Целесообразность широкого использования нестероидных противовоспалительных препаратов в современной клинической практике: «за» больше чем «против».
СтатьиКаратеев А.Е.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одна из наиболее старых и хорошо изученных групп лекарственных средств. Растительные продукты, содержащие НПВП (салицилаты) использовались в качестве жаропонижающего средства с древнейших времен. Однако началом широкого применения НПВП в медицинской практике как лекарств с научно доказанной эффективностью, вероятно, следует считать 1874 г., когда в Lancet была опубликована статья Mayers A., посвященная оценке эффективности экстракта коры ивы (салицина) для лечения острой ревматической лихорадки [1]. За более чем сто тридцать лет область клинического применения НПВП неуклонно увеличивалась, и на сегодняшний день это наиболее широко используемая в медицине (да и в повседневной жизни) группа лекарственных препаратов [2]. Не будет преувеличением сказать, что каждый практикующий терапевт ежедневно использует их в своей работе, хорошо осведомлен о важнейших представителях НПВП, их фармакологических особенностях и нежелательных эффектах.
Тем не менее, на страницах медицинской литературы постоянно появляются публикации, порой острого и дискуссионного характера, посвященные применению НПВП в различных отраслях медицины. Благодаря обилию статей, в которых обсуждается проблема осложнений, связанных с НПВП - а особенно резко по этому вопросу выступают специалисты, не имеющие значительного собственного опыта клинического использования НПВП, создается негативное представление о НПВП как о лекарствах, имеющих лишь вспомогательное значение (сугубо симптоматическое средство), но при этом крайне опасных в плане развития нежелательных эффектов. Насколько оправдано это мнение? Отвечая на этот вопрос, в настоящей работе мы попытались оценить терапевтические достоинства и безопасность НПВП в реальной клинической практике.
НПВП при острой боли
Важнейшей областью применения НПВП являются заболевания и патологические состояния, проявляющиеся острой болью. Как известно, болевой синдром является системным патологическим процессом, включающим местную реакцию на повреждение, передачу и восприятие болевого импульса, его психоэмоциональную оценку и ответную вегетативную и поведенческую реакцию организма. Наиболее часто в клинической практике встречается ноцицептивная боль, связанная с активацией периферических болевых рецепторов вследствие локального повреждения, вызванного травмой, хирургическим вмешательством, воспалением, отеком или ишемией ткани, стойким спазмом поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры и др. [3,4]
Современная концепция рациональной анальгетической терапии предусматривает влияние на различные звенья патогенеза болевого синдрома, и первым ее этапом является устранение воздействия повреждающего фактора (если это возможно), а также подавление локальной реакции организма на повреждение, с использованием препаратов, блокирующих синтез медиаторов боли и воспаления. Среди этих медиаторов очень важное место принадлежит простагландинам (ПГ), которые активно синтезируются в области повреждения при участии фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 2. ПГ ответственны за развитие локального отека, повышения проницаемости сосудов, нарушения микроциркуляции, хемотаксиса клеток воспалительного ответа и т.д., и непосредственно влияют на процесс возникновения и передачи болевого импульса, вызывая повышение чувствительность периферических ноцицепторов и афферентных нейронов задних рогов спинного мозга. Этот механизм носит универсальный характер в патогенезе болевого синдрома, независимо от причины, вызвавшей локальное повреждение, и является обоснованием для использования в комплексной анальгетической терапии НПВП - препаратов, специфически блокирующих ЦОГ 2 и подавляющих синтез провоспалительных ПГ [3,4].
В настоящее время накоплена большая доказательная база, подтверждающая целесообразность и необходимость включения НПВП в программу обезболивания больных после хирургических операций. Конечно, эти препараты по своему анальгетическому потенциалу уступают наркотическим анальгетикам, непосредственно влияющим на ноцицептивную систему. Тем не менее, для отдельных представителей НПВП -в частности, кеторолака, обладающего высокой биодоступностью и способностью создавать пиковую концентрацию в плазме уже через 4 минуты после парентерального введения, при умеренно выраженных послеоперационных болях обезболивающий эффект приближается к небольшим дозам морфина, промедола и кодеина [5-7]. Gillis J. и Brogden R., в обзоре, посвященном использованию кеторолака, делают следующие выводы: при умеренно выраженной боли эффективность этого препарата сопоставима с морфином и меперидином; действие его продолжается дольше, чем опиоидов; при выраженной боли снижает потребность в назначении опиоидов на 25-50%, что существенно уменьшает риск развития опиоид - зависимых нежелательных эффектов (прежде всего, глубокой седатации, нарушения дыхания и послеоперационного пареза кишечника) [8].
Следует отметить, что кратковременное (не более 7 дней), применение НПВП для послеоперационного обезболивания достаточно редко сопровождается серьезными нежелательными эффектами. Лучшим доказательством этого служит масштабное исследование Forrest J. и сотр. (2002). В ходе этой работы оценивалась частота нежелательных эффектов трех наиболее популярных в Европе ненаркотических анальгетиков - кеторолака, кетопрофена и диклофенака, после «больших» хирургических операций (в т.ч. абдоминальных и кардиохирургических). Исследуемую группу составили 11.245 больных, из которых 5634 получали кеторолак (парентерально 1-2 дня до 90 мг/сутки и затем 1-7 дней перорально до 40 мг/сутки). Достоверной разницы по частоте нежелательных эффектов между различными препаратами выявлено не было. Серьезные побочные эффекты отмечались всего у 155 больных (1.38%), из которых наиболее частым явилось послеоперационное кровотечение - оно развилось у 117 больных (1.04%); аллергические реакции отмечались у 12 (0.12%), ОПН у 10 (0.09%). Наиболее редким осложнением оказалось желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), которое развилось лишь у 4-х больных (0.04%), причем ни у одного из тех, кто получал кеторолак [9].
Особое значение имеет применение НПВП для лечения острых болевых синдромов в терапевтической практике (при острой желчной и почечной колике, при гинекологической патологии, ЛОР - заболеваниях и т.д.), ведь спектр лекарств, которые могут быть использованы терапевтом в реальной клинической ситуации, очень невелик. Возможность использования наркотических и психотропных препаратов существенно ограничена громоздкой системой государственного контроля над оборотом этих сильнодействующих средств, поэтому единственной группой анальгетиков, которые могут использоваться для ургентного обезболивания в терапевтической практике, фактически является НПВП.
В настоящее время накоплен большой клинический опыт, подтверждающий, что НПВП (такие, как кеторолак), эффективно купируют острую боль при терапевтических заболеваниях. Так, по данным двойного слепого РКИ Henderson S. и соавт. (2002), в группе из 324 больных с острой желчной коликой кеторолак при в/в введении был столь же эффективен, как опиоидный анальгетик меперидин, однако достоверно реже вызывал такие нежелательные эффекты, как тошнота и головокружение [10].
Следует отметить, что кеторолак демонстрирует столь же значимый анальгетический потенциал, как и весьма, к сожалению, популярный на постсоветском пространстве анальгетик метамизол (анальгин), использование которого ограничено во многих странах мира из-за риска непредсказуемых гематологических осложнений. Серия клинических исследований показала, что при почечной колике, после операций в пластической хирургии и стоматологии кеторолак в терапевтических дозах оказывает аналогичное (или несколько более высокое) обезболивающее действие, как метамизол в высоких дозах [11-13].
Использование НПВП у больных с ревматическими заболеваниями
Наибольшее число потребителей НПВП в современном мире - пациенты с воспалительными или дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата (ревматическими заболеваниями, РЗ). Ведь основным клиническим проявлением острых и хронических РЗ является болевой синдром, патогенез которого тесно связан с процессами тканевого воспаления и выбросом провоспалительных медиаторов. Именно болевой синдром в большей мере определяет страдания ревматологического больного, поэтому его купирование является первоочередной задачей противоревматической терапии. Современные методы лечения РЗ, направленные на достижение системного и локального противовоспалительного действия -использование базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), и особенно биологических агентов, при «воспалительных» артропатиях и «хондропротекторов» при остеоартрозе, позволяют добиться не только замедления прогрессирования заболевания, но и получить выраженный анальгетический эффект. Тем не менее, применение симптоматических обезболивающих препаратов является важнейшей составляющей комплексной противоревматической терапии. Рациональная симптоматическая терапия позволяет существенно улучшить состояние больного, сделать более комфортным период ожидания до начала действия базисных препаратов, избежать системного и локального применения глюкокортикоидов, повысить качество жизни у тяжелых, инвалидизированных пациентов. И в качестве симптоматической терапии у НПВП при РЗ практически нет альтернативы.
При всех хронических воспалительных заболеваниях суставов НПВП существенно эффективнее парацетамола. Данные серии масштабных РКИ (VIGOR, CLASS, MIDAL и др.), в которых сравнивалась эффективность и безопасность различных НПВП, показали, что при ревматоидном артрите (РА) у 60-70% больных их использование достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома и улучшает общее самочувствие [2].
При анкилозирующем спондилоартрите НПВП являются препаратом «первой линии» для купирования боли и воспаления, и имеют хорошо доказанный клинический эффект [14]. Более того, имеются единичные публикации (работа Wanders A., 2005), в которых было показано, что многолетний непрерывный прием НПВП способен замедлить прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике [15].
При некоторых патологических состояниях назначение НПВП носит характер патогенетической терапии. Прежде всего, это воспалительные заболевания околосуставных мягких тканей ревматической природы, такие как плечелопаточный периартрит, тендиниты, бурситы и др. При этой патологии активное использование НПВП в качестве монотерапии достаточно часто позволяет добиться полного купирования клинической симптоматики. Классическим примером использования НПВП как патогенетического средства является лечение острого подагрического артрита, при котором назначение высоких противовоспалительных доз этих препаратов рассматривается как наиболее рациональный терапевтический подход [2].
НПВП остаются препаратами выбора для лечения боли внизу спины - одного из наиболее частых острых и хронических страданий человека. Согласно метаанализу базы данных Cochrane, при БНС к 2000 г. было проведено 51 хорошо организованное РКИ, в которых изучалась эффективность и безопасность НПВП. По этим данным, прием НПВП как минимум на 25% уменьшает выраженность боли, на 30% снижает потребность в дополнительных препаратах, достоверно превосходит по лечебному действию парацетамол [16].
Особое место НПВП занимают в лечении остеоартроза (ОА) - наиболее частого хронического заболевания опорно-двигательной системы. Их использование в составе комплексной терапии ОА позволяет достичь быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечить больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения. «Простой анальгетик» парацетамол, который рекомендуется EULAR и ACR при ОА в качестве препарата «первой линии», не обеспечивает подобного терапевтического эффекта. По данным ряда масштабных РКИ (таких, как PACES-a и PACES-b) НПВП при ОА, даже в небольших дозах, существенно более эффективны, чем парацетамол в максимальной суточной дозировке - 4 г/сутки. Симптоматическое действие при назначении НПВП может быть выше, чем при использовании «хондропротекторов» (данные РКИ GAIT). Имеются теоретические обоснования патогенетического эффекта НПВП при ОА, а также клинические данные, подтверждающие замедление деструкции хряща при использовании отдельных препаратов из группы НПВП [2].
Таким образом, совершенно очевидно, что назначение НПВП не только желательно, а прямо показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающими боли, связанные с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата. При этом рациональное применение НПВП подразумевает их длительное и непрерывное использование в адекватных противовоспалительных дозах.
Нежелательные эффекты НПВП: проблема и ее решение
Оборотной стороной высокого лечебного потенциала НПВП является повышение риска нежелательных эффектов, наиболее частые из которых - поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения, относятся к числу класс - специфических и связанны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ-1).
Наибольшее клиническое значение среди данных осложнений, несомненно, имеет т.н. «НПВП-гастропатия», под которой подразумевается видимое повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, возникающее вследствие негативного системного влияния НПВП, с развитием эрозий, язв и их осложнений - желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), перфорации язвы и нарушением проходимости ЖКТ. Это действительно серьезная медицинская, и даже социальная проблема, с учетом чрезвычайно широкого популяционного использования НПВП. Так, желудочно-кишечное кровотечение, требующее специального лечения, развивается у 1 из 100 или 200 больных, регулярно принимающих НПВП, а «симптоматичные» (т.е. клинически выраженные) язвы желудка и/или 12-ти перстной кишки - примерно у 5% [17-19].
Однако следует опасаться назначать НПВП из-за возможности развития нежелательных эффектов? Клинический опыт показывает, что большинство больных хроническими РЗ принимают НПВП очень длительно (порой пожизненно), и при этом указанные осложнения у них не возникают. Ведущие эксперты четко определились по этому вопросу - подавляющее большинство эпизодов серьезных нежелательных эффектов развивается у контингента пациентов с т.н. «факторами риска», к которым относятся язвенный анамнез (особенно наличие в анамнезе язв, осложненных кровотечением или перфорацией), пожилой возраст (65 лет и старше), прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы аспирина), сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов. Ряд авторов выделяет также такие дополнительные факторы риска, как курение, прием алкоголя, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы, наличие симптомов диспепсии, а так же инфицированность H.pylori [2].
Соответственно, современная концепция безопасного использования НПВП предполагает исключение грубых ошибок при назначении этих препаратов (превышение терапевтических доз и неблагоприятных лекарственных комбинаций), и выделение групп пациентов с основными факторами риска, которым НПВП должны назначаться только при условии соблюдения эффективных методов профилактики НПВП-гастропатии [20].
Имеются всего два рациональных метода профилактики серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Первый из них - комбинация НПВП и мощных гастропротекторов, причем единственным классом препаратов, который целесообразно использовать с этой целью, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Они эффективно предотвращают развитие симптоматичных язв, ЖКК и диспепсических симптомов, существенно превосходят по эффективности Н2-блокаторы, и гораздо лучше переносятся и обладают более удобной схемой назначения, чем мизопростол. Кстати, мизопростол (синтетический аналог ПГЕ), созданный как специфический антагонист негативного влияния НПВП, в настоящее время фактически покинул фармакологический рынок России и многих других стан СНГ.
Классическим представителем ИПП является омепразол, профилактическое действие которого при НПВП-гастропатии доказано серией РКИ (ASTRONAUT, OPPULENT, OMNIUM). В настоящее время несомненным лидером среди гастропротекторов, применяемых в России для профилактики НПВП-гастропатии, является омез® (омепразол), сочетающий приемлемое качество и невысокую стоимость. Последний параметр имеет очень большое значение, ведь длительность приема ИПП должна соответствовать длительности приема НПВП (перерывы в гастропротективной терапии совершенно недопустимы). Использование более дорогостоящих представителей группы ИПП в этой ситуации приводит к весьма существенным финансовым потерям, и фактически недоступно большей части пациентов.
Другим эффективным методом профилактики нежелательных эффектов со стороны ЖКТ является использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов (селективных, с-НПВП). Этот класс лекарственных препаратов был создан специально с целью снижения риска опасных ЖКТ-осложнений, возникающих при использовании «традиционных» НПВП (неселективных, н-НПВП). В настоящее время хорошо доказано, что применение с-НПВП снижает риск развития кровотечения и перфорации язв в 2 раза, эндоскопических язв желудка и/или 12-ти перстной кишки в 3 раза, а поражения тонкого кишечника в 3-4 раза. Селективные НПВП столь же безопасны в плане развития рецидивов язв и желудочно-кишечного кровотечения, как н-НПВП в комбинации с мощными гастропротективными препаратами [20]. Поэтому назначение с-НПВП показано во всех случаях, когда пациент нуждается в противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет факторы риска НПВП-гастропатии.
Рациональный выбор НПВП для длительного применения: нимесулид
Принципиальный подход к выбору того или иного препарата из группы НПВП в реальной клинической практике основывается на оценке баланса эффективности (в идеальном случае, сочетания быстрого анальгетического и мощного противовоспалительного действия), безопасности и доступности для пациента. Весьма удачным сочетанием указанных свойств, на наш взгляд, обладает представитель семейства селективных ЦОГ-2 ингибиторов нимесулид, являющийся на сегодняшний день одним из наиболее востребованных НПВП в России.
Молекула нимесулида была синтезирована в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение Riker Laboratories) доктором G.Moore, и лицензирована в 1980 г. швейцарской фирмой Helsinn Healthcare SA. На фармакологическом рынке нимесулид появился в 1985 г. в Италии (там этот препарат остается наиболее популярным НПВП), и на сегодняшний день используется почти в 50 странах мира. По данным фирмы Helsinn Healthcare, которая постоянно отслеживает продажи своего препарата, на 2005 г. в мире было проведено около 450 млн. терапевтических курсов нимесулида [4,21].
Нимесулид обладает интересными фармакологическими особенностями, определяющими его клиническую эффективность. Его молекула, в отличие от многих других НПВП, обладает «щелочными» свойствами, затрудняющими ее проникновение в слизистую верхних отделов ЖКТ и тем самым существенно снижая риск ее контактного повреждения. В тоже время, эта особенность позволяет нимесулиду легко проникать и накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови.
Большим достоинством нимесулида является хорошая биодоступность - после перорального приема уже через 30 мин отмечается 25-80% от максимальной концентрации препарата в крови, и в это время начинает развиваться анальгетическое действие. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальный обезболивающий эффект достигается через 13 часа после приема [22,23].
Основное фармакологическое действие НПВП связано с блокадой ЦОГ-2, в то время как нежелательные эффекты традиционно связываются с подавлением «физиологической» формы циклооксигеназы - ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в т.ч., защитного потенциала слизистой ЖКТ. Однако, как стало известно в последние годы, «физиологическая» ЦОГ-1 так же принимает участие в процессах развития воспаления, и поэтому подавление ее локальной активности в области повреждения может быть весьма благоприятно. Нимесулид обладает таким свойством - он практически не влияет на «физиологическую» ЦОГ-1 в слизистой желудка, но в очагах воспаления ее активно подавляет [22,23].
Помимо основного действия (блокады ЦОГ), нимесулид проявляет ряд иных фармакологических эффектов, что определяет его высокую эффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерликин-6, фактор некроза опухоли-а), блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а так же блокада фермента фосфодиэстеразы IV, необходимого для активации в очагах воспаления макрофагов и нейтрофилов, ответственных за острый воспалительный ответ. [21].
Клинические исследования подтвердили быстрый и мощный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. В работах, проведенных в Германии, нимесулид в дозе 200 мг/сутки при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах, продемонстрировал сходный (или несколько более высокий) эффект в отношении купирования боли и восстановления функции, по сравнению с высокими дозами «традиционных» НПВП (диклофенак 150 мг/сутки и напроксен 1000 мг/сутки) [24,25].
Нимесулид является эффективным средством для лечения больных с дорсопатиями, в частности, острой болью внизу спины. Так, результаты исследования, проведенного в Финляндии (n=102), показали, что при данной патологии нимесулид в дозе 200 мг/сутки превосходил ибупрофен в дозе 1800 мг/сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника [26].
Особое значение имеют российские данные, подтвердившие высокую эффективность нимесулида при лечении острого подагрического артрита. Интересно, что использование этого препарата позволяло купировать основные симптомы артрита даже у тех больных, у которых была недостаточно эффективна предшествующая терапия высокими дозами «традиционных» НПВП [27].
Нимесулид способен ингибировать активность металлопротеиназ, которые играют важнейшую роль в патогенезе разрушения суставного хряща, что делает перспективным использование этого препарата при остеоартрозе. Так, положительное влияние приема нимесулида на деградацию хряща у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов (по динамике концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани), было продемонстрировано в работе Kullich W. и сотр. (2002) [28]. При длительном применении у больных ОА крупных суставов, как было показано в ходе масштабного клинического исследования, нимесулид столь же эффективен, как и диклофенак [29]. Следует отметить, что у пациентов с этой патологией, испытывающих выраженные суставные боли (уровень боли по ВАШ более 50 мм), симптоматический эффект нимесулида наступает существенно быстрее, чем при использовании целекоксиба и рофекоксиба [30].
В настоящее время Институт Ревматологии РАМН проводит длительное (12-ти месячное) исследование лечебного действия и переносимости нимесулида у больных с остеоартрозом, имеющих комбинацию гастроинтестинальных и кардиоваскулярных факторов риска.
Очень интересные результаты дало российское многоцентровое исследование эффективности и безопасности различных доз нимесулида (Найз®) и диклофенака у 268 больных с ранним РА. На фоне 4-х недельного приема нимесулида в суточной дозе 400 мг и 200 мг (препарат сравнения назначался в дозе 200 мг и 100 мг соответственно), отмечалось статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. Нимесулид был несколько более эффективен в плане обезболивающего действия - снижение уровня боли на 50% и более (по ВАШ) отмечалось у 44.8% и 40.8% больных соответственно, и более чем у трети было отмечено 50% и более улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии НПВП было отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита (медикаментозная ремиссия!) [31].
Сравнительная безопасность нимесулида активно изучалась. Bradbury F. (Ирландия) провел анализ частоты ЖКТ-осложнений при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большинство пациентов (77.8%) получали НПВП коротким курсом (не более 14 дней). При использовании нимесулида суммарная частота нежелательных эффектов со стороны ЖКТ не отличалась от ибупрофена - 8.1% и 8.6%, но оказалась достоверно меньше, чем у принимавших диклофенак - 12.1% (р<0.05) [32].
В Италии Conforti A. и сотр. провели исследование частоты сообщений о серьезных нежелательных эффектах, связанных с приемом различных НПВП, в ходе которого было проанализировано 10608 подобных сообщений, поступивших за период с 1988 по 2000 гг. Анализ показал, что нимесулид вызывал серьезные осложнения со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем иные НПВП. Так, число сообщений, связанных с этим препаратом составило 10.4%, в то время как с диклофенаком - 21.2%, кетопрофеном 21.7%, пироксикамом 18.6% [33].
В популяционном исследовании Laporte J. (по типу «случай-контроль») определялся риск развития желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема нимесулида. Всего было проанализирован 2813 эпизод кровотечения, контроль составили 7193 больных без этого осложнения. Нимесулид оказался безопаснее, чем ряд других популярных в Европе НПВП -так, отношение шансов для нимесулида составило 3.2, при этом для диклофенака 3.7, мелоксикама 5.7, а рофекоксиба 7.2 [34].
В России было проведено несколько важных исследований, показавших высокий уровень безопасности нимесулида в отношении развития патологии ЖКТ. Из них наиболее крупным является работа Минушкина О.Н., в который были проанализированы данные когортного многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида (найз®) 200 мг/сутки у 600 больных с ревматическими заболеваниями. Было показано, что при длительности непрерывного приема от 1 до 3-х месяцев, суммарная частота ЖКТ-осложнений составила примерно 9%. Не было зафиксировано ни одного случая кровотечения или перфорации язвы, хотя исследуемая группа включала не менее 10% больных с язвенным анамнезом [35].
В российском исследовании эффективности НПВП при раннем артрите, результаты которого были представлены выше, было показано, что язвы и множественные эрозии желудка или 12-ти перстной кишки на фоне приема нимесулида были выявлены у 2 (1.3%), а среди принимавших диклофенак у 7 (5.9%) (р=0.042) [31].
Мы проводили собственное исследование безопасности нимесулида у больных с высоким риском ЖКТ-осложнений. Согласно плану исследования, нимесулида в дозе 200 мг назначался 20 больным, непосредственно перед этим проходившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозии желудка и/или 12-ти перстной кишки, возникшие на фоне приема других НПВП. Контроль составили 20 больных, которым после заживления НПВП-гастропатии назначался диклофенак 100 в ректальных свечах. Число рецидивов язв через 2 месяца наблюдения возникло лишь у 1 больного на нимесулиде (5.6%) и у трети больных (33.3%), получавших диклофенак (р<0.05) [36].
В последние годы, в свете недавнего «кризиса коксибов», большое внимание медицинской общественности привлекает проблема негативного влияния НПВП на состояние сердечнососудистой системы [2]. Следует отметить, что каких-либо четких данных, которые позволили бы говорить о значительном повышении риска подобных осложнений при использовании нимесулида, нет. Масштабное популяционное исследование, проведенное в Финляндии (33309 эпизодов острого инфаркта миокарда, контроль составили 138949 лиц без этой патологии), показало, что на фоне приема нимесулида риск кардиоваскулярных катастроф не выше, чем при использовании мелоксикама, набуметона и этодалака, коксибов и н-НПВП [37]. По нашим данным, у больных с подагрой нимесулид не вызывал повышения артериального давления, в т.ч. у лиц, исходно страдавших артериальной гипертензией [38].
Оценивая перспективы использования нимесулида в реальной клинической практике, мы не можем обходить вниманием такой важный вопрос, как доступность терапии. К сожалению, среди больных ревматологического профиля существенную часть составляют люди из социально незащищенных слоев общества - лица пожилого возраста, пенсионеры, инвалиды. Поэтому существующие рекомендации по профилактике НПВП-гастропатии зачастую не выполняются - как в России, так и многих западных странах, и одна из ведущих причин этого явления, по всей видимости, высокая стоимость селективных НПВП [39-41]. Использование недорогих и качественных генериков нимесулида (таких, как найз®), которое не ложится серьезным финансовым бременем на больных с небольшим достатком, представляется выходом из данной ситуации.
К вопросу о гепатотоксичности нимесулида
На наш взгляд, приведенные выше соображения определяют целесообразность широкого использования нимесулида, выгодно сочетающего высокую эффективность, относительную безопасность в отношении риска серьезных ЖКТ-осложнений, а также доступность для широкого круга пациентов.
Однако 15 мая 2007 г. министерство медицины Ирландии (IMB) опубликовало распоряжение о прекращении использования коммерческих препаратов, содержащих нимесулид - аулина®, месулида® и мезина®, на территории своей страны. Официально заявленной причиной этого распоряжения стали данные о гепатотоксичности нимесулида. Насколько оправдано такое решение, и надо ли врачам России каким-то образом реагировать на это событие?
Необходимо сразу отметить, что вопрос о гепатотоксичности нимесулида поднимается не в первый раз. В 2003 г. медицинские контролирующие органы ряда европейских стран, первой из которых была Финляндия, заявили о приостановке продаж нимесулида вследствие появившихся сообщений о серьезных нежелательных эффектах со стороны печени. Однако впоследствии EMEA (общеевропейский орган по надзору за лекарственными средствами), тщательно рассмотрев вопрос о безопасности нимесулида, принял решение, что гепатотоксичность этого препарата не выше, чем других НПВП, и определил возможность продолжения использования этого препарата в странах Евросоюза [42].
Данная проблема заслуживает серьезного и непредвзятого обсуждения. Возьмем на себя смелость заявить, что большое общемедицинское значение проблемы гепатотоксических реакций при использовании НПВП вызывает сомнение. Это достаточно редкая патология, частота которой (примерно 1 эпизод на 10 тыс. больных), несопоставима с частотой опасных осложнений со стороны ЖКТ [43]. Кроме того, на популяционном уровне печальное первенство среди лекарств, ответственных за тяжелые печеночные осложнения (прежде всего по числу летальных исходов), уверенно принадлежит «безопасному» парацетамолу, а вовсе не НПВП [44]. Так, в ходе исследования, проведенного в нескольких медицинских центрах США, было показано, что из 662 эпизодов острой печеночной недостаточности, наблюдавшихся за период с 1998 по 2003 гг., 275 (42%) были связаны с приемом парацетамола. 74 больных (27%) скончались от данного осложнения, а 23 (8%) перенесли пересадку печени. Важно отметить, что у 131 больного тяжелые гепатотоксические реакции не были связны с суицидальными попытками, и парацетамол у большинства из них использовался для лечения острого или хронического болевого синдрома [45].
Что касается нимесулида, то по официальным данным компании Helsinn Healthcare SA, во всем мире с 1985 по 2001 гг. (за 16 лет!) для этого препарата было зафиксировано всего 192 значимых осложнений со стороны печени, причем серьезными были признан лишь 81 эпизод. Учитывая, что к этому времени нимесулидом было пролечено 280 млн. больных, суммарная частота гепатотоксических реакций составляет 0.1 на 100.000 курсов терапии [46,47].
Необходимо заметить, что решение IMB обосновывалось 53 эпизодами гепатотоксических реакций (за 12 лет использования нимесулида в Ирландии), 9 из которых привели к развитию острой печеночной недостаточности, закончившейся летальным исходом у 4-х больных.
Несомненно, каждый случай гибели пациента - непоправимая трагедия. Тем не менее, следует учесть, что риск развития фатальных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП неизмеримо выше. Так, по известным эпидемиологическим данным, от кровотечений и перфорации язв, возникавших вследствие приема НПВП, в 90-х годах в США ежегодно погибало около 16.000 человек (!) [17]
Никто в мире в настоящее время не требует запретить использование диклофенака по причине его гепатотоксичности. Однако еще в 1995 г. медицинским контролирующим органом США (FDA) были представлены данные анализа 180 случаев серьезных осложнений со стороны печени при использовании этого препарата, в т.ч. приведшие к летальному исходу [48]. При этом в США диклофенак не являлся столь широко используемым НПВП (уступая аспирину, ибупрофену и напроксену). К моменту проведения анализа диклофенак применялся в США лишь 7 лет, поскольку был допущен FDA на фармакологический рынок этой страны только в 1988 г. (в Европе диклофенак использовался с 1973 г., в СССР - с 1974 г.).
Принципиальное значение для оценки сравнительной гепатотоксичности нимесулида имеет масштабное эпидемиологическое исследование, проведенное в Италии (Traversa G. и сотр., 2003). Авторы оценили частоту гепатотоксических реакций у 397537 пациентов (1997-2001 гг.), при этом суммарная частота данных осложнений у больных, принимающих НПВП, составила 29.8 на 100.000 пациентов-лет. Относительный риск развития патологии печени составил 1.4, по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 месяцев. Изучение взаимосвязи между развитием гепатотоксических реакций и приемом определенных НПВП показало, что их частота на фоне нимесулида составила 35.3 на 100.000 человек-лет, т.е. ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена - 39.2, 66.8, 44.6 на 100 тыс. пациентов-лет соответственно [49].
Результаты проспективных исследований эффективности и переносимости нимесулида показывают, что изменения лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о патологии печени, встречаются не чаще, чем при использовании других НПВП. Так, при использовании нимесулида коротким, не более 30 дней, курсом, повышение АЛТ и АСТ в 2 и более раз отмечается лишь у 0.4% больных. При длительном приеме препарата (до года) частота выявления подобных изменений не превышает 1.5% [47].
В цитированном выше исследовании эффективности высоких доз НПВП при раннем ревматоидном артрите, было показано, что повышение АЛТ более чем в 2 раза у пациентов, получавших нимесулид 400 мг в течение 4 недель (n=72), отмечалось лишь у 4.2% (4.8% при использовании диклофенака 200 мг). При этом следует учесть, что у 12.5% из этих пациентов исходно имелась сопутствующая патология гепатобилиарной системы [31].
Большое значение для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида может дать российский опыт использования данного препарата при подагрическом артрите, ведь больные подагрой могут считаться группой лиц с высоким риском развития патологии печени. У них наблюдаются метаболические нарушения, исходное поражение печени и желчного пузыря (жировой гепатоз, желчно-каменная болезнь), алиментарные нарушения (прием пищи, содержащей большое количество жиров), злоупотребление алкогольными напитками.
Суммарно мы оценили влияние нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины (средний возраст 53.6±17.2 года) с подагрическим артритом, находившиеся на лечении в клинике Института Ревматологии. Больные получали нимесулид в дозе 100 - 400 мг/сутки в течение не менее 2-х недель. Исходный средний уровень АЛТ составил 37.3±24.7 ед. (норма до 30 ед), АСТ 25.4±22.9 ед. (норма до 30 ед), щелочной фосфатазы (ЩФ) -169.6±60.3 ед (норма до 200 ед.), при этом у 14 больных уровень АЛТ более чем в 2 раза превышал норму и составлял в среднем 107.4±67.1 ед. В целом по группе, на фоне приема нимесулида повышения уровня ферментов не отмечалось и составило: АЛТ 33.6±21.3 ед., АСТ 22.03±19.4 ед., а ЩФ 177.4±76.4 ед. Наиболее важным представляется анализ динамики трансаминаз у больных, исходно имевших значительное (более чем в два раза) повышение их уровня. На фоне приема нимесулида в целом у этих пациентов отмечалось определенное снижение уровня ферментов (поскольку специальная гепатопротективная терапия не проводилась, это следствие соблюдения диеты и отказа от алкоголя). Лишь у одного больного отмечалось значительное (более чем в 5 раз), но совершенно бессимптомное повышения уровня АЛТ, возникшее на фоне алкогольного эксцесса. После отмены нимесулида уровень трансаминаз быстро вернулся к исходному уровню. Как видно, даже у больных подагрой, имеющих повышенный риск гепатотоксических реакций, в т.ч. исходно повышенный уровень трансаминаз, на фоне приема нимесулида не появляются признаки повреждения печеночных клеток или холестаза [50].
Таким образом, объективный анализ имеющихся на сегодняшний день данных не подтверждает гипотезу о более высокой, нежели у других НПВП, гепатотоксичности нимесулида. Следует добавить, что за весь период использования нимесулида в России (около 10 лет) в российской медицинской прессе не было представлено ни одного описания серьезных осложнений со стороны печени, вызванных этим препаратом.
Трудно избавиться от ощущения, что интерес к данной проблеме связан не только со стремлением защитить права больных, но и с жесткой конкурентной борьбой на весьма насыщенном различными препаратами из группы НПВП фармакологическом рынке. Любопытно, но до 1998 г. (т.е., за 13 лет применения препарата), во всем мире было зафиксировано лишь 25 случаев гепатотоксичности нимесулида [51]. Однако в последующие три года (к 2001 г.) число сообщений увеличилось еще на 167 [47]. Можно предположить, что столь резкий рост связан с обострением внимания медицинской общественности к обозначившейся проблеме. С другой стороны, именно в эти годы на европейском фармакологическом рынке началось активное продвижение новых селективных НПВП (ближайших конкурентов нимесулида) - мелоксикама, а затем представителей семейства «коксибов».
Подводя итог, мы можем заключить, что ограничение использования нимесулида из-за редкого побочного эффекта представляется, по меньшей мере, нелогичным. Тем более, что на фармакологическом рынке остаются препараты, с которыми на уровне популяции связано значительно большее число тяжелых осложнений со стороны печени - парацетамол и диклофенак. При этом польза от применения нимесулида, связанная со снижением риска серьезных осложнений со стороны ЖКТ, очевидна. Самый грубый расчет показывает, что если мы назначаем вместо «традиционных» НПВП нимесулид, то на один возможный эпизод гепатотоксических осложнений, который теоретически может возникнуть на фоне приема этого препарата, приходится 50 предотвращенных эпизодов кровотечения или перфорации язв. Поэтому мировое врачебное сообщество не собирается отказываться от использования нимесулида. Так, российские участники последнего съезда сообщества ревматологов Европы (EULAR), прошедшего в июне 2007 г. (уже после публикации решения IMB), могли наблюдать активное представление нимесулида фирмы Helsinn Healthcare SA на сопровождавшей конференцию фармакологической выставке. Естественно, что активность крупной фирмы, продукция которой ориентирована преимущественно на страны Евросоюза, отражает сохраняющийся высокий спрос на препарат.
Кроме того, не вызывает сомнения, что ограничение использования нимесулида негативно скажется на больных, страдающих ревматическими заболеваниями. Особенно из-за этого пострадает большое число людей из малообеспеченных и социально незащищенных групп населения. Преобладающий контингент среди этих пациентов составляют лица пожилого возраста, имеющие множественную сопутствующую патологию (а значит, неизбежное сочетание факторов риска ЖКТ- и кардиоваскулярных лекарственных осложнений), для которых недорогой, достаточно безопасный (в плане наиболее частых побочных эффектов) и качественный генерик нимесулида найз® является фактически единственной возможностью получать эффективную противовоспалительную и обезболивающую терапию. Библиография:
1. Myers A. Salicin in acute rheumatism. Lancet, 1876, 2, 676-677.
2. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, 2006.
3. Овечкин А.М., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы. Региональная анестезия и лечение острой боли. 2006, 1, 61-75.
4. Rainsford K. Nimesulide -- a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006, 22(6), 1161-1170.
5. Rainer T.H. Cost effectiveness analysis of intravenous ketorolac and morphine for treating pain after limb injury: double blind randomised controlled trial. BMJ,2000, 321, 1247-1251.
6. Innes G.D., Groskerry P., Worhigton J. et al. Ketorolac versus acetaminophen-codeine in the emergancy department of acute pain. J. Emerg. Med., 1998, 16, 549-556
7. Calmet J., Esteve C., Boada S., Gine J. Analgesic effect of intra-articular ketorolac in knee arthroscopy: comparison of morphine and bupivacaine. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2004, 12, 552-555.
8. Gillis J., Brogden R. Ketorolac. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetics and therapeutics use in pain management. Drug, 1997, 53, 139-188
9. Forrest J.B.,Camu F., Greer I.A. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. British J. Anaesth., 2002, 88, 227-233
10. Henderson S.O., Swadron S., Newton E. Comparison of intravenous ketorolac and meperidine in the treatment of biliary colic. J. Emerg. Med. 2002, 23, 237-241.
11. Martin Carrasco C., Rodriquez Vasquez M., Palacios Garsia R. A double-blind study of analgesic efficacy in kidney colic of the combination of dipyrone and spasmolytic with ketorolac trometamol. Arch. Esp. Urol., 1993, 46, 763-768
12. Gonzalez-Garcia C.A., Ibarra-Ibarra L.G., Barbosa-Vivanco S. Comparative study of ketoralac and dipyrone administered orally in the treatment of postoperative pain. Proc. West Pharacol Soc., 1994, 37, 121-122 (abstract)
13. Верткин А.А., Вовк Е.И., Наумов А.В., Горулева Е.И. Некоторые вопросы дифференциального назначения лекарственных препаратов для терапии острой боли. На сайте:
14. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии. Фарматека, 2006, 6, 26-31.
15. Wanders A., Heijde D., Landewe R., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum., 2005, 52, 1756-1765.
16. Van Talder M., Scholten R., Koes B., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2000, 2: CD000369.
17. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med, 1998; 105: 31-38.
18. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessery? Rew Gastroenterol Dis 2004; 4: 33-41.
19. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal injury. Curr Treat Options Gastroenterol 2006; 9: 147-156.
20. Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197-208.
21. Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology. 2006, 14(3-4), 120-137.
22. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001, 15: 6-8
23. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524-540
24. Wober W.Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology (Oxford). 1999, 38 ( Suppl 1), 33-38.
25. Wober W., Rahlfs V., Buchl N. et al. Comparative efficacy and safety of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int J Clin Pract. 1998,52(3), 169-175.
26. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine, 2000, 25(12), 1579-1585.
27. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. архив 2003, 5, 60-64
28. Kullich W., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study. Int. J. Clin. Pract., 2002, supl. 128, 24-30.
29. Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999, 60, 253-265.
30. Bianchi M., Broggini M. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecocxib in osteoarthritis of the knee. Drag., 2003, 63, suppl. 1, .37-46.
31. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ, 2006, 16, 24-29.
32. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int. J. Clin. Pract. (Suppl). 2004, 144, 27-32.
33. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081-1090.
34. Laporte J., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf., 2004, 27, 411420.
35. Минушкин ОН. Использование препарата "Найз" у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Научо-практическая ревматология 2003; 5: 72-76.
36. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научно-практическая ревматология 2003; 1: 45-48.
37. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur. Heart, 2006, 27, 1657-1663.
38. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н., и др. Эффективность и безопасность применения нимесила у больных с подагрическим артритом. Клин Мед, 2004, 82 (12), 49-54.
39. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ, 2006, 15, 1073-1078.
40. Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 2002, 46, 21952280.
41. Sturkenboom M., Burke T., Dieleman J., et al. Underutilization of preventive strategies in patients receiving NSAIDs. Rheumatology (Oxford). 2003, 42, 23-31.
42. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04.
43. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП - ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Научн. Практ. Ревматол., 2004, 1, 34-37
44. Lazerow S., Abdi M., Lewis J. Drug-induced liver disease 2004. Curr Opin Gastroenterol. 2005, 21(3):283-292.
45. Larson A., Polson J., Fontana R. et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005, 42(6):1364-1372.
46. HELSINN's response. На сайте: HELSINN, 2002, 12.
47. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002, supl. 128, 30-36.
48. Banks A., Zimmerman H., Isshak K., Harter J. Diclofenak-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases report to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology, 1995, 22, 820-870.
49. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18-22.
50. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? Consilium medicum, 2007, №9, 60-64.
51. Rainsford K. An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the COX-2 selective NSAID, nimesulide, with particular reference to hepatic injury. Inflammo - pharmacology, 1998, 6, 203-221
