (рис. 2) обеспечивается благодаря снижению не только АД, регистрируемого непосредственно перед тестированием, но и степени прироста как АД, так и ЧСС в условиях нарастания интенсивности физической нагрузки динамического типа. Агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин не оказывает существенного влияния на данные показатели.
Рис. 2. Динамика на фоне терапии прироста АД, регистрируемого во время провеления ВЭМ-пробы при достижении мощности нагрузки 100 Вт
ВЭМ — велоэргометрическая; САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, * —p
При оценке гемодинамических показателей, зарегистрированных при достижении мощности нагрузки 100 Вт, было показано, что карведилол значительно в большей степени, чем метопролол, вызывает снижение максимального АД и прироста АД на высоте нагрузки, причем это относится как к САД, так и к ДАД.
Анализ влияния моксонидина, метопролола и карведилола на параметры ВРС позволил выявить диаметрально противоположные тенденции, характеризующие эти группы антигипертензивных средств. Оба β-адреноблокатора повышали общую мощность спектра, показатель pNN 50%; метопролол достоверно увеличивал SDNN, что в целом отражает повышение ВРС. Метопролол в существенно большей степени, чем карведилол, вызывал смещение симпатовагального отношения в сторону преобладания вагусного влияния, хотя изменения данного показателя были однонаправлены и достоверны в обеих группах. Применение моксонидина сопровождалось уменьшением общей мощности спектра, показателя RMSSD, отражающего тенденцию снижения ВРС.
Влияние препаратов на вегетативное обеспечение сосудистого тонуса изучалось также и при проведении ортостатической пробы. Характер колебаний показателей гемодинамики на фоне терапии моксонидином и метопрололом приближался к физиологическому, тогда как на фоне применения карведилола констатировано отсутствие прироста САД, регистрируемого в момент перехода в вертикальное положение. Вместе с тем в данных условиях не было отмечено и выраженного снижения АД, при этом у наблюдаемых нами пациентов подобные гемодинамические изменения не сопровождались клинически значимыми проявлениями. Кроме того, при применении β-адреноблокаторов во время проведения ортостатической пробы регистрировалось достоверное снижение ЧСС, тогда как моксонидин существенно не влиял на данный показатель.
Рис. 3. Динамика ЧСС, зарегистрированных во время проведения ортостатической пробы
ЧСС — частота сердечных сокращений, * —p
Рис. 4. Динамика максимального САД, зарегистрированного во время проведения ортостатической пробы
САД — систолическое артериальное давление. Разница значений показателя на фоне терапии всеми препаратами с исходными данны ми достоверна (p
Обсуждение
Изучение изменений гемодинамических показателей в ответ на физическую нагрузку и влияния на них различных антигипертензивных препаратов имеет ключевое значение для выбора медикаментозного лечения больных АГ. Результаты анализа особенностей реагирования системы кровообращения в данных условиях открывают возможности оптимизации антигипертензивной терапии за счет включения в нее препаратов с наиболее выгодными в данной клинической ситуации гемодинамическими характеристиками. Вместе с тем следует подчеркнуть, что основанные на результатах стресс-тестирования рекомендации по изменению структуры антигипертензивного лечения не должны вступать в противоречие с его основополагающими принципами, а именно ориентацией на достижение целевого уровня АД.
В свете изложенного большое значение имеют результаты настоящего исследования, свидетельствующие о сопоставимой антигипертензивной эффективности агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина и β-адреноблокаторов метопролола и карведилола по данным клинических измерений АД. Монотерапия, основанная на использовании данных препаратов, в значительной части случаев нетяжелой АГ позволяет достигнуть целевых значений АД.
Изучаемые в рамках данного исследования препараты характеризуются различными механизмами подавления симпатико-адреналовой активности. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов представляют собой препараты центрального типа действия, высоко селективные в отношении I1-имидазолиновых рецепторов , обнаруженных в ядрах ретикулярной формации, рострально-вентролатеральной области продолговатого мозга (подтип 1). Снижение АД и уменьшение ЧСС связывают с симпатолитическим эффектом, который обусловлен активацией I1-имидазолиновых рецепторов [29]. Влияние на симпатико-адреналовую систему β-адреноблокаторов заключается в конкурентном антагонизме с катехоламинами в отношении β-адренергических рецепторов. В настоящее время в кардиологии находят широкое применение β-адреноблокаторы третьего поколения, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами. В частности, карведилол, будучи комбинированным β1- и β2-адреноблокатором и оказывая a1-адреноблокирующее действие, обеспечивает более выраженный вазодилатирующий эффект. Очевидно, именно дополнительное вазодилатирующее действие препарата обеспечило ему преимущество перед другими препаратами в рамках нашего исследования, в котором, согласно результатам СМАД, карведилол превосходил препараты сравнения по влиянию на среднесуточный уровень ДАД.
Предполагалось, что известные особенности гемодинамического профиля сравниваемых антигипертензивных средств будут наиболее демонстративно проявляться при проведении нагрузочного тестирования.
В то же время в ходе выполнения пробы с изометрической нагрузкой не было отмечено преимуществ какого-либо препарата по влиянию на АД и ЧСС. Как известно, изометрическое напряжение мышц при статической нагрузке сопровождается неадекватным повышением АД и приростом ЧСС [20]. В качестве возможного механизма, обусловливающего подобный характер гемодинамических нарушений, рассматривается дисфункция эндотелия [18]. Корригирующее влияние антигипертензивных препаратов, включая симпатолитики, в отношении нарушений функции эндотелия при АГ продемонстрировано во многих исследованиях [21, 22] и, по-видимому, играет важную роль в подавлении гипертензивной реакции, индуцированной статической физической нагрузкой.
В отличие от изометрической пробы, стресс-тестирование с использованием физической нагрузки динамического типа позволило выявить существенные различия гемодинамических эффектов сравниваемых препаратов. Превосходство β-адреноблокаторов метопролола и карведилола в подавлении гипертензивной реакции на физическую нагрузку перед агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином было очевидным. При этом β-адреноблокаторы эффективно уменьшали стресс-индуцированное повышение как САД, так и ДАД. Поэтому, по крайней мере в аспекте коррекции гипертензивных реакций, индуцированных динамической нагрузкой, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, несмотря на имеющиеся сведения о наличии у них эффекта симпатико-адреналовой блокады, нельзя рассматривать в качестве альтернативы β-адреноблокаторам.
Ключевая роль активации нейрогуморальных систем, в частности симпатико-адреналовой, в патогенезе стресс-индуцированного повышения АД хорошо известна [23]. В этой связи логично было бы предположить, что влияние агонистов I1-имидазолиновых рецепторов и β-адреноблокаторов на функциональный статус симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы могут принципиально различаться, и что эти различия способны играть важную роль в модификации стресс-индуцированных гипертензивных реакций на фоне терапии указанными препаратами.
Результаты оценки влияния моксонидина, метопролола и карведилола на параметры ВРС — одного из наиболее информативных и доступных с практической точки зрения методов оценки состояния вегетативного обеспечения сердечно-сосудистых процессов [24—26] — подтверждают приведенное выше предположение о существовании принципиальных различий эффектов данных препаратов в отношении симпато-вагального баланса.
Сопоставляя особенности влияния представителей различных классов антигипертензивных средств на вегетативный статус с характером модификации стресс-индуцированных гипертензивных реакций, можно прийти к следующим заключениям. Уменьшение выраженности стресс-индуцированной гипертензивной реакции под влиянием β-адреноблокаторов метопролола и карведилола ассоциировано с их оптимизирующим влиянием на основные параметры ВРС, включая симпатовагальное отношение (LF/HF), которое в конечном итоге служит проявлением симпатико-адреналовой блокады при применении данных препаратов. На фоне выраженного подавления активности симпатико-адреналовой системы исследуемыми β-адреноблокаторами не только устранялся гипертензивный тип реакции в ответ на физическую нагрузку, но и уменьшался прирост АД во время ее проведения. Отсутствие же влияния на стресс-индуцированное повышение АД в условиях динамической нагрузки на фоне терапии моксонидином констатировано наряду с признаками нарастания ригидности ритма сердца, отражающими увеличение вклада симпатического отдела вегетативной нервной системы в контроль за деятельностью сердца.
Определяя β-адреноблокатор в качестве оптимального препарата для подавления стресс-индуцированной гипертензивной реакции, вызванной динамической нагрузкой, следует принимать во внимание многочисленность представителей данной фармакологической группы на современном этапе и широкое разнообразие их фармакологических свойств. Дискуссия о клиническом значении тех или иных характеристик β-адреноблокатора не является предметом рассмотрения настоящей публикации. Вместе с тем нельзя не отметить, что с появлением блокаторов β-адренергических рецепторов нового поколения, дающих дополнительный вазодилатирующий эффект, существенно расширились возможности антигипертензивной терапии, основанной на использовании препаратов данного класса.
Вопрос о наличии преимуществ у β-адреноблокаторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами перед “классическими” β1 -селективными адреноблокаторами рассматривается в настоящей работе в контексте оценки их сравнительной эффективности в ограничении стресс-индуцированной гипертензивной реакции у лиц с АГ. В целом результаты ВЭМ-пробы указывали на имеющиеся у β- и а1 -адреноблокатора карведилола преимущества в отношении подавления гипертензивной реакции, возникающей в условиях данного варианта стресс-тестирования. Следовательно, в условиях клинически эффективной β-адренергической блокады эффект вазодилатации, обусловленный в данном случае анти-а1-адренергическим действием, обеспечивает препарату дополнительные возможности в подавлении гипертензивной реакции во время нагрузочного тестирования.
Наряду с достижением выраженного антигипертензивного эффекта важным условием фармакотерапии АГ представляется исключение чреватых неблагоприятными последствиями ортостатических гипотензивных реакций на фоне адекватных дозировок лекарственных средств. С целью уточнения степени риска возникновения подобных эпизодов, а также для характеристики особенностей вегетативной регуляции, играющих важную роль в их развитии, проводился динамический анализ результатов ортостатической пробы.
Во время перехода из горизонтального положения в вертикальное уменьшается поступление крови к правым отделам сердца, и центральный объем крови снижается в среднем на 20%, а минутный объем сердца — на 1—2,7 л/мин. Затем в течение первых 15 сокращений сердца после перехода в вертикальное положение увеличивается ЧСС вследствие понижения тонуса вагуса, а примерно через 20—30 с парасимпатический тонус восстанавливается и достигает наибольшей степени (при этом регистрируется относительная брадикардия). Спустя приблизительно 1—2 мин после перехода из горизонтального положения в вертикальное происходят выброс катехоламинов и повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, в связи с чем отмечается увеличение ЧСС и периферического сосудистого сопротивления. После этого активируется ренин-ангиотензиновый механизм контроля гемодинамики [17, 27].
Сохранение характера (близкого к физиологическому) изменений гемодинамики, регистрируемых во время проведения ортостатической пробы, на фоне терапии моксонидином и метопрололом указывает на относительную безопасность данных препаратов в отношении развития ортостатических гипотензивных реакций. Данное свойство антигипертензивных препаратов имеет большое значение при выборе лекарственных средств, приемлемых для включения в терапию лиц с низким адаптационным потенциалом кровообращения.
В этом отношении определенный интерес представляют данные, полученные в группе лечения карведилолом. В целом отсутствие выраженного прироста систолического АД, по-видимому, следует рассматривать в качестве проявления выраженного вазодилатирующего эффекта данного препарата, что, вероятно, обусловлено его а1-адреноблокирующим действием [28]. В свою очередь β-адреноблокирующая составляющая в фармакологическом профиле карведилола в значительной мере нивелирует описанные побочные эффекты. Тем не менее мы считаем необходимым указать на нежелательность назначения данного препарата пациентам, у которых имеется склонность к развитию ортостатических гипотензивных реакций во время проведения функциональных проб.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили продемонстрировать, что при сопоставимой антигипертензивной эффективности по данным казуальных измерений и СМАД антигипертензивные препараты разных фармакологических групп обладают различной способностью подавления стресс-индуцированной гипертензивной реакции, возникающей во время нагрузочного тестирования.
Выводы
- Препараты, обладающие свойствами симпатико-адреналовой блокады — агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин, β-адреноблокаторы метопролол и карведилол — уменьшают выраженность гипертензивной реакции, регистрируемой во время проведения изометрической нагрузочной пробы.
- В отличие от агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина, в дозировках, обеспечивающих сопоставимый антигипертензивный эффект, β-адреноблокаторы карведилол и метопролол вызывают подавление стресс-индуцированной гипертензивной реакции, возникающей в условиях пробы с динамической физической нагрузкой.
- Снижение прироста АД, регистрируемого при проведении велоэргометрической пробы, на фоне терапии β-адреноблокаторами ассоциировано с повышением вариабельности ритма сердца, тогда как отсутствие влияния на стресс-индуцированное повышение АД в этих условиях при назначении моксонидина, напротив, сочетается с признаками снижения вариабельности ритма сердца, отмеченными на фоне приема данного препарата.
- При сопоставимой антигипертензивной эффективности, по данным суточного мониторирования АД и казуальных измерений АД, неселективный β-адреноблокатор со свойством a1-адренергической блокады карведилол (Акридилол®) обладает корригирующей способностью в отношении снижения гипертензивной реакции в условиях стресс-тестирования более высокой, чем селективный β1-адреноблокатор метопролол.
- Агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин, β-адреноблокаторы метопролол и карведилол при регулярном приеме не провоцируют развитие постуральных явлений у лиц, не имеющих до назначения данных препаратов гипотензивных состояний при проведении ортостатической пробы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.P. et al. The Seventh Reportof the National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of Hing Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2572.
2. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21:6:1011—1053.
3. Carlton R. Moore, Lawrence R. Krakoff, Robert A. Phillips. Confirmation or Exclusion of Stage I Hypertension by Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Hypertension 1997;29:1109—1113.
4. Palatini P., Mormino P. et al. Ambulatory blood pressure predicts end-organ damage only in subjects with reproducible recordings. J Hypertens 1999;17:465-473.
5. Staessen Jan A., O’Brien Eoin T., Thijs Lutgarde, Fagard Robert H. Modern approaches to blood pressure measurement. Occup EnvironMed 2000;57:510-520.
6. Ohkubo T. et al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: The Ohasama study. Hypertension 1998;32:255-259.
7. Georgiades A., Sherwood A., Gullette E. et al. Effects of Exercise and Weight Loss on Mental Stress—Induced Cardiovascular Responses in Individuals With High Blood Pressure. Hypertension 2000;36:171-178.
8. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова СВ. Вли- яниетерапии карведилолом на выраженность гипер- тензивнойреакции, возникающей в условиях стресс- тестирования у больных артериальной гипертензией. Кардиоваск тер и проф 2004;5:10-17.
9. Krantz D.S., Santiago H.T., Kop W.J. et al. Prognostic value of mental stress testing in coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84:1292-1297.
10. Кочаров А.М., Бритов А.Н., Ерищенков У.А., Иванов В.М. Срав нительная оценка двух проб с физической нагрузкой при артериальной гипертензии. Тер арх 1994;4:12-15.
11. Kjelsen S.E., Mundal R., Sandvik L. et al. Blood pressure reading during the physical exercise is prognostic risk factor of vascular death. J Hypertens 2001;19:1343-1348.
12. Lim P.O., Donnan P.T., MacDonald T.M. Does the Dundee Step Test predict outcome in treatment hypertension? A sub-study protocol for the ASCOT trial. J Hum Hypertens 2000;14:75-78.
13. Шабалин А.В., Еуляева Е.Н., Коваленко О.В. и др. Информативность психоэмоциональной нагрузочной пробы “математический счет” и ручной дозированной изометрической нагрузки в диагностике стресс-зависимости у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия 2003;3:98— 101.
14. Singh J., Larson M.G, Manolio T.A. et al. Blood pressure response during treadmill testing as a risk factor for new-onset hypertension. The Framingham Heart Study. Circulation 1999;99:1831-1836.
15. Naughton J., Dorn J., Oberman A. et al. Maximal exercise systolic pressure, exercise training and mortality in myocardial infarction patients Am J Cardiol 2000;85:416— 420.
16. Allison T.G, Cordeiro M.A., Miller T.D. et al. Prognostic significance of exercise-induced systemic hypertension in healthy subjects. Am J Cardiol 1999;83:371-375.
17. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональ ные пробы в кардиологии. М: МЕДпресс-информ 2002:104-109,132—134.
18. Еогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М 1997;400.
19. Lim P.O., MacFadyen R.J., Clarkson P.B.M., MacDonald T.M. Impaired Exercise Tolerance in Hypertensive Patients. Ann Intern Med, 1996;124:41-55.
20.Еельфгат Е.Б., Абдуллаев РФ., Ягизарова Н.М. Применение изометрической нагрузки для повышения диагностической ценности дипиридамоловой пробы у больных стенокардией. Кардиология 1991;11:30-31.
21. Демидова Т.Ю., Аметов А.С, СмагинаЛ.В. Моксо-нидин в кор рекции метаболических нарушений и эндо-телиальной дис функции у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоци ированным с артериальной гипертензией. Обзоры клин кар-диол 2006;4:21-29.
22. Kalinowski L., Dobrucki L.W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third- Generation в-Blockers Stimulate Nitric Oxide Release From Endothelial Cells Through ATP Efflux. A Novel Mechanism for Antihypertensive Action. Circulation 2003;107:2747.
23. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. Стресс-индуцированная артериальная гипертония. М: Реафарм 2004;144.
24. Gerin W., Rosofsky M., Pieper C., Pickering T.G A test of reproducibility of blood pressure and heart rate variability using a controlled ambulatory procedure. J. Hypertens 1993;11:1127—11231.
25. Рябыкина Е.В. Влияние различных факторов на вариабельность ритма у больных артериальной гипертонией. Тер арх 1997;3:55-58.
26. Еуревич М.В., Стручков П.В., Александров О.В. Влияние некоторых лекарственных препаратов различ ных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца. Качественная клиническая практика 2002;1:7— 10.
27. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. Иваново 2000:26—103.
28. Леонова М.В. Альфа-адреноблокаторы. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М 2004:88—95.
29. Hamilton C.A. Chemistry, mode of action and Experimental pharm-acology of moxonidine. In: van Zwieten PA. et al. (eds). The putative I1 — Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2nded. London: Roy Soc Med 1996:7—30.
