Международные клинические рекомендации по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: Фармакотерапия

Alan N. Barkun, Marc Bardou, Ernst J. Kuipers, Joseph Sung, Richard H. Hunt, Myriam Martel, Paul Sinclair,

Раздел C: Фармакотерапия

Заявление C3

При наличии признаков высокого риска после успешного эндоскопического гемостаза рекомендуется назначить внутривенный болюс с последующей непрерывной инфузией ИПН с целью снижения риска повторного кровотечения и летальности.

(Согласны, 94% [Результаты голосования: a, 65%; b, 24%; c, 6%; d, 3%; e %; f, 3%]. Доказательство высокого уровня, 1a, "следует выполнить")

В проведенный в 2006 г. Кокрановский мета-анализ данных, полученных до ноября 2004 г. (124), были включены 24 РКИ и при обновлении (24) - 7 дополнительных исследований (125-131) (Таблицы Приложения 2). Обновленный мета-анализ включал данные 5792 пациентов. В целом, лечение ИПН в комбинации с эндоскопическими процедурами или без них снижало показатели повторного кровотечения (ОШ, 0.45 [ДИ: 0.36-0.57]) и хирургического вмешательства (ОШ, 0.56 [ДИ: 0.45-0.70]), не влияя на летальность (ОШ, 0.90 [ДИ: 0.67-1.19]), по сравнению с плацебо или агонистом Н₂-рецепторов. Лечение ингибитором протонного насоса снижало летальность среди пациентов с активным кровотечением или НКВС и в исследованиях, проведенных в Азии. Дальнейший анализ показал, что у пациентов с активным кровотечением или НКВС, которым проводился эндоскопический гемостаз, внутривенное введение высоких доз ИПН (болюс 80 мг + непрерывная инфузия 8 мг/ч) снижала показатели повторного кровотечения (ОШ, 0.43 [ДИ: 0.27-0.67]), хирургического вмешательства (ОШ, 0.60 [ДИ: 0.37-0.96]) и летальности (ОШ, 0.57 [ДИ: 0.34-0.96]). Более низкие дозы ИПН (внутривенные или пероральные) снижали показатели повторных кровотечений, но не изменяли летальность.

Аналогично, мета-анализ, проведенный Laine and McQuaid (99), показал значимую пользу внутривенного введения ИПН после эндоскопического гемостаза применительно к снижению показателей повторного кровотечения (ОР, 0.40 [ДИ: 0.28-0.59]), хирургического вмешательства (ОР, 0.43 [ДИ: 0.24-0.58]) и летальности (ОР, 0.41 [ДИ: 0.20-0.84]), тогда как низкие дозы ИПН обеспечивали значимое снижение показателей повторного кровотечения (ОР, 0.53 [ДИ: 0.35-0.78]), но не хирургического вмешательства, по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Имеются убедительные доказательства эффективности лечения высокими внутривенными дозами ИПН после успешного эндоскопического гемостаза, однако сделать выводы об эффективности более низких внутривенных доз или высоких пероральных доз невозможно. В действительности, непосредственное сравнение и анализ по подгруппам результатов применения высокой и низкой внутривенной доз не имели достаточной статистической мощности, и прямое сравнение внутривенной терапии высокими дозами и пероральной терапии высокими дозами не проводилось. Однако более низкие внутривенные дозы ИПН или высокие пероральные дозы ИПН (не менее чем 4-кратно превосходящие стандартную суточную пероральную дозу) также эффективны (особенно в азиатской популяции) и могут рассматриваться при отсутствии возможности проведения внутривенной терапии высокими дозами.

Как показали анализы экономической эффективности (132-134), 3-дневное назначение высоких внутривенных доз ИПН пациентам с КВОЖКТ после успешного эндоскопического гемостаза является более эффективным и менее затратным, чем непроведение такого лечения - или может стать таким, как показали анализы чувствительности (83, 122). Обычно пациентам из интервенционной группы назначают высокие дозы внутривенного ИПН, а пациентам из группы сравнения - плацебо; в немногочисленных исследованиях группа сравнения получала низкие дозы внутривенного ИПН или оральный ИПН. Лечение высокими дозами ИПН является доминирующей стратегией, главным образом, поскольку стоимость лекарственных препаратов относительно ниже увеличения расходов, связанных с 1 дополнительным эпизодом кровотечения. Сравнение орального и внутривенного ИПН остается теоретическим, поскольку такое сравнение было проведено лишь в немногочисленных РКИ (135-137), не обладавших достаточной статистической мощностью.

Хотя последние данные указывают на взаимосвязь между применением ИПН и внутрибольничной инфекцией Clostridium difficile (138, 139), участники группы полагают, что для пациентов с острыми КВОЖКТ, нуждающихся в лечении ИПН, польза ИПН превышает риск инфекции.

Заявление C4

При выписке пациентам следует рекомендовать лечение ежедневными разовыми дозами орального ИПН, продолжительность такого лечения зависит от этиологии заболевания.

(Согласны, 94% [Результаты голосования: a, 56%; b, 32%; c, 6%; d, 3%; e, 3%]. Доказательство низкого уровня, 1c, "следует выполнить")

Поскольку повторное кровотечение может возникнуть в течение более чем 3 дней после эндоскопии (125, 140, 141), в большинстве РКИ, в которых оценивали роль постэндоскопического лечения ИПН, пациентам также назначали лечение ИПН 1 р/с, которое начинали через 72 чса после эндоскопического гемостаза (125, 129, 140-142). Вне острых ситуаций назначение ИПН 1 р/с приводило к эффективному заживлению язвы у больных с язвенной болезнью(143); имеются также данные в пользу двукратного приема ИПН при проведении поддерживающего лечения, однако эти данные недостаточные. В отсутствие данных, полученных при прямом сравнении однократной и суточной дозы ИПН, данная рекомендация подтверждается результатами наблюдений в исследованиях, предусматривавших стандартную дозировку 1 р/с (125, 129, 140-142). Однако продолжительность и доза ИПН будут определяться этиологией заболевания; например, в некоторых исследованиях получены относительно низкие показатели заживления осложненного или тяжелого эзофагита, и в контексте КВОЖКТ может быть оправдан прием ИПН 2 р/с (144). Кроме того, пациентам, нуждающимся в лечении АСК или НПВС, может потребоваться длительная вторичная профилактика, которая обсуждается в заявлениях E1 - E4.

В территориальных популяционных исследованиях применение ИПН сопровождалось потенциальными побочными эффектами, включающими инфекцию C. difficile (145), пневмонию (146) и переломы, связанные с остеопорозом (147). Эти данные по-прежнему противоречивы, и в острых ситуациях польза применения ИПН для заживления острой язвы превосходит по своей значимости потенциальные риски; однако при длительном лечении ИПН следует соблюдать осторожность.

Раздел D: Неэндоскопические и нефармакологические подходы к ведению пациентов в условиях стационара

Заявление D2

Большинство больных с признаками высокого риска должны оставаться в стационаре в течение, по крайней мере, 72 часов после проведения эндоскопического гемостаза.

(Согласны, 100% [Результаты голосования: a, 68%; b, 24%; c, 9%]. Доказательство низкого уровня, 1c, "следует выполнить")

Исследования естественного развития язвенных поражений показывают, что после эндоскопического гемостаза должно пройти 72 часа, для того чтоб большинство поражений с высокой степенью риска перешли в стадию поражений с низкой степенью риска (96, 148). Во многих современных исследованиях (125, 140, 141), у 60%-76% пациентов, перенесших повторные кровотечения после выполнения эндоскопического гемостаза и лечения высокими дозами ИПН, эти кровотечения возникли в первые 72 часа. Таким образом, пациенты с высоким риском повторного кровотечения, например, пациенты с эндоскопическими признаками высокого риска, должны оставаться в стационаре в течение, по крайней мере, 72 часов.

Однако одно рандомизированное клиническое исследование показало, что определенную группу пациентов с высокой степенью риска после проведения эндоскопической процедуры можно безопасно лечить в амбулаторных условиях при отсутствии повышенного риска осложнений (149). В исследовании с участием 82 пациентов с НКВС, размером язвы менее 1,5 см, отсутствием гиповолемии, отсутствием сопутствующих тяжелых заболеваний и надлежащей поддержкой родственников в течение 30-дневного периода последующего наблюдения не обнаружено различия между пациентами, рандомизированными для амбулаторного или стационарного лечения, по показателям повторного кровотечения, заболеваемости и смертности (149). В группе амбулаторного лечения средняя стоимость обслуживания одного пациента была значимо ниже, чем в группе лечения в стационаре ($970 vs. $1595; P < 0.001). Однако статистическая мощность этого исследования была недостаточной для того, чтобы сегодня с уверенностью рекомендовать раннюю выписку пациентов с высокой степенью риска. Участники консенсуса полагают, что необходимы дальнейшие исследования, особенно в свете последних данных, которые свидетельствуют о том, что некоторых пациентов выписывают слишком рано (150).

С учетом степени риска (которому способствуют гемодинамическая нестабильность, старший возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, обнаружение активного кровотечения при эндоскопическом исследовании или размер язвы [например, более 2 см] (5, 32, 40, 151, 152) или клинического состояния, необходимо продолжать мониторинг состояния пациентов в течение, по крайней мере, 24 часов.

Одно исследование (153) показало, что использование инструкции с рекомендациями по соблюдению диеты, лечению ИПН, проведению терапии, направленной на эрадикацию H. pylori, применению НПВС, выписке и последующему наблюдению, позволяет значимо сократить продолжительность госпитализации пациентов с КВОЖКТ.

Заявление D4

При неудаче эндоскопического лечения в качестве альтернативы хирургическому вмешательству следует рассмотреть целесообразность чрескожной эмболизации кровеносных сосудов, при наличии такой возможности.

(Согласны, 100% [Результаты голосования: a, 62%; b, 32%; c, 6%]. Доказательство низкого уровня, 2c, "вероятно, следует выполнить")

Для пациентов с неудачно проведенным эндоскопическим лечением, в особенности, пациентов с высокой степенью риска, являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство, в качестве альтернативы операции исследована чрескожная или транскатетерная артериальная эмболизация. Для эмболизации сосудов, питающих кровоточащие поражения, были использованы желатиновые губки, поливиниловый спирт, цианоакриловые клеи и спирали (154).

В неконтролируемых исследованиях первичные показатели технического успеха процедур варьировали от 52% до 98%, повторные кровотечения возникали приблизительно у 10%-20% пациентов (155-159). В рестроспективном одноцентровом исследовании (160) при оценке показателей повторного кровотечения, хирургического вмешательства и летальности значимого различия между результатами эмболизации и хирургического вмешательства не обнаружено, несмотря на то, что пациенты из группы эмболизации были старше, и распространенность сердечной патологии в этой группе была выше.

Хотя осложнения при применении современных, высоко селективных методик встречаются нечасто, они включают ишемию кишечника, вторичный стеноз двенадцатиперстной кишки и инфаркты желудка, печени и селезенки (154, 155, 159, 161). Высокая перипроцедурная летальность (25%-30%) в значительной степени обусловлена выбором пациентов для проведения данной процедуры, поскольку такие процедуры проводят пациентам с высокой степенью хирургического риска, обусловленной возрастом и заболеваемостью (156, 158 -160).

Для пациентов, у которых после первоначально успешно достигнутого эндоскопического гемостаза возникло повторное кровотечение, предпочтительной стратегией является вторая попытка эндоскопического лечения (15, 162). При невозможности устранения стойкого или рецидивирующего кровотечения эндоскопическими методами, в качестве альтернативы хирургическому вмешательству и при наличии соответствующих специалистов может быть рассмотрена чрескожная эмболизация.

Заявление D5

При наличии кровоточащей пептической язвы пациентов необходимо обследовать на наличие H. pylori, и при положительном результате обследования - провести лечение, направленное на ликвидацию H. pylori с последующим подтверждением.

(Согласны, 94% [Результаты голосования: a, 82%; b, 12%; c, 0%; d, 3%; e, 3%]. Доказательство высокого уровня, 1a, "следует выполнить").

Заявление D6

При получении отрицательных результатов диагностических тестов на H. pylori в условиях острого кровотечения обследование следует повторить.

(Согласны, 94% [Результаты голосования: a, 68%; b, 21%; c, 6%; d, 3%; e, 3%]. Доказательство среднего уровня, 1b, "следует выполнить")

В соответствии с рекомендациями предыдущего консенсуса (15), пациентов с КВОЖКТ необходимо обследовать на H. pylori и, в случае выявления инфекции, назначить эрадикационную терапию. Согласно данным мета-анализа (163), эрадикация H. pylori является значительно более эффективным методом профилактики повторных кровотечений при язвенной болезни, по сравнению с монотерапией ИПН. В подгруппе пациентов, которым была проведена успешная эрадикация показатель повторного кровотечения оказался даже ниже, что подчеркивает важность подтверждения эрадикации.

В условиях острого кровотечения результаты тестов на H. pylori могут быть ложно-отрицательными, хотя имеющиеся данные варьируют. Хотя биологические механизмы в данном случае малопонятны, одно из предположительных объяснений связано с буферным эффектом крови, поскольку известно, что в более щелочной среде ложно-отрицательные результаты получают чаще (164). Системный обзор 23 исследований (165-187), проведенных в целях рассмотрения консенсусом, показал высокую положительную прогностическую ценность (0,85-0,99) диагностических тестов на инфекцию H. pylori (включавших серологические, гистологические тесты, мочевина-дыхательный тест, быстрый уреазный тест, определение антигена в стуле и выращивание в культуре) при низкой прогностической ценности этих тестов (0.45-0.75) в условиях КВОЖКТ, когда процент ложно-отрицательных результатов у инфицированных Н. pylori пациентов составляет 25%-55% (таблица Приложения 3) (25). Данные указывают на необходимость осторожной интерпретации исходно отрицательных результатов и необходимость повторного тестирования при последующем наблюдении.

Раздел E: Ведение пациентов после выписки из стационара, лечение АСК и НВПС

Следующие заявления аналогичны заявлениям, включенным в рекомендации по НПВС, которые были разработаны Канадской группой консенсуса, включавшей 8 участников, присутствующих в составе данного консенсуса (188). Заявления E1 и E2 включены в рекомендации по НПВС, и присутствуют в данном документе в сжатом формате. Мы также рекомендуем читателю ознакомиться с публикациями консенсуса в США и публикациями международных групп по вопросам снижения желудочно-кишечных рисков, связанных с лечением НПВС и антиагрегантами (189, 190).

Заявление E1

При лечении пациентов с язвенным кровотечением в анамнезе, нуждающихся в лечении НПВС, следует учитывать, что лечение традиционным НПВС в комбинации с ИПН или монотерапия ингибитором СОГ-2 по-прежнему сопровождаются высоким клиническим риском повторного язвенного кровотечения.

(Согласны, 97% [Результаты голосования: a, 73%; b, 21%; c, 3%; d, 3%]. Доказательство среднего уровня, 1b).

Заявление E2

При лечении пациентов с язвенным кровотечением в анамнезе, нуждающихся в лечении НПВС, назначение комбинации ИПН и ингибитора ЦОГ-2 сопровождается более низким риском повторного кровотечения, по сравнению с монотерапией ЦОГ-2.

(Согласны, 94% [Результаты голосования: a, 52%; b, 33%; c, 9%; d, 0%; e, 6%]. Доказательство среднего уровня, 1b, "следует выполнить")

В двух небольших рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Азии (191-193) не обнаружено значимого различия между группой, которой проводилась монотерапия ингибитором ЦОГ-2 и группой, получавшей традиционный НПВС + ИПН, по показателям повторных кровотечений или осложнений язвы после 6-месячногоо лечения (приблизительно 4%-6%). Относительно небольшое число пациентов, участвовавших в этих исследованиях, не позволяет исключить преимущество одной стратегией над другой. В этих исследованиях не оценивали традиционную монотерапию НПВС или полную отмену НПВС, и хотя стратегия монотерапии ингибитором ЦОГ-2 или стратегия лечения традиционным НПВС + ИПН могли снизить показатели повторных кровотечений, по сравнению с историческими данными, полученными при монотерапии традиционными НПВС, они не устраняли риска кровотечений (191-193).

Результаты популяционных исследований (194, 195) также свидетельствуют в пользу добавления ИПН к традиционному НПВС или назначения ингибитора ЦОГ-2 для снижения риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта; однако назначение комбинации ингибитора ЦОГ-2 и ИПН приводила к максимальному снижении риска.

В одном РКИ (196) при назначении ингибитора ЦОГ-2 + ИПН показатель повторного КВОЖКТ оказывался значимо ниже (0%), чем при монотерапии ингибитором ЦОГ-2 (8,9%) в течение 1 года (различие составило 8,9% [ДИ: 4.1%-13.7%). Анализ по подгруппам (197) объединенных данных 3 РКИ с аналогичным дизайном, в которых принял участие 34 701 пациент, показал меньшее количество клинических желудочно-кишечных событий в группах лечения ингибитором ЦОГ-2 + ИПН, по сравнению с группами, которым проводилась монотерапия ЦОГ-2; однако статистический анализ данных не проводили. В нескольких исследованиях (198, 199) также были показаны более низкие риски развития эндоскопической язвы у пациентов, принимавших ЦОГ-2 + ИПН, по сравнению с пациентами, которые принимали только ингибитор ЦОГ-2.

В двух мета-анализах (200, 201) продемонстрирован повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых событий при приеме ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с плацебо. Для оптимального ведения пациентов, нуждающихся в длительном лечении НПВС, следует учитывать риск осложнений и со стороны желудочно-кишечной, и со стороны сердечно-сосудистой системы (188). Нет никаких доказательств дополнительного повышения риска побочных эффектов со стороны почек, сердечно-сосудистой системы и кожи при применении ингибитора ЦОГ-2 + ИПН, по сравнению с монотерапией ингибитором ЦОГ-2 (196).

Результаты нескольких анализов экономической эффективности (202-204) лечения пациентов из группы высокого риска осложнений со стороны желудочно-кишечной системы показали большую рентабельность лечения ингибитором ЦОГ-2, по сравнению с традиционным НПВС + ИПН, и большую рентабельность лечения традиционным НПВС + ИПН, по сравнению с монотерапией традиционным НПВС; однако эти анализы не включали стратегию лечения ингибитором ЦОГ-2 + ИПН.

В заключение, пациенты, перенесшие язвенное кровотечение, нуждаются в более внимательном последующем наблюдении и выборе альтернативных стратегий, включающих отмену НПВС, когда это возможно, или комбинированной терапии ингибитором ЦОГ-2 и ИПН. Потенциальные побочные эффекты длительного применения ИПН обсуждаются в заявлении С4.

Заявление E3

При лечении острого язвенного кровотечения у пациентов, получавших низкую дозу АСК, лечение АСК следует возобновить сразу после того, как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы превысит риск кровотечения.

(Согласны, 100% [Результаты голосования: a, 70%; b, 30%]. Доказательство среднего уровня, 1b, "следует выполнить").

Пациентам, у которых КВОЖКТ возникло на фоне приема низких доз АСК, часто рекомендуют отменить лечение АСК до заживления язв. Однако длительная отмена АСК может привести к повышению тромботического риска у пациентов, нуждающихся в кардиопротективной терапии АСК (205, 206). Мета-анализ (206) показал, что несоблюдение режима лечения или отмена АСК сопровождаются 3-кратынм повышением риска серьезных осложнений со стороны сердца. Профилактическое действие АСК после отмены этого препарата может продолжаться от 7 до 30 дней и обычно составляет 7-10 дней (205, 207, 208). Такая временная модель является биологически правдоподобной, поскольку при ингибировании агрегации циркуляция в крови тромбоцитов продолжается около 10 дней (205). Американская ассоциация сердца рекомендует (189) принимать решение о прекращении лечения АСК в случае возникновения острого язвенного кровотечения в индивидуальном порядке, с учетом риском со стороны сердечной системы и желудочно-кишечной системы.

Данные РКИ (209, 210) свидетельствуют о том, что польза раннего возобновления лечения АСК или клопидогрелем для сердечно-сосудистой системы может быть более весомой, чем риски желудочно-кишечных осложнений. В РКИ, в котором 156 пациентаив с язвенным кровотечением, вызванным АСК, была проведена эндоскопическая процедура (209), показано, что немедленное возобновление лечения АСК при одновременной внутривенной и оральной терапией ИПН сопровождалось 2-кратным (но статистически незначимым) повышением риска повторных кровотечений из пептических язв, при этом отмена лечения АСК сопровождалась значимым повышением 8-недельной летальности. Согласно данным другого РКИ (210), пациенты с АСК-ассоциированными эндоскопическими язвами, получавшие ИПН и рандомизированные для возобновления антиагрегантной терапии АСК или клопидогрелем через 1 день после эндоскопии, не перенесли ни одного повторного кровотечения. На этом основании участники сошлись во мнении о том, что обязательный период отсутствия АСК устанавливать не следует; пациенты, нуждающиеся в АСК для защиты сердечнососудистой системы, должны возобновить лечение АСК как только риски осложнений со стороны сердечнососудистой системы превысят риски кровотечения.

Заявление E4

При лечении пациентов с язвенным кровотечением в анамнезе, нуждающихся в сердечно-сосудистой профилактике, следует учитывать, что монотерапия клопидогрелем сопровождается более высоким риском повторного кровотечения, чем комбинированная терапия АСК и ИПН.

(Согласны, 100% [Результаты голосования: a, 70%; b, 24%; c, 6%]. Доказательство среднего уровня, 1b, "следует выполнить" [добавление ИПН к АСК])

Клопидогрел часто считают относительно безопасным препаратом с точки зрения осложнений со стороны ЖКТ, однако имеющиеся данные показывают, что даже монотерапия клопидогрелем сопровождается высоким риском повторных кровотечений (9% to 14%) (211, 212).

Объединенные результаты 2 РКИ (211, 212) показали значимое снижение риска повторного кровотечения при комбинированной терапии АСК и ИПН, по сравнению с монотерапией клопидогрелем (ОР, 0.06 [ДИ: 0.01-0.32]), при отсутствии значимого изменения летальности (ОР, 0.63 [ДИ: 0.24-1.64]) (Таблица Приложения 2). Две группы не различались по количеству случаев или рецидивов сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

Врачам следует знать, что ИПН могут снижать ингибирующий эффект клопидогреля на агрегацию тромбоцитов (213-215). Возможно, ИПН и клопидогрель конкурируют за изофермент CYP2C19 системы цитохрома Р450, который необходим для превращения про-лекарства клопидогреля в активный метаболит (216-218). В некоторых обсервационных исследованиях (218 - 220) у пациентов, принимавших клопидогрель, отмечена небольшая, но значимая ассоциация между использованием ИПН и сердечно-сосудистыми событиями, тогда как в других исследованиях такая ассоциация отсутствовала. Рандомизированные исследования с целью изучения этого вопроса не проводились.

Американская кардиологическая коллегия, Американская ассоциация сердца и Американская гастроэнтерологическая коллегия рекомендуют пациентам, принимающим эти лекарственные препараты, не изменять схему лечения без соответствующей рекомендации врача (223). По мнению Федерального управления США по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средств и медикаментов, имеются достаточные доказательства лекарственного взаимодействия для того, чтобы требовать включения в справочную информацию о клопидогреле заявления, предостерегающего от одновременного применения клопидогреля и лекарственных препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразола) (224). Учитывая фармакологические характеристики лекарственных препаратов, некоторые специалисты предлагают схему лечения клопидогреля и ИПН, при которой прием этих препаратов не совпадает по времени (216, 225), однако необходимы дополнительные исследования этого вопроса.

Потенциальные побочные эффекты длительного применения ИПН обсуждаются в заявлении С4.

Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

Комментарии