Особенности и преимущества Ксеникала: Механизм действия. Фармакокинетика и фармакодинамика

Механизм действия.
Фармакокинетика и фармакодинамика.

Химическое строение Ксеникала

Молекулярная масса Ксеникала (С29Н53NО5) равна 495.74. Он содержит N-формил-L-лейцин-эфирную боковую цепь и бета-лактоновое кольцо, встроенное в углеводородный скелет (1) (рисунок 1). Бета-лактоновое кольцо очень важно для антилипазной активности Ксеникала (2,3). Ксеникал обладает высокой липофильностью (2), а его растворимость в воде очень мала.

Рисунок 1. Структурная формула тетрагидролипстатина (Ксеникала, Орлистата)

Уникальный механизм действия

Механизм действия обусловлен способностью блокировать всасывание жиров, поступающих с пищей. Желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, которые затем всасываются через слизистую оболочку кишечника (рисунок 2)

Рисунок 2. Переваривание триглицеридов (ТГ) и всасывание продуктов их расщепления – жирных кислот (ЖК) и моноглицеридов (МГ)

Подписи к рисунку:
Просвет кишечника
Желудочно-кишечная липаза
МГ
ЖК
Желчные кислоты
Мицеллы
Клетка слизистой оболочки
МГ
ЖК
Лимфатическая система

Благодаря структурному сходству Ксеникала с триглицеридами, препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты (4).

Высокая селективность. Ксеникал не действует или почти не действует на другие ферменты желудочно-кишечного тракта (например, амилазу, трипсин, химотрипсин и фосфолипазы) (2), даже когда дозы препарата в 100 раз превышают те, которые подавляют липазную активность. Таким образом, Ксеникал не влияет на гидролиз и всасывание углеводов, белков и фосфолипидов (2).

Несистемный эффект. Блокируя активный участок молекулы липазы, Ксеникал подавляет расщепление триглицеридов на моноглицериды и жирные кислоты, которые могли бы всосаться в кровь (рисунок 3)

Рисунок 3. Механизм действия Ксеникала

Подписи к рисунку:
Просвет кишечника
Желудочно-кишечная липаза + Ксеникал
МГ
Желчные кислоты
Мицеллы
Клетка слизистой оболочки
ЖК
Лимфатическая система

Ингибирование липазы имеет место в желудочно-кишечном тракте, но не системно. Таким образом, интактные триглицериды и другие невсосавшиеся липиды проходят через желудочно-кишечный тракт и выводятся с калом. После отмены Ксеникала активность липазы быстро восстанавливается благодаря непрерывной секреции фермента.

Необходимость умеренной коррекции питания. Селективная блокада одного из компонентов пищи представляет собой новаторский подход к лечению ожирения. Поскольку Ксеникал блокирует всасывание жиров пищи, необходимости в резком ограничении потребления жиров нет. Это облегчает пациентам соблюдение диеты.

Фармакодинамика

Подавление желудочно-кишечных липаз. Наличие липаз в желудочно-кишечном тракте необходимо для проявления эффекта Ксеникала. Поскольку секреция липаз стимулируется присутствием пищи в желудочно-кишечном тракте, Ксеникал следует принимать во время еды. Несколько исследований показали, что фармакологическая активность Ксеникала не меняется, если его принимать в пределах до 1 часа после приема пищи. Кроме того, после отмены Ксеникала всасывание жиров пищи быстро нормализуется, а нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные фармакологическим эффектом препарата, быстро исчезают (5).

Переносимость, связанная с механизмом действия препарата. Переносимость Ксеникала связана с его механизмом действия. В ряде исследований (5) было установлено, что содержание жира в пище напрямую связано с частотой и выраженностью нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме каждой дозы Ксеникала (см. раздел "Безопасность и переносимость"). При увеличении содержания жиров в пище общее количество жира, выводимое с каловыми массами, возрастает. Однако количество жира в каловых массах в процентах от жиров пищи не меняется и составляет около 30% (5).

Гиполипидемический эффект Ксеникала. Помимо уменьшения уровня липидов в крови, которого можно ожидать от снижения массы тела как такового, Ксеникал оказывает собственный, дополнительный положительный эффект на гиперлипидемию. Холестерин плохо растворяется в растворах желчных солей. Его растворимость возрастает прямо пропорционально количеству присутствующих там свободных жирных кислот и моноглицеридов. Подавляя желудочно-кишечные липазы, Ксеникал снижает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника и тем самым уменьшает растворимость и последующее всасывание холестерина. Кроме того, назначение Ксеникала приводит к созданию нефизиологической взвеси из не всосавшихся жиров в просвете кишечника. Вследствие этого всасывание неполярных липидов типа холестерина уменьшается.

Отсутствие усиления пролиферации клеток толстой кишки. Поскольку Ксеникал частично ингибирует гидролиз и всасывание жиров в кишечнике, количество жира, с которым контактирует слизистая оболочка толстой кишки, увеличивается. Роль большого потребления жиров в развитии рака толстой кишки неоднозначна и недавно оспаривалась (6). Одним из многих предложенных механизмов является увеличение концентрации желчных кислот, которые могут оказывать токсическое действие на слизистую оболочку толстой кишки. Вот почему было изучено действие Ксеникала на пролиферацию клеток толстой кишки. Назначение терапевтических доз (120 мг 3 раза в сутки) Ксеникала больным ожирением не влияло на пролиферацию клеток в биоптатах толстой кишки, несмотря на то, что количество жира и свободных жирных кислот в кале увеличивалось (7). Более того, содержание желчных кислот достоверно уменьшалось. Корреляции между изменениями состава каловых масс и индексом пролиферации клеток толстой кишки не было.

Фармакокинетика

Если бы Ксеникал подвергался системному всасыванию, можно было бы ожидать, что он будет подавлять системные липопротеиновые и печеночные липазы, из-за их структурного сходства с желудочно-кишечными. Поэтому важное значение для подтверждения безопасности Ксеникала имеет оценка степени его всасывания и системной активности (8).

Всасывание

Концентрации в плазме. Концентрации неизмененного Ксеникала в плазме мониторировались радиоизотопным методом у здоровых добровольцев и добровольцев с избыточной массой тела или ожирением. В исследованиях с разовым приемом препарата (в дозах до 800 мг) здоровыми добровольцами концентрации активного вещества в плазме оставались меньше 5 нг/мл (9). При многократном приеме кумуляции препарата не происходило, а концентрации неизмененного Ксеникала в плазме составляли менее 1% общей радиоактивности (10).

В клинических исследованиях, где анализировали пробы плазмы через 1 и 2 года применения Ксеникала, неизмененный препарат после приема терапевтических доз (120 мг 3 раза в сутки) обнаруживался в плазме лишь спорадически, а его концентрации в плазме были крайне низкими (менее 10 нг/мл). Признаков кумуляции препарата не было, что также соответствует пренебрежимо малому всасыванию (5).

Отсутствие влияния на активность системных липаз. В терапевтических дозах Ксеникал не влиял на активность системных печеночных липаз или липопротеинлипазы у здоровых добровольцев (2).

Максимальные концентрации в плазме после приема терапевтических доз Ксеникала намного ниже, чем 50%-ные подавляющие концентрации in vitro, которые для панкреатических, печеночных или липопротеиновых липаз составляют 120 мг/мл (2). Отсутствие системного всасывания и действия на активность системных липаз сводит к минимуму возможность системных побочных эффектов, даже при длительном приеме препарата.

Распределение

Объем распределения Ксеникала определить нельзя, поскольку препарат всасывается минимально и не имеет определенной системной фармакокинетики (5).

Метаболизм

Вероятнее всего, Ксеникал метаболизируется, в основном, в стенке желудочно-кишечного тракта. В плазме в минимальных концентрациях выявлены два его метаболита - М1 и М3, на которые приходится около 42% всосавшегося в кровоток препарата (10). М1 и М3 обладают чрезвычайно слабой антилипазной активностью, которая в 1000 и 2500 раз, соответственно, ниже таковой Ксеникала (5). Они считаются фармакологически неактивными.

Выведение

Перорально принятая доза Ксеникала почти полностью (около 97%) выводится с калом, причем 83% элиминируется в виде неизмененного препарата (5).

Лекарственные взаимодействия

Были изучены возможные эффекты Ксеникала в отношении часто используемых препаратов, в частности, имеющих узкий терапевтический индекс и часто назначаемых больным ожирением. Никаких клинических значимых взаимодействий в этих исследованиях обнаружено не было.

Таблица 3. Препараты, не вступающие во взаимодействие с Ксеникалом

Кроме того, Ксеникал не взаимодействует с алкоголем (2). Ксеникал увеличивает биодоступность правастатина на 30%. При назначении Ксеникала в комбинации с правастатином гиполипидемический эффект усиливается (2).

Токсикология

В лабораторных бактериологических исследованиях и в экспериментах на животных признаков мутагенности для бактерий или млекопитающих, аномального синтеза ДНК, хромосомных аберраций или патологического образования микроядрышек в клетках мышей выявлено не было (5). Исследования генотоксичности и канцерогенности на животных, в которых системная экспозиция к Ксеникалу во много раз превышала таковую в исследованиях у человека, не обнаружили никаких признаков канцерогенности. Риск развития злокачественных новообразований при назначении Ксеникала самкам мышей и крыс, предрасположенным к раку молочной железы, не увеличивался (5).

У потомства животных, которым давали Ксеникал в дозах, намного превышающих эквиваленты рекомендованных для человека, явлений эмбриотоксичности и тератогенности не отмечалось (5). Это позволяет предполагать, что препарат не будет обладать тератогенным действием и у человека. Однако, Ксеникал не следует назначать во время беременности, поскольку клинические исследования у беременных женщин не проводились.

Предыдущий раздел | В начало | Следующий раздел

Комментарии