Применение препарата Лозап-плюс в антигипертензивной терапии

Показано, что наибольшим потенциалом в комбинации с другими классами препаратов обладают диуретики.

В клинической практике наибольшее распространение получила комбинация иАПФ+Д или БАР+Д. Последняя обладает высокой универсальностью, что позволяет назначать ее практически любому пациенту, особенно в возрасте старше 45-50 лет, поскольку непосредственные механизмы действия указанных препаратов "перекрывают" наиболее значимые пути патогенеза АГ: активацию ренин-ангиотензиновой (РАС) и симпатической нервной (СНС) систем и увеличение объема циркулирующей плазмы. Воздействием на различные патогенетические механизмы объясняется и высокая гипотензивная активность такой комбинации, позволяющей достичь целевого уровня АД у 75-85% больных АГ. Сочетание этих препаратов позволяет нивелировать активацию контрегуляторных механизмов, неизбежно включающихся при терапии одним из них, что приводит к значительному уменьшению частоты побочных эффектов. В частности, БАР и иАПФ предупреждают гиперактивацию СНС и РАС, развивающуюся на фоне приема только диуретиков.

Преимуществом фиксированных комбинаций перед монотерапией является также повышение приверженности пациента к лечению за счет простоты назначения; уменьшение стоимости терапии.

В настоящее время появились первые данные рандомизированных исследований по сравнительной эффективности различных комбинаций антигипертензивных препаратов. Так, в недавно завершившемся испытании ASCOT совместное применение иАПФ и АК при лечении больных АГ показало лучшую эффективность по сравнению с комбинацией БАБ и Д. В этом направлении необходимы дальнейшие исследования.

Целью настоящей работы стала оценка эффективности и безопасности приема комбинированного антигипертензивного препарата ЛОЗАП Плюс (с фиксированными дозами лозартана 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг) у больных АГ степени, имеющих высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Материал и методы

Обследовали 30 человек (13 мужчин и 17 женщин), средний возраст 51,9±1,9 лет с АГ, без клинических форм ишемической болезни сердца (ИБС). АГ верифицировали при повышении АД более 140/90 мм рт. ст. У большинства пациентов (60%) была II степень гипертензии, у 26,7% - I степень и у 13,3% -III степень АГ. У всех больных был исключен симптоматический генез АГ. В течение 12 нед наблюдения все пациенты получали однократно утром препарат ЛОЗАП Плюс (Zentiva, Чехия).

Суточное мониторирование АД (СМАД) по стандартному протоколу осуществляли с помощью портативной системы ТМ-2421 (AND, Япония). Рассчитывали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического (САДсут, САДд и САДн соответственно) и диастолического (ДАДсут, ДАДд, ДАДн соответственно) АД. Производили расчет индекса времени (ИВ - процент значений АД, превышающих днем 140 мм рт. ст. для систолического АД и 90 мм рт. ст.- для диастолического и ночью -120 мм рт. ст. для систолического и 80 мм рт. ст. - для диастолического) и вариабельности АД (ВАР - стандартное отклонение от средних значений) для всех временных интервалов. Кроме того, рассчитывали величину утреннего повышения (УП) и скорость утреннего повышения для САД и ДАД.

Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате ACUSON SEQUOIA (США). Определяли толщину миокарда задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП), конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размеры ЛЖ, передне-задний размер левого предсердия (ЛП). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B.Devereux (1977). Отношение ММЛЖ к площади поверхности тела определяли как индекс ММЛЖ (ИММЛЖ). Оценивали систолическую (по величине фракции выброса - ФВ) и диастолическую (по соотношению пиковых скоростей наполнения ЛЖ в фазы быстрого и медленного заполнения E/A, времени изоволюмического расслабления миокарда) функции ЛЖ.

Для выявления скрытого поражения почек определяли микроальбуминурию (МА) с помощью тест-полосок. Микроальбуминурией считали концентрацию альбумина в моче от 20 до 200 мг/л.

Биохимическое исследование крови с определением концентраций холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, калия и натрия производили на аппарате "Spectrum" (США).

С помощью протокола "The Goeteborg Quality of Life Instrument" исходно, через 4 и 12 нед терапии изучали качество жизни исследуемых пациентов по балльной системе. Наилучшему качеству жизни соответствовало 15 баллов, наихудшему - 75.

Результаты и обсуждение

1. Динамика клинического артериального давления. В течение всего наблюдения отмечалось устойчивое снижение как систолического, так и диастолического АД, причем уже через 2 нед терапии уменьшение САД стало достоверным (снижение со 162,7±2,4 до 142,7±1,7 мм рт. ст., p<0,05). Для диастолического АД значимые различия были выявлены через 4 нед терапии (уменьшение с 95,5±1,9 до 81,1±1,3 мм рт. ст., p<0,05). Через 12 нед лечения степень снижения АД была еще более значимой - 130,9±1,5 мм рт. ст. (p<0,01) для систолического и 76,6±1,3 мм рт. ст. (p<0,05) для диастолического АД.

Помимо степени снижения АД, важным показателем эффективности гипотензивной терапии является процент достижения целевого уровня АД. Было отмечено, что лечение препаратом ЛОЗАП Плюс привело к снижению систолического АД до уровня 140 мм рт. ст. и ниже (для больных сахарным диабетом 130 мм рт. ст.) в 83,3% случаев. Достичь целевого уровня диастолического АД (90 мм рт. ст., а при сопутствующем сахарном диабете 80 мм рт. ст.) удалось у 90% больных, а при оценке этого параметра одновременно по САД и ДАД - в 80% случаев.

Наши данные еще раз подтвердили антигипертензивную эффективность сочетанного приема лозартана (50 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг), входящих в виде фиксированной комбинации в препарат ЛОЗАП Плюс, у больных АГ степени. К настоящему времени результаты многочисленных рандомизированных исследований (САРРР, LIFE, STOP -Hypertension, ALLHAT и др.) убедительно продемонстрировали преимущества комбинированной антигипертензивной терапии над монотерапией. Совместное применение БАР и Д целесообразно благодаря одновременному влиянию на различные механизмы повышения АД, в частности, лозартан подавляет активность РАС и СНС, а гидрохлоротиазид, стимулируя натрийурез, уменьшает объем циркулирующей плазмы. В результате потенцируется гипотензивный эффект каждого из этих препаратов.

2. Суточный профиль артериального давления. Не менее интересна оценка показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии ЛОЗАПОМ Плюс (табл. 1). Результаты СМАД свидетельствуют о высоко достоверном снижении систолического АД за сутки (с 141,9±1,9 до 128,6±0,8 мм рт. ст., p<0,001), за день (с 146,8±2,6 до 135,8±1,0 мм рт. ст., p<0,01) и за ночь (с 131,5±1,9 до 118,8±1,9 мм рт. ст., p< 0,001). Подобная тенденция наблюдается и в отношении диастолического АД: суточные значения ДАД уменьшились с 91,7±1,8 до 78,7±1,6 мм рт. ст. (p<0,05), дневные - с 94,3±1,3 до 85,0±1,2 мм рт. ст. (p<0,05) и ночные -с 83,5±2,0 до 71,2±1,7 мм рт. ст. (p<0,01). Терапия препаратом ЛОЗАП Плюс привела к достоверному уменьшению таких показателей, как суточная вариабельность АД (САД - с 19,6±0,7 до 16,3±0,5 мм рт. ст., p<0,001, для ДАД - с 17,1±0,4 до 14,9 мм рт. ст., p<0,01) и индекс времени АД, характеризующий "нагрузку давлением" (с 52,7±5,0 до 28,0±3,5 % для САД и с 60,3±4,2 до 29,7±2,8 % - для ДАД, p<0,001). Отмечено также снижение величины утреннего повышения как систолического (с 43,1±2,7 до 36,1±2,1 мм рт. ст., p<0,05), так и диастолического АД (с 37,6±2,0 до 23,9±1,9 мм рт. ст., p<0,001).

Таблица 1. Показатели суточного мониторирования АД у больных АГ на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс

В соответствии со значениями суточного индекса были определены варианты суточного профиля АД у обследуемых больных исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ - Плюс (рис. 1,2). Обращает на себя внимание тот факт, что на момент включения в исследование нормальный тип суточного ритма САД, для которого характерно адекватное снижение этого показателя в ночные часы "dipper" регистрировался только у 43% испытуемых. Превалирующим является вариант "non-dipper" (54%) с недостаточным уменьшением САД ночью. У одного больного (3%) ночью регистрировались более высокие значения САД, чем днем, вариант "night-peaker". Через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс у большинства обследуемых (80%) уже определялся нормальный тип суточного профиля САД - "dipper".

Рис. 1. Суточный профиль систолического АД у больных АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс.

Рис. 2. Суточный профиль диастолического АД у больных АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс.

При анализе исходного суточного ритма диастолического АД только у половины пациентов определялось нормальное распределение этого показателя в течение дня и ночи - "dipper" (50%). В 44% регистрировался вариант "non-dipper", в 3% - "night-peaker" и еще в 3% - "over-dipper", для которого характерно чрезмерное снижение ДАД в ночное время. Через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс в подавляющем большинстве случаев (94%) суточный ритм нормализовался.

Эти данные представляются нам важными, поскольку к настоящему времени получены многочисленные доказательства высокой прогностической значимости некоторых показателей СМАД при АГ В частности, были установлены прямые связи между среднесуточными значениями АД, повышенной вариабельностью и степенью поражения органов-мишеней (гипертрофия миокарда, ангиопатия сетчатки и нефропатия) [2,7,10]. Можно полагать, что выявленное в нашем исследовании положительное влияние препарата ЛОЗАП Плюс на исследуемые параметры СМАД позволит опосредованно повлиять и на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у больных АГ.

Получены убедительные доказательства неблагоприятной роли патологических типов суточного профиля АД не только в плане развития структурных изменений сердечно-сосудистой системы, но и ишемических поражений сердца и головного мозга [3,12]. Как показано в нашем исследовании, терапия препаратом ЛОЗАП Плюс сопровождается значительным уменьшением частоты патологических вариантов циркадного ритма АД.

3. Сердечная гемодинамика. Практически все изучаемые параметры внутрисердечной гемодинамики, которые оценивались исходно и через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс, не выходили за рамки нормальных показателей (табл. 2).

Таблица 2. Показатели эхокардиографии у больных АГ на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс

Исключением стали лишь исходные показатели толщины ЗСЛЖ (11,9±0,3 мм) и МЖП (12,1±0,3 мм), свидетельствовавшие о наличии гипертрофии миокарда ЛЖ, которая была выявлена у 50% пациентов (рис. 3). Высоким оказался и процент диастолической дисфункции ЛЖ - 43,3%.

Рис. 3. Частота выявления гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ исходно и через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс.

На фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение доли лиц с гипертрофией ЛЖ (с 50 до 30%, p<0,01), а также больных с признаками нарушения диастолической функции ЛЖ (с 43,3 до 30%, p<0,05). Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к уменьшению толщины миокарда ЗСЛЖ (с 11,9±0,3 до 11,3±0,2 мм) и особенно МЖП (с 12,1±0,3 до 11,4±0,2 мм).

Фремингемское исследование показало, что гипертрофия миокарда ЛЖ является независимым предиктором неблагоприятного исхода при АГ. Наличие гипертрофии увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 4 раза, инсульта - в 6-12 раз, сердечной недостаточности - в 14 раз. В связи с этим уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ может оправданно считаться отдельной стратегической целью терапии больных АГ Наши данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата ЛОЗАП Плюс. Кроме того, ЛОЗАП Плюс способен улучшать и диастолическую функцию ЛЖ, которая во многом определяется величиной массы миокарда ЛЖ.

4. Микроальбуминурия. Терапия препаратом ЛОЗАП Плюс в течение 12 нед сопровождалась отчетливым уменьшением степени альбуминурии с 56,7±1,1 до 9,0±0,5 мг/л (рис. 4).

Рис. 4. Микроальбуминурия у больных с АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАП Плюс.

Традиционно МА рассматривается в качестве наиболее раннего предиктора поражения почек при гипертонической болезни [1,11]. Кроме того, показано, что МА у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение в плане развития сердечнососудистых событий [9]. В связи с этим способность препарата ЛОЗАП Плюс уменьшать альбуминурию при АГ, безусловно, свидетельствует о его важном влиянии на прогноз заболевания.

5. Метаболический статус. Исследование некоторых биохимических показателей углеводного, липидного, азотистого, пуринового и электролитного обменов, показало, что на момент включения в исследование у больных наблюдались повышенные уровни глюкозы (6,1±0,2 ммоль/л) и общего холестерина (5,8±0,1 ммоль/л), тогда как средние значения других параметров не отличались от нормы (табл. 3). Высокие значения гликемии объяснялись наличием сахарного диабета у 16,6% пациентов. На фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс была отмечена тенденция к уменьшению средних значений уровней глюкозы, холестерина, триглицеридов, креатинина и мочевой кислоты.

Таблица 3. Показатели метаболического статуса у больных АГ исходно и на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс

В нашем исследовании ЛОЗАП Плюс еще раз подтвердил "метаболическую нейтральность" блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана и небольшой (12,5 мг) дозы тиазидового диуретика гидрохлортиазида, что является немаловажным обстоятельством, особенно у лиц с сопутствующим сахарным диабетом, гиперурикемией и другими заболеваниями. Отчетливая тенденция к снижению гликемии на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс, по-видимому, обусловлена положительным влиянием лозартана на инсулинорезистентность, что также было продемонстрировано в исследовании LIFE. Блокада рецепторов к ангиотензину II лозартаном приводит к увеличению выработки инсулина (конкурентный антагонизм), снижению уровня оксидации липидов и белков, повышению стимулированного инсулином периферического захвата глюкозы клетками, в том числе к повышению эффективности функционирования транспортера глюкозы GLUT 4, снижению продукции эндогенной глюкозы, а также повышению скорости ее окисления. Все эти механизмы лежат в основе компенсации БАР неблагоприятных метаболических сдвигов, которые потенциально могут развиваться на фоне приема Д.

6. Качество жизни. На момент включения в исследование средний балл по шкале "The Goeteborg Quality of Life Instrument" у пациентов составил 28,9±1,1 (рис. 5). Уже через 4 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс была отмечена тенденция к снижению этого показателя по сравнению с исходным значением, а к концу периода наблюдения средний балл составил 21,1±0,5 (p<0,05).

Рис. 5. Качество жизни по шкале "The Goeteborg Quality of Life Instruments у больных с АГ исходно, через 4 и 12 нед терапии ЛОЗАП Плюс

С момента появления первых БАР многочисленными исследованиями была продемонстрирована их лучшая переносимость по сравнению с препаратами других классов, даже при сопоставимой антигипертензивной эффективности. Этот факт отражен в последних международных и отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [4,6,8,13]. Сочетание высокой эффективности, органопротективных свойств, прекрасной переносимости определяют улучшение качества жизни больных АГ при лечении препаратом ЛОЗАП Плюс.

Этот факт следует иметь в виду, поскольку положительное влияние лекарственного средства на качество жизни повышает доверие больного к терапии и, следовательно, становится залогом его эффективного влияния на уровень АД, обратное ремоделирование, состояние сердечно-сосудистой системы и прогноз жизни пациента.

Таким образом, наши исследования показали, что препарат ЛОЗАП Плюс является высоко эффективным комбинированным средством, позволяющим достичь целевого уровня АД и нормализации суточного профиля АД более чем у 80% больных АГ. Он уменьшает частоту встречаемости гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ уже через 12 нед лечения. Препарат обладает выраженной нефропротективной активностью при АГ, не вызывает метаболических нарушений и улучшает качество жизни пациентов с АГ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Литвин А.Ю. Гипертоническая болезнь и микроальбуминурия. Кардиология 1996; 6, 9: 74-81.
2. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Р., Варакин Ю.А. Вариабельность артериального давления (по данным суточного мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии. Тер. Архив 1994; 8: 7073.
3. Рунихина Н.К., Рогоза А.Н., Вихерт О.А. Суточный профиль артериального давления и структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при начальной стадии гипертонической болезни. Тер. Архив 1997; 4: 39-42.
4. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Комитет ВНОК. Секция артериальной гипертонии. М, 2001.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Комитет ВНОК. Секция артериальной гипертонии. М, 2004.
6. Chobanian A. V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72.
7. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regulary reccur-ing stress. Circulation 1998; 68: 447-76.
8. Guidelines Sub-Commitee. 1999 World Health Organization - International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
9. Ljungman S., Wikstrand J., Hartford M. Et al. Urinary albumin excretion a predictor of risk of cardiovascular disease. A prospective 10-year follow-up of middle-aged nondiabetic normal and hypertensive men. Am. J. Hypertens. 1996; 9, 8: 770-8.
10. Meredith P.A., Perloff D., Mancia G. et al. Blood pressure variability and its implica-tions for antihypertensive therapy. Blood Press. 1 995; 4: 5-11.
11. Palatini P., Pessina A.C., Graniero G.R. et al. The relationship between overweight, life style and casual and 24-hour pressures in a population of male subjects with mild hypertension. The results of the harvest study. G. Ital. Cardiol. 1 995; 25, 8: 977-89.
12. Staessen J., Fagard R., Lijnen P. Reference values for ambulatory blood pressure: a metaanalysis. Ibit. 1990; 8, 6: 67-9.
13. 2003 European Society of hypertension - European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003; 21: 1011 - 53.