Влияние антагонистов кальция на качество жизни пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и медикоментозной гипотензией

"Российский кардиологический журнал"

»» №2 2003

Мухин Н.А.1, Фомина И.Г.2, Люсов В.А.3, Брагина А.Е.2, Козловская Л.В.1, Евсиков Е.М.3, Фомин В.В.1

1Кафедра терапии, нефрологии и профессиональных болезней, 2кафедра факультетской терапии №2

лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова; 3кафедра госпитальной терапии РГМУ им.И.П.Пирогова, Москва

Во многих странах артериальная гипертензия (АГ) определяет структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Социальный ущерб, связанный с АГ, обусловлен не только высоким уровнем инвалидизации и госпитализаций при этом заболевании, но и значительным снижением качества жизни (КЖ) пациентов. КЖ представляет собой одну из принципиально важных характеристик состояния пациента и качества его лечения. КЖ является многофакторным показателем, компоненты которого отражают субъективную оценку пациентом уровня собственного благополучия и удовлетворенности сторонами жизни, находящимися под воздействием заболеваний и методов их лечения [13]. Данный критерий имеет большое значение при оценке общепрактикующими врачами состояния конкретного пациента [6] и широко используется в масштабных клинических исследованиях эффективности новых лекарственных средств [10]. Имеются данные о наличии корреляционной связи между КЖ в дебюте заболевания и прогнозом АГ [4]. Снижение КЖ у больных АГ связано с рядом факторов, среди которых клинические проявления самой АГ, поражения органов-мишеней и осложнений, депрессивные и тревожные реакции, обусловленные заболеванием и необходимостью лечения, побочные эффекты лекарственных препаратов, а также гипотонические состояния.

Одной из наиболее серьезных проблем антигипертензивной терапии является развитие медикаментозной гипотензии, увеличивающей риск почечной, миокардиальной и церебральной гипоперфузии [5]. Чаще всего в литературе обсуждается проблема гипотензии первой дозы при назначении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), в то время как лекарственной гипотензии на фоне лечения другими антигипертензивными препаратами уделяется недостаточно внимания. Наиболее частыми причинами развития гипотензии являются применение лекарственных форм с немедленным высвобождением активного компонента, а также использование антигипертензивных препаратов в комбинации с нитратами, антидепрессантами, транквилизаторами и другими препаратами. Однако, имеются данные о том, что даже на фоне лечения пролонгированными антигипертензивными препаратами частота медикаментозной гипотензии достигает 10% [2].

В типичных случаях развитие гипотензии проявляется характерным симптомокомплексом, в значительной степени снижающим КЖ. Результаты исследований с использованием метода суточного мониторирования артериального давления (СМАД) свидетельствуют о том, что гипотензия часто протекает бессимптомно, в связи с чем частота развития гипотензии менее 10% отражает лишь случаи симптоматической или случайно выявленной гипотензии [14]. СМАД представляет собой наиболее информативный метод выявления гипотонических состояний, позволяющее с помощью показателя “гипотонической нагрузки” дать количественную оценку частоты и выраженности гипотензии, а соответственно и безопасности используемого антигипертензивного препарата [1, 2]. В связи с этим, оценка эффективности любого нового препарата для лечения АГ должна включать изучение не только антигипертензивного эффекта, но и его безопасности и влияния на КЖ больных.

Нифекард XL, 30 мг (Lek, Словения) представляет собой новую лекарственную трехфазную форму нифедипина, обеспечивающую постоянное и контролируемое высвобождение в течение суток аморфного активного вещества, что позволяет ограничиться приемом одной таблетки Нифекарда XL в день.

Целью исследования было изучение влияния нифедипина (Нифекард XL, Lek) в лекарственной форме с постоянным и контролируемым высвобождением аморфного активного вещества на гипотоническую нагрузку и КЖ пациентов с АГ I-II степени и медикаментозной гипотензией.

Материалы и методы

В открытое исследование эффективности нифедипина XL были включены 90 больных с эссенциальной АГ 1-2 степени (по классификации ВОЗ-МОАГ, 1999). Средний возраст больных составил 56,3±8,4 лет (от 45 до 73 лет), средняя продолжительность заболевания 7,4±5,7 лет. На момент включения в исследование систематическую антигипертензивную терапию получали 72 человека (80%). Из них 32 человека принимали различные антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда: 22 — лекарственные формы нифедипина немедленного высвобождения в суточной дозе 30 мг, 7 — нифедипин пролонгированного действия 20-40 мг/сутки, 3 — амлодипин 5 мг/сутки. 28 человек лечились ингибиторами АПФ: 12 — каптоприлом 75 мг/сутки, 11 — эналаприлом 5-10 мг/сутки, 2 — периндоприлом 4 мг/сутки, 3 — фозиноприлом 10 мг/сутки. Препараты резерпина (адельфан или кристепин) получали 10 человек, клофелин — 2 человека. Систематическую антигипертензивную терапию на момент включения в исследование не получали 18 пациентов, у 15 из них АГ была впервые диагностирована в момент госпитализации.

В исследование не включались больные АГ III степени, симптоматической АГ, ИБС: стабильной стенокардией IV функционального класса, нестабильной стенокардией, перенесшие инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, страдающие нарушениями сердечного ритма и проводимости (в том числе, мерцательной аритмией), сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по NYHA), перенесшие инсульт в течение последних 6 месяцев, а также беременные и кормящие грудью женщины, больные с непереносимостью или аллергическими реакциями на препараты из группы дигидропиридиновых АК.

После вводного периода продолжительностью 7-10 дней, в течение которого систематическая антигипертензивная терапия не проводилась, больным назначался Нифекард XL в начальной суточной дозе 30 мг (1 таблетка в сутки). Эффективность препарата оценивалась через 14-16 и 28-32 дня после начала терапии путем определения клинического АД аускультативным методом в соответствии с рекомендациями ВОЗ-МОАГ (1999). При отсутствии в означенные сроки адекватного ответа на терапию (сохранение АД > 150/90 мм рт.ст. или снижение менее 20 мм рт.ст. для систолического АД и/или менее 10 мм рт.ст. для диастолического АД) доза препарата увеличивалась до 60 мг/сутки (в два приема). При необходимости через 4 недели лечения к проводимой терапии добавляли атенолол в дозе 50-100 мг/сутки. На протяжении всего исследования применение других антигипертензивных препаратов было запрещено. Контолировали возможность развития побочных эффектов, под которыми подразумевалось появление новых или усугубление имевшихся объективных или субъективных симптомов во время активного лечения.

Обследование, включавшее СМАД и оценку КЖ, производилось в исходном состоянии, в конце вводного периода до начала приема препарата и через 12 недель терапии на фоне приема препарата.

СМАД проводилось с помощью аппарата SpaceLabs Inc. (США) с последующей компьютерной обработкой данных. Оценивался стандартный набор показателей циркадианного ритма АД, включающий гипотоническую нагрузку или индекс времени гипотензии, отражающий процент измерений АД, соотвествующих критериям гипотензии. За нижнюю границу нормального АД были приняты следующие показатели: ниже 110/70 мм рт.ст. для мужчин и 100/60 мм рт.ст. для женщин в период бодрствования и ниже 90/50 мм рт.ст. в период сна для мужчин и женщин [2, 11]. Интервалы между измерениями АД в период бодрствования составляли 15 минут, в период ночного сна — 30 минут. За период бодрствования произвольно был выбран интервал между 7 и 22 часами, за период ночного сна — между 22 и 7 часами.

Качество жизни оценивалось с помощью универсального опросника Ноттингемского Профиля Здоровья (Nottingham Health Profile) [9]. Анкета состоит из 45 вопросов, составляющих 6 шкал, и позволяет оценить такие компоненты КЖ, как болевое восприятие, физическая активность, качество сна, эмоциональное состояние, энергичность и социальная адаптация. Каждый пункт анкеты имеет оценку в баллах, суммирование которых осуществляется по шкалам. Количество баллов, набранных по каждой из шкал, свидетельствует о степени снижения КЖ в каждой из оцениваемых сфер.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программы SPSS 10. Все данные анализировались методом описательной статистики. Результаты представлены в виде средней арифметической и ее средне-квадратичного отклонения (М±s). Для оценки достоверности различий использовался дисперсионный анализ, непараметрический критерий Вилкоксона и критерий c2. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывался коэфициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Из 72 пациентов, получавших до включения в исследование систематическую антигипертензивную терапию, у 27 (37,5%) при СМАД в исходном состоянии были зарегистрированы эпизоды гипотензии (табл.). Средний возраст в этой группе (15 женщин и 12 мужчин) составил 61,5±3,5 лет. Систематическая антигипертензивная терапия в данной группе проводилась следующими препаратами: нифедипин в лекарственной форме с немедленным высвобождением активного вещества (14 человек), каптоприл (7 человек), эналаприл (4 человека), клофелин (2 человека).

По данным СМАД уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за все интервалы мониторирования были несколько ниже на фоне лечения нифекардом XL по сравнению с исходной антигипертензивной терапией , однако эти различия не достигали статистической достоверности (табл.). Достоверных различий суточного индекса (СИ), отражающего степень ночного снижения АД, выявлено не было. На фоне исходной терапии зарегистрированы достоверно более высокие показатели вариабельности САД и ДАД за дневной интервал мониторирования, а также САД за ночное время. Различия ночной вариабельности ДАД достоверно не отличались, однако имелась тенденция к более высоким показателям на фоне исходной терапии. Гипотоническая нагрузка как САД, так и ДАД в исходном состоянии превышала допустимые значения (5%) и оказалась достоверно выше по сравнению с данным показателем на фоне нифекарда XL. При СМАД в конце вводного периода гипотоническая нагрузка САД составляла 0,5±1,8%, гипотоническая нагрузка ДАД 0,2±1,1%. При сопоставлении распространенности различных суточных кривых АД на фоне исходной терапии и во время лечения пролонгированной формой нифедипина значимых различий выявлено не было. Так, на фоне исходной терапии доля лиц с физиологическим снижением ночного АД (дипперов) составляла 66,7%, лиц с недостаточным снижение АД ночью (нон-дипперов) 25,9%, лиц с чрезмерным ночным снижением АД (овер-дипперов) 3,7% и лиц с повышением ночного АД (найт-пикеров) 3,7%. Аналогичные показатели на фоне нифедипина XL составили 70,4%, 22,2%, 7,4% и 0% соответственно (р=0,162). При анализе суточных кривых было выявлено, что развития эпизодов гипотензии было связано не со временем суток, о чем свидетельствуют сопоставимая распространенность овер-дипперов, а от времени дозирования принимавшегося антигипертензивного препарата.

На разных этапах лечения исходными антигипертензивными препаратами 14 из 27 пациентов (51,9%) предъявляли жалобы, предположительно связанные с гипотензией: головокружение и/или головная боль (8), нарушение координации при ходьбе (4), слабость и утомляемость (13).

При оценке КЖ получены следующие результаты. Переход на нифедипин XL сопровождался статистически достоверной динамикой по шкалам болевого восприятия и энергичности (рис. 1). Данные компоненты КЖ в наибольшей степени связаны с проявлениями как самой АГ, так и гипотензии. Достоверных отличий по шкалам социальной адаптации, физической активности, качества сна и эмоционального статуса выявлено не было. При проведении корреляционного анализа выявлена слабая связь между уровнем болевого восприятия и уровнем гипотонической нагрузки ДАД в ночное время (rs=0,27, р=0,036), а также умерено выраженная связь между уровнем энергичности и гипотонической нагрузки ДАД в период бодрствования (rs=0,41, р=0,003).

Таблица

Динамика показателей СМАД у пациентов

с гипотоническими реакциями

на фоне исходной антигипертензивной терапии (n=27)

Показатели Исходные Через р

12 недель

Среднесуточные

САД, мм рт.ст. 134,5±16,6 127,1±14,4 0,086

ДАД, мм рт.ст. 82,3±7,4 78,8±6,3 0,067

Суточный индекс, %

систолическое АД 10,8±3,7 11,6±2,5 0,36

диастолическое АД 10,3±4,9 12,3±3,3 0,084

Дневные

САД, мм рт.ст. 136,3±15,7 129,2±14,3 0,088

ДАД, мм рт.ст. 85,4±7,8 83,2±7,3 0,29

Вариабельность, мм рт.ст.

систолическое АД 13,5±5,8 10,5±4,2 0,034

диастолическое АД 12,8±6,1 9,9±3,6 0,038

Гипотоническая нагрузка, %

систолическое АД 7,5±4,6 2,8±1,7 <0,005

диастолическое АД 12,8±9,7 3,7±2,3 <0,005

Ночные

САД, мм рт.ст. 123,7±13,7 117,3±14,8 0,132

ДАД, мм рт.ст. 76,9±8,6 73,3±8,7 0,105

Вариабельность, мм рт.ст.

систолическое АД 11,8±5,1 9,1±4,3 0,04

диастолическое АД 10,6±4,3 8,5±3,9 0,066

Гипотоническая нагрузка, %

систолические АД 6,2±4,9 1,8±3,2 <0,005

диастолическое АД 8,5±11,1 2,3±2,1 0,006

Рис. 1. Динамика показателей оценки качества жизни при переходе на терапию нифедипином XL. Результаты анкетирования по опроснику Ноттингемского Профиля Здоровья (в баллах от 0 до 100). * — р<0,05, БВ — болевое восприятие, КС — качество сна, ЭС — эмоциональный статус, Э — энергичность, ФА — физическая активность, СА — социальная адаптация.

Обсуждение

Гипотензия у больных АГ является распространенным состоянием [2], которому уделяется недостаточно внимания в исследованиях режимов антигипертензивной терапии. Наиболее частыми причинами гипотонических состояний у больных АГ является прием медикаментов, вызывающих вазодилатацию или снижение объема циркулирующей крови, и спонтанная гипотензия, обусловленная нарушением регуляции сосудистого тонуса и развивающаяся преимущественно в ночные часы [8]. Возникновение медикаментозных гипотонических реакций в большей степени характерно для лекарственных форм с немедленным высвобождением активного ингредиента, обладающих низкими значениями показателя Т/Р, отражающего соотношение максимального (пикового) к остаточному эффекту антигипертензивного препарата [2]. Действие подобного рода препаратов характеризуется высокой вариабельностью АД, обусловленной недостаточным антигипертензивным эффектом в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензией на пике действия препарата [3]. Тем не менее, описано развитие аналогичного побочного эффекта и на фоне приема пролонгированных препаратов, что, как правило, наблюдается у лиц пожилого возраста и проявляется снижением преимущественно ДАД во время бодрствования [2].

В нашем исследовании эпизоды гипотензии зарегистрированы у трети больных (37,5%), получавших терапию препаратами различных антигипертензивных классов (АК дигидропиридинового ряда, ингибиторы АПФ и центральные альфа-агонисты), показатель Т1-2 которых составляет от 3 до 11 часов. В сходном исследовании распространенность гипотензии оказалась ниже и немногим превышала 10%, что было связано с применением препаратов более длительного действия (амлодипин, исрадипин SRO, дилтиазем, эналаприл) [2]. При этом следует подчеркнуть, что гипотонические эпизоды у обследованных нами больных находились во временной связи с приемом препаратов и не зависели от времени суток и смены состояния сна и бодрствования, что в большей степени характерно для спонтанной гипотензии. В пользу этого свидетельствуют низкая распространенность среди больных суточной кривой с чрезмерным снижением АД в ночные часы (овер-дипперов). Помимо этого, обращает на себя внимание тот факт, что при отмене препаратов (во вводном периоде) произошло снижение гипотонической нагрузки практически до нуля, а при переходе на нифекард XL, обладающий контролируемым в течение суток высвобождением активного компонента, достигнуто статистически достоверное уменьшение гипотонической нагрузки как САД, так и ДАД. Все это свидетельствует о связи зарегистрированных эпизодов гипотензии с характером антигипертензивной терапии.

Показатель гипотонической нагрузки является широко используемым критерием безопасности антигипертензивных препаратов [1, 2, 3]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о более благоприятном профиле безопасности нифедипина XL при сопоставимом с другими лекарственными препаратами антигипертензивном эффекте. Несмотря на то, что уровни как САД, так и ДАД за все интервалы мониторирования оказались ниже на фоне терапии нифедипином XL, статистической достоверности эти различия не достигали. На фоне лечения исходными препаратами и нифедипином XL зарегистрированы сходные показатели суточного индекса АД. Это подтверждает тот факт, что гипотонические реакции на фоне исходных препаратов возникают как в дневные, так и в ночные часы, и обусловлены повышенной вариабельностью АД, которая в исходном состоянии оказалась достоверно выше, чем на фоне нифедипина XL. Известно, что увеличение вариабельности АД является прогностически неблагоприятным фактором, связанным с риском развития сердечно-сосудистых осложнений АГ [7].

Эпизоды гипотензии у значительной части больных (48,1%) протекали бессимптомно и были зарегистрированы только при СМАД. Считать, однако, выявленные у исследованных нами больных гипотонические состояния в полной мере бессимптомными, нельзя. Отсутствие специфичных для гипотензии жалоб сопровождалось снижением КЖ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что такие компоненты КЖ, как болевое восприятие и энергичность, зависят от особенностей проводимой антигипертензивной терапии. Так, была выявлена их достоверная положительная динамика при переходе на лечение препаратом с контролируемым и равномерным действием (рис. 1). Полученные нами данные согласуются с результатами еще двух исследований, в которых также была выявлена положительная динамика КЖ при лечении пролонгированными формами дигидропиридиновых АК (нифедипином GITS и манидипином) [12,15]. Более того, нами выявлена несильная, но достоверная корреляционная связь между показателями КЖ по данным шкалам и уровнем гипотонической нагрузки ДАД. По-видимому, остальные компоненты КЖ находятся в большей степени под влиянием других факторов, в том числе психологических особенностей больных и сопутствующих заболеваний.

Таким образом, важным компонентом антигипертензивного действия нового пролонгированного препарата нифедипина, Нифекарда XL, является благоприятное действие на КЖ и отсутствие значимой гипотонической нагрузки, что определяет безопасность препарата и является следствием равномерного, контролируемого действия препарата на протяжении суток.

Выводы

1. Нифекард XL является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом, назначение которого позволяет достоверно снизить вариабельность систолического и диастолического АД, являющуюся прогностически неблагоприятным фактором риска и источником гипотонических состояний при лечении лекарственными препаратами с немедленным высвобождением активного вещества.

2. Препарат Нифекард XL значимо улучшает качество жизни больных, страдающих медикаментозной гипотензией, за счет урежения эпизодов гипотензии.

Литература

1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999, 234с.

2. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., “Русский врач”, 1998, 99с.

3. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Consilium Medicum, 2001, Приложение “Артериальная гипертензия”, №2, С.3-14.

4. Agewall S., Wikstrand J., Dahlof C. et al. Negative feelings (discontent) predict progress of intima-media thickness of the common carotid artery in treated hypertensive man at high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens., 1996, Vol.9, P. 545-550.

5. Cleland JGF, Dargie HJ, McAlpine H, et al. Severe hypotension after first dose of enalapril in heart failure// Br. Med. J., 1985, 291, 1309-1312.

6. Fitzpatrick R., Fletcher A., Gore S. et al. Quality of life measures in health care. In: Applications and issues in assessment // Br. Med. J., 1992, Vol. 305, P. 1074-1077.

7. Fratolla A., Parati G., Guspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability // J. Hypertens, 1993, №11, P.1133-1137.

8. Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine/ 6th edition. Ed. by E.Braunwald, D.P.Zipes, P.Libby. W.B.Saunders Company, 2001: 933.

9. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J et al. A quantitative approach to perceived health status: a validation study // J. Epidemiol. Commun. Hlth. — 1980. — Vol.34. — P.281-6.

10. Levine S., Croog S.H. Quality of life and the patients response to treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1985, Vol.7, P. 132-136.

11. O’Brien E., Murphy J., Tyndall A. et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in men and women aged 17 to 80 years: The Allied Irish Bank Study. J Hypertens., 1991, Vol.9, P.355-360.

12. Ogihara T., Nakagawa M., Ishikawa H. et al. Effect of manidipine, a novel calcium channel blocker, on quality of life in hypertensive patients // Blood pressure, 1992, Vol.1(Suppl 3), P.135-139.

13. Patrick D.L., Erickson P. Assessing health-related quality of life for clinical decision making. Psychoter. Psychosom., 1990, Vol. 54, P. 99-109.

14. Reid J, Lees KR, Squire L. First dose hypotension and ACE inhibitors in heart failure. Clinical relevance and implications. Chester, England, Adis International, 1995, 26.

15. Testa M.A., Hollenberg H.K., Anderson R.B. et al. Assesment of quality of life by patients and spouse during antihypertensive therapy with atenolol and nifedipine gastrointestinal therapeutic system. Am J Hypertens., 1991, Vol.4, P. 363-373.

Комментарии