Сравнительная оценка гипотензивного эффекта двух лекарственных форм нифедипина по данным суточного мониторирования АД у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией
СтатьиОпубликовано в журнале:
"Российский кардиологический журнал"
»» N 5 2000
Клиническая фармакология Архипов М.В.1, Липченко А.А.1, Суворова Т.Е.1, Фокина Е.Г.1, Малахов В.И.2
1Уральская государственная медицинская академия, медицинское объединение "Новая больница", Екатеринбург
2НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
Антагонисты кальция (АК) входят в число препаратов первого ряда при лечении больных с артериальной гипертонией (АГ). Одним из преимуществ АК является отсутствие у них отрицательного влияния на метаболизм глюкозы, мочевой кислоты, липидов, уровень электролитов крови. В литературе также обсуждается возможность торможения прогрессирования атеросклеротического процесса под влиянием АК из группы [1, 2]. Важным является и то, что АК при регулярном приеме способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка [3].
Вместе с тем, известно, что нифедипины короткого действия, назначаемые в больших дозах (80 и более мг в сутки), повышают риск неблагоприятных исходов [4]. Необходимо, однако, отметить, что в исследованиях, в которых были получены данные об отрицательном влиянии нифедипина на прогноз жизни больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [5, 6], препарат применяли в виде быстро распадающихся капсул. При использовании этой лекарственной формы нифедипина создаются значительные колебания концентрации препарата в крови и за счет этого могут возникать ряд нежелательных эффектов (чрезмерное снижение АД, рефлекторное повышение тонуса симпатической нервной системы, появление тахикардии и, как следствие этого, усугубление ишемии миокарда), которые имеют прямое отношение к отрицательному влиянию этих препаратов на прогноз жизни больных.
В России нифедипин используется в виде таблеток, известных под названием Коринфар, фармакокинетика которого выгодно отличается от быстро распадающихся капсул нифедипина: период полувыведения значительно выше, а колебания концентрации в крови значительно ниже [7]. Поскольку было доказано, что побочные эффекты нифедипина зависят, в большей степени, от того, как быстро изменяется концентрация препарата в крови и, в меньшей, от уровня этой концентрации [8], то этим можно объяснить существенно меньшую частоту побочных эффектов таблеток нифедипина. Сопоставление клинико-фармакологических показателей Коринфара с ретардированной и жидкой лекарственными формами свидетельствует, что он относится, скорее, к длительно действующим лекарственным препаратам нифедипина [9].
Целью исследования явилось сравнение гипотензивного эффекта двух лекарственных форм нифедипина, различающихся по своим фармакокинетическим параметрам.
Материал и методы
Изучали следующие лекарственные формы нифедипина: таблетки Коринфар по 10 мг и таблетки Коринфар ретард по 20 мг производства "АСТА Медика АГ" (Германия).
Исследование проводили у 24 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в возрасте от 25 до 64 лет (в среднем, 54+/-2 года). Двое пациентов в анализ не включены (один - из-за отказа от наблюдения, другой - из-за изменения места жительства).
В исследование включали больных без нарушений функции почек, печени и метаболических сдвигов. До включения в исследование все больные проходили 2-х-недельный отмывочный (контрольный) период, после которого проводилось суточное мониторирование АД. Критерием включения в исследование служил уровень диастолического АД от 90 до 114 мм рт.ст.
После контрольного периода в условиях открытого исследования однократно назначали плацебо, а на следующие сутки - нифедипин 10 мг (Н) или ретардная форма нифедипина 20 мг (HP). Рандомизация проводилась методом "конвертов" Все больные были разделены на две группы: 12 пациентов получали Н, 10 пациентов - HP. Обе группы не различались по полу, возрасту, длительности заболевания, уровню АД и ЧСС. Перед каждым приемом плацебо или препарата за 3 часа начинали суточное мониторирование АД. Через сутки после однократного приема нифедипина при его хорошей переносимости начинали постоянную терапию препаратом, примененном накануне. Начальные суточные дозы препаратов составляли: Н - 30 мг (по 10 мг 3 раза в день), HP - 20 мг (20 мг однократно). В течение последующих 7-10 дней подбирались индивидуальные эффективные дозы препаратов. Максимальные суточные дозы для Н (по 1 таблетке 4 раза в день) и HP (по 1 таблетке 2 раза в день) составили 40 мг. Критерием достижения гипотензивного эффекта служило снижение диастолического АД не менее, чем на 10% или менее 90 мм рт.ст. в дневное время.
Суточное мониторирование АД проводилось с помощью регистратора "Tonoport-IV" фирмы Hellige (Германия). Интервал между измерениями АД в период бодрствования (с 7 до 23 ч.) составлял 15 мин., в период сна (с 23 до 7 ч.) - 30 мин. По результатам анализа суточного мониторирования АД оценивали следующие показатели:
- при остром лекарственном тесте - частоту сердечных сокращений (ЧСС), определявшуюся в моменты измерения АД, коэффициент отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному и индекс нестабильности антигипертензивного действия, предложенный Ольбинской Л.И [10]; расчет этих показателей проводили через 6, 8 и 10 часов после приема Н и через 12 и 24 часа после приема HP;
- при курсовом лечении Н и HP - систолическое и диастолическое АД, ЧСС за сутки, в период бодрствования и период сна; гипертоническую нагрузку по индексу времени, вариабельность систолического и диастолического АД в периоды бодрствования, сна и за 24 часа.
Таблица 1. Изменение АД и ЧСС после острой пробы с плацебо и нифедипином
| Исходно | Через 3 ч | Через 6 ч | Через 8 ч | Через 10 ч | |
| Систол. АД (мм рт.ст.) плацебо | 151+/-4 | 150+/-3 | 149+/-3 | 148+/-2 | 146+/-3 |
| Систол. АД (мм рт.ст.) нифедипин | 153+/-3 | 138+/-3 | 140+/-3 | 142+/-3 | 143+/-4 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | <0,01 | <0,05 | нд | нд |
| дельта систол. АД (мм рт.ст.) | 2+/-0,3 | 12+/-0,7 | 9+/-0,4 | 6+/-0,3 | 3+/-0,3 |
| Диастол. АД (мм рт.ст.) плацебо | 95+/-2 | 93+/-2 | 94+/-1 | 93+/-2 | 93+/-3 |
| Диастол. АД (мм рт.ст.) нифедипин | 96+/-2 | 87+/-2 | 89+/-2 | 90+/-2 | 91+/-2 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | <0,05 | <0,05 | нд | нд |
| дельта диастол. АД (мм рт.ст.) | 1+/-0,2 | 6+/-0,3 | 5+/-0,3 | 3+/-0,2 | 2+/-0,2 |
| ЧСС (удар./мин) плацебо | 69+/-2 | 73+/-3 | 72+/-2 | 75+/-3 | 72+/-3 |
| ЧСС (удар./мин) нифедипин | 68+/-3 | 79+/-7 | 74+/-3 | 77+/-2 | 72+/-3 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | нд | нд | нд | нд |
| Р (исходно/нифедипин) | нд | нд | нд | нд |
Таблица 3. Изменение АД и ЧСС после острой пробы с плацебо и нифедиппном ретард
| Исходно | Через 4 ч | Через 12 ч | Через 24 ч | |
| Систол. АД (мм рт.ст.) плацебо | 154+/-3 | 151+/-3 | 146+/-2 | 149+/-3 |
| Систол. АД (мм рт.ст.) нифедипин ретард | 155+/-4 | 138+/-2 | 139+/-2 | 144+/-3 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | <0,01 | <0,01 | нд |
| дельта систол. АД (мм рт.ст.) | 1+/-0,2 | 13+/-0,7 | 7+/-0,5 | 5+/-0,3 |
| Диастол. АД (мм рт.ст.) плацебо | 96+/-2 | 94+/-1 | 93+/-1 | 94+/-2 |
| Диастол. АД (мм рт.ст.) нифедипин ретард | 97+/-2 | 87+/-2 | 89+/-1 | 91+/-2 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | <0,01 | <0,05 | нд |
| дельта диастол. АД (мм рт.ст.) | 1+/-2 | 7+/-0,4 | 4+/-0,3 | 3+/-0,3 |
| ЧСС (удар./мин) плацебо | 71+/-3 | 72+/-2 | 75+/-3 | 73+/-2 |
| ЧСС (удар./мин) нифедипин ретард | 70+/-3 | 75+/-2 | 74+/-2 | 72+/-3 |
| Р (плацебо/нифедипин) | нд | нд | нд | нд |
| Р (исходно/нифедипин) | нд | нд | нд |
Результаты исследования
Острая проба с нифедипином и нифедипином ретард
Изменение АД после острой пробы с Н, по отношению к плацебо, на пике действия препарата (через 3 часа), через 6, 8 и 10 часов представлено в табл. 1. Исходные цифры АД перед приемом плацебо и Н достоверно не различались. После приема Н произошло более выраженное снижение, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД статистически достоверные отличия между действием плацебо и Н выявлены через 3 и 6 часов.
Частота сердечных сокращений на фоне действия Н увеличилась по сравнению с контрольными значениями во всех изучавшихся временных интервалах. Наибольшее увеличение ЧСС отмечено через 3 часа - на максимуме действия препарата, однако эти изменения были статистически недостоверны (табл. 1).
Изменение коэффициента отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (КОЭМ) и индекса нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) после однократного приема Н представлены в табл.2. Через 6 часов после приема нифедипина КОЭМ для САД и ДАД остается достаточно высоким и затем закономерно снижается. ИНД в пределах первых 6 часов после приема Н, по САД и ДАД, в среднем был меньше 0,5 (при индивидуальном анализе значения ИНД, превышающие 0,5 были зарегистрированы только у двух больных). Через 8 и 10 часов после приема Н ИНД по САД и ДАД менее 0,5 был выявлен у 5 и 2 больных, соответственно.
Таблица 2. Динамика коэффициента отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному и индекса нестабильности антигипертензивного действия после приема нифедипина
| Время после приема препарата | КОЭМ (%) | ИНД (ед.) | ||
| САД | ДАД | САД | ДАД | |
| 6 часов | 75+/-3 | 80+/-4 | 0,42+/-0,02 | 0,4+/-0,02 |
| 8 часов | 52+/-2 | 50+/-3 | 0,56+/-0,03 | 0,58+/-0,03 |
| 10 часов | 27+/-3 | 30+/-3 | 1,05+/-0,17 | 1,62+/-0,24 |
Изменение АД и ЧСС после однократного приема плацебо и HP представлены в табл. 3. HP, по сравнению с плацебо, статистически достоверно более выраженно снижал САД и ДАД на пике действия (4-й час), а также через 12 часов. ЧСС под влиянием HP достоверно не изменялось во всех оценивавшихся промежутках времени.
После приема HP через 12 часов КОЭМ для САД составил 56%, для ДАД - 62%, при этом ИНД был меньше 0,5 (ИНД более 0,5 были зарегистрированы только у 2-х больных). Через 24 часа КОЭМ снизился до 40%, среднегрупповой ИНД значительно увеличился (табл. 4). После применения HP через 24 часа у 5 больных КОЭМ для САД и ДАД превышал 50%, а уровень ИНД для САД и ДАД был менее 0,5 у этих же больных.
Таблица 4. Динамика коэффициента отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному и индекса нестабильности антигипертензивного действия после приема нифедипина ретард
| Время после приема препарата | КОЭМ (%) | ИНД (ед.) | ||
| САД | ДАД | САД | ДАД | |
| 12 часов | 56+/-3 | 62+/-3 | 0,47+/-0,03 | 0,49+/-0,03 |
| 24 часа | 42+/-3 | 44+/-4 | 1,43+/-0,13 | 1,2+/-0,15 |
Таблица 5. Динамика показателей суточного мониторирвания АД на фоне 4-х недельной терапии нифедипином и нифедипином ретард
| Показатель | До лечения | После 4-х недель лечения | P | До лечения | После 4-х недель лечения | P |
| НИФЕДИПИН | НИФЕДИПИН РЕТАРД | |||||
| Сутки | ||||||
| САД мм рт.ст. | 153+/-3 | 137+/-3 | <0,01 | 156+/-4 | 136+/-3 | <0,001 |
| ДАД мм рт.ст. | 96+/-2 | 83+/-2 | <0,001 | 99+/-3 | 82+/-2 | <0,001 |
| ВСАД мм рт.ст. | 16+/-2 | 15+/-2 | нд | 16+/-2 | 14+/-2 | нд |
| ВДАД мм рт.ст. | 15+/-2 | 14+/-2 | нд | 16+/-2 | 14+/-2 | нд |
| ЧСС уд/мин | 66+/-3 | 72+/-3 | нд | 66+/-2 | 67+/-3 | нд |
| Период бодрствования | ||||||
| САД мм рт.ст. | 158+/-3 | 142+/-2 | <0,001 | 163+/-4 | 141+/-3 | <0,001 |
| ДАД мм рт.ст. | 102+/-3 | 88+/-2 | <0,001 | 104+/-3 | 88+/-3 | <0,001 |
| ИВ САД (%) | 83+/-8 | 48+/-5 | <0,01 | 85+/-9 | 47+/-5 | <0,01 |
| ИВ ДАД (%) | 72+/-8 | 39+/-6 | <0,01 | 74+/-9 | 39+/-6 | <0,001 |
| ВСАД мм рт.ст. | 16+/-2 | 14+/-2 | нд | 15+/-2 | 13+/-2 | нд |
| ВДАД мм рт.ст. | 14+/-2 | 13+/-2 | нд | 14+/-2 | 12+/-2 | нд |
| ЧСС уд/мин | 78+/-2 | 85+/-3 | нд | 80+/-3 | 81+/-3 | нд |
| Период сна | ||||||
| САД мм рт.ст. | 141+/-4 | 126+/-4 | <0,01 | 141+/-4 | 123+/-4 | <0,01 |
| ДАД мм рт.ст. | 83+/-2 | 70+/-2 | <0,01 | 85+/-2 | 70+/-2 | <0,01 |
| ИВ САД (%) | 88+/-7 | 56+/-5 | <0,01 | 90+/-8 | 54+/-5 | <0,01 |
| ИВ ДАД (%) | 55+/-5 | 28+/-4 | <0,001 | 57+/-5 | 27+/-4 | <0,001 |
| ВСАД мм рт.ст. | 14+/-1 | 12+/-1 | нд | 14+/-1 | 11+/-2 | нд |
| ВДАД мм рт.ст. | 12+/-2 | 11+/-1 | нд | 12+/-2 | 10+/-2 | нд |
| ЧСС уд/мин | 54+/-3 | 59+/-3 | нд | 53+/-3 | 52+/-3 | нд |
Длительная терапия нифедипином и нифедипином ретард
Показатели суточного мониторирования АД до и после 4 недель приема нифедипина и нифедипина ретард представлены в табл. 5. На фоне 4-х недельной терапии Н показатели САД и ДАД достоверно снизились в периоды бодрствования, сна и за 24 часа. Кроме того, достоверно уменьшились показатели гипертонической нагрузки (ИВ). ЧСС, вариабельность САД и ДАД достоверно не изменилась. Критерии гипотензивного эффекта были достигнуты у 58% (7) больных. Средняя суточная доза Н составила 36+/-1 мг. Побочные эффекты (в первую неделю терапии Н) зарегистрированы у 16,6% больных: у 1 - невыраженные периферические отеки, у 1 - чувство жара и легкое головокружение. Ни одному больному не потребовалась отмена препарата в связи с побочными явлениями (в обоих случаях побочные эффекты исчезли на фоне временного уменьшения суточной дозы препарата).
После 4-х недель постоянного приема HP показатели САД и ДАД достоверно снизились в периоды бодрствования, сна и за 24 часа. Также достоверно уменьшились показатели гипертонической нагрузки. ЧСС, вариабельность САД и ДАД под влиянием HP достоверно не изменилась. Гипотензивный эффект, в соответствии с критериями, описанными выше, достигнут у 70% (7) больных. Средняя суточная доза HP составила 32+/-2 мг. Побочные эффекты в виде невыраженных периферических отеков были зарегистрированы у 10% (1) больных (временное уменьшение суточной дозы HP привело к исчезновению отеков).
Обсуждение
Согласно Рекомендациям ВОЗ и Международного общества по гипертензии [11] антагонисты кальция и в настоящее время должны входить в список препаратов выбора для лечения АГ. Эффективность нифедипина в лечении больных с АГ доказана многочисленными международными многоцентровыми исследованиями [12].
Результаты нашего исследования показали высокую антигипертензивную активность нифедипина (Н) и нифедипина ретард (HP) (коринфар и коринфар ретард). Оба препарата, по данным суточного мониторирования, достоверно снижали САД и ДАД за 24 часа, в периоды бодрствования и сна. Следует отметить, что динамика АД при терапии Н и HP оказалась весьма существенной и практически идентичной. Это означает, что гипотензивный эффект препарата, назначаемого 3-4 раза в день был сопоставим с ретардированной формой препарата, назначавшегося 1-2 раза в день, что подтверждается имеющимися в литературе данными о продолжительном гипотензивном эффекте Н [9]. Результаты суточного мониторирования АД при проведении острых медикаментозных проб в нашем исследовании показали, что через шесть часов после приема Н коэффициент отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (КОЭМ) для САД и ДАД составлял более 70%, а через 8 часов - более 50%. Полученные данные свидетельствуют об эффективном гипотензивном действии препарата на протяжении оцениваемого времени (8 часов). Для нифедипина ретард КОЭМ для САД и ДАД составлял через 12 часов более 55%, что указывает на более длительное, по сравнению с Н, антигипертензивное действие разовой дозы HP и возможность 1-2-кратного приема указанной лекарственной формы нифедипина, что согласуется с литературными данными [13].
Современные гипотензивные препараты позволяют добиться необходимого снижения АД у большинства больных [14], поэтому в последние годы все больше внимания уделяется безопасности лекарственных средств и показателям, имеющим важное прогностическое значение (стабильность гипотензивного действия, гипертоническая нагрузка) [15]. Показано, что у Н через 6 часов индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) для САД и ДАД был менее 0,5, что отражает равномерное действие препарата на протяжении этого времени. Вместе с тем, хотя среднее значение ИНД составляло более 0,5 через 8 часов, у 5 из 12 больных этот показатель оставался ниже 0,5, что позволяет предположить сохранение равномерного гипотензивного эффекта Н почти у половины больных на протяжении 8 часов и указывает на возможность 3-х разового приема препарата. В нашем исследовании при применении Н и HP было показано, что оба препарата не влияли на вариабельность АД и достоверно снижали "гипертоническую нагрузку" факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений [10, 15].
Кроме того, установлено, что коринфар 10 мг не увеличивает ЧСС, что выгодно отличает его от быстро действующих лекарственных форм нифедипина. В нашем исследовании при применении коринфара и коринфара ретард отмечены лишь незначительные побочные эффекты, которые не требовали отмены препарата и проходили самостоятельно после временного уменьшения дозы препарата. Поскольку повышение смертности, риска возникновения инфаркта миокарда, а также увеличение ЧСС при применении быстро действующих форм нифедипина принято объяснять отрицательной рефлекторной активацией симпатической нервной и ренинангиотензиновой систем, отсутствие достоверного повышения ЧСС, рассматриваемое как косвенный показатель активации симпатико-адреналовой системы на фоне терапии коринфаром и коринфаром ретард, по результатам нашей работы, может свидетельствовать в пользу высказанного в литературе мнения, что данные препараты скорее относятся к длительно действующим нифедипинам [9].
ВЫВОДЫ
1. Коринфар и коринфар ретард являются эффективными препаратами при монотерапии больных с мягкой и умеренной АГ. Нормализация АД на фоне терапии коринфаром зарегистрирована у 58% больных, коринфаром ретард - у 70%.
2. По данным суточного мониторирования АД продолжительность гипотензивного действия коринфара составляет от 6 до 8 часов, коринфара ретард - 12-24 часа. На протяжении этих временных интервалов препарат вызывает равномерное и эффективное снижение как систолического, так и диастолического АД.
3. Гипогензивное действие коринфара в суточной дозе 30-40 мг сопоставимо с антигипертензивным действием коринфара ретард в суточной дозе 20-40 мг.
4. Коринфар и коринфар ретард характеризуются хорошей переносимостью. Побочные эффекты препаратов возникают в небольшом проценте случаев в первую неделю приема препаратов и исчезают при временном уменьшении дозы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Weinstein D.B., Heider L.G. Antiatherogenic Properties of Calcium Channel Blockers. // Am. J Med. 1998; 84:Suppl 3В: 102-3.
2. Lichtlen P.R., Hugenholtz P.O., Raglenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. // Lancet 1990; 335:1109-13
3. Waters D., Lesperance J., Francetich M. et al. A controlled clinical trial to assess the effect of calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis. // Circulation 1990; 82: 1940-53.
4. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. // Circulation 1995; 92:1326-31.
5. The HINT Trial Group. Early treatment of unstable angina in coronary care unit: a randomized double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine or metoproloi or both. // Br. Heart J. 1986; 56:400-13.
6. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2. Arch. Intern. Med. 1993; 153:345-53.
7. Opie L. Calcium channel antagonists: Part IV: Clinical pharmacokinetics of first and second generation agents. // Cardiovascular Drugs and Therapy 1989; 3:482-97.
8. Kleinblossem С.H., Van Brummelen P., Danhof M. et al. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 1987:41:26-30.
9. Лазебник Л.Б., Кузнецов O.O., Соколов С.Ф.и др. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение разных лекарственных форм нифедипина у больных артериальной гипертонией в пожилом возрасте. // Кардиология 2000; 1:44-8.
10. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. Москва, 1998. издательский дом "Русский врач".
11. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. // J. Hypertens. 1999, 17(2): 151-83
12. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. // Lancet 1997; 350:757-64.
13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. // Consilium medicum 2000, 2: 99-127.
14. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The Six Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. // Arch. Intern. Med. 1997; 157:2413-46.
15. Madhaven S., Ooi W.L., Cohen H., Alderman M.H. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction. // Hypertension 1994; 23: 395-401.
