Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций
Статьи Опубликовано в журнале:
« ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА » 1 (77) март, 2014 г. Е.П.Тихонова, Т.Ю.Кузьмина, Н.В.Андронова, Ю.С.Тихонова
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1.
В статье представлены результаты оценки клинической эффективности Эргоферона для лечения ОРВИ. Эргоферон – новый комбинированный препарат, созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD4). Проведено сравнительное изучение эффективности Эргоферона и Умифеновира. Исследование выполнено на 108 пациентах, распределенных в три группы: в 1 и 2-й группах пациенты получали в качестве противовирусной терапии Умифеновир, Эргоферон, соответственно, пациенты 3-й группы не получали противовирусную и иммунокоррегирующую терапию.
Оценивались продолжительность основных симптомов ОРВИ, адаптационные реакции организма в день поступления (Д0) и на 5 день наблюдения (Д5) по показателям гемодинамики и соотношению форменных элементов сыворотки крови; состояние вегетативной нервной системы по индексу Кердо; реактивность работы миокарда по индексу работы сердца; уровень интоксикации по лейкоцитарному индексу интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу исходно и на 5 день наблюдения.
Для определения стадии адаптации использовали индекс стресса. Оценка клинической эффективности Умифеновира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: укорачивают лихорадочный период на 1,3-1,5 дня; уменьшают длительность синдрома интоксикации и катаральные явления на 1,5-2,0 дня, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью. Клиническая эффективность Эргоферона и Умифеновира подтверждена снижением лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу, динамическим изменением преобладающего симпатотонуса вегетативной нервной системы, достигающим значения средне-популяционной нормы.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), Эргоферон, аффинно очищенные антитела к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD4), противовирусная терапия.
Острые инфекции верхних дыхательных путей являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых. Хорошо известно, что 90-95% всех острых респираторных инфекций имеют вирусное происхождение. Биологические свойства вирусов определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления респираторной инфекции (ОРВИ). Результаты лабораторных исследований свидетельствуют, что наиболее частыми возбудителями ОРВИ с поражением нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы. Верхние отделы чаще поражаются аденовирусами, риновирусами. Однако, несмотря на полиэтиологичность ОРВИ, поражение различных отделов респираторного тракта, около 90% пациентов с ОРВИ получают лечение противовирусными или иммуномодулирующими препаратами. Противовирусных препаратов, обладающих клинически доказанной эффективностью при ОРВИ, не так много. Кроме того, ряд лекарственных средств обладают узкой специфичностью, то есть способны подавлять репликацию только одной группы вирусов, например, Занамивир и Оселтамивир применяется только при гриппе, что является ограничивающим фактором для их применения в клинике. В арсенале отечественных средств этиотропной направленности, используемых для лечения ОРВИ сегодня, наиболее изучен и фактически широко используется только Умифеновир, поскольку он активен в отношении вирусов гриппа, парагриппа, рото- и аденовирусов [1-5].
Эргоферон — новый комбинированный препарат, созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD). Экспериментально доказано, что анти-ИФН-γ повышает экс-перессию ИФН-γ, ИФН - α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2,-4,-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус, нормализуют концентрацию и функциональную активность естественных антител к ИФН-γ. Второй компонент Эргоферона — анти-Н — оказывает положительное влияние на опосредованные Н1-рецепторами процессы воспаления: уменьшает проницаемость сосудов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотри-, синтез молекул адгезии, снижает хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, способствует сокращению длительности и выраженности воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, в том числе ринореи, кашля и чихания. Третий компонент — анти-СD4 регулирует активность СD4-рецептора и сопровождается повышением функциональной активностью СD4-клеток, нормализацией соотношения СD4/СD8 и субпопуля-ционного состава (СD3, СD4, СD8, СD16, СD20), усилением противовирусной эффективности компонентов, входящих в состав Эргоферона, в том числе анти-ИФН-γ, формированием адекватного противовирусного ответа [6-8].
Цель исследования — оценить клиническую эффективность Эргоферона для лечения ОРВИ.
Материалы и методы.
Нами проведено лечение и динамическое наблюдение 108 больных с диагнозом острая инфекция верхних дыхательных путей, госпитализированных в инфекционное отделение МУЗ ГКБ № 6 им. Н.С. Карповича. Все пациенты до момента включения в исследование имели длительность заболевания не более 3-х суток (72 часа).
Из исследования исключались лица, имеющие хронические заболевания легких, сердца, почек в стадии декомпенсации; пациенты, употребляющие наркотики, имеющие тяжелую алкогольную зависимость, а также женщины в период беременности и лактации. Ни один из включенных в исследование не принимал другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты в течение одного месяца до назначения терапии в ходе данного исследования.
Все больные получали терапию, направленную на купирование интоксикационного и катарального синдромов. 30 пациентам (27,8%) назначали антибактериальную терапию (Цефтриаксон, Сультасин, Аугментин) вследствие развития осложнений (трахеобронхит, гайморит, пневмония) и для профилактики развития осложнений 13 больным (12%) с тяжелым течением ОРВИ с первых дней заболевания. Дезинтоксикационная терапия проводилась глюкозо-солевыми растворами, назначалась аскорбиновая кислота; жаропонижающие средства (50%-ный раствор анальгина по 2 мл внутримышечно) вводились до 2-х раз в сутки при температуре выше 38,5°С.
Среди обследованных: мужчин — 59 (54,6%), женщин — 49 (45,4%). Возрастная структура: средний возраст мужчин — 29,7±3,2 лет, средний возраст женщин — 28,4±3,6 лет. Диагноз острой инфекции верхних дыхательных путей был выставлен на основании клинико-эпидемиологических проявлений, подтвержден серологическими исследованиями (РНГА, ИФА) у 30% больных (парагрипп, грипп А (Н1N1, H2N3), риновирусная инфекция, РС-инфекция). Исследуемые больные были разделены на три группы: 1 группа — 34 человека, получавших Умифеновир по 200 мг 4 раза в день, 2 группа — 39 больных, которые получали Эргоферон по схеме: в первые сутки лечения — 8 таблеток — в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут, а затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки времени, со 2 по 5-е сутки — препарат принимали 3 раза в день. Продолжительность терапии Умифеновиром и Эргофероном была одинаковой и составила 5 дней. Контрольную (3 группу) составили 35 больных, не получавших противовирусную и иммунокоррегирующую терапию.
Учет основных симптомов производился до начала исследования (1-й день), в течение пяти дней лечения и по окончанию всего курса лечения. Оценку проводили по балльной системе: отсутствие симптоматики - 0 баллов, незначительно выраженные — 1 балл, умеренные — 2 балла, сильные — 3 балла, резко выраженные — 4 балла. В качестве основного критерия эффективности оценивали доли пациентов, у которых полностью купировалась клиническая симптоматика на каждый день наблюдения. Дополнительно оценивали доли пациентов с выраженной симптоматикой (3-4 балла) и частоту развития бактериальных осложнений.
Адаптационные реакции организма рассчитывали в день поступления (Д0) и на 5 день клинических проявлений (Д5) по показателям гемодинамики и соотношению форменных элементов сыворотки крови. Для определения стадии адаптации использовали индекс стресса по Л.Х. Гаркави [9] 1. Состояние вегетативной нервной системы оценивали по индексу Кердо2, уровень обменно-энергетических процессов в миокарде — по индексу работы сердца (индекс Робинсона) 3. Оценку уровня интоксикации осуществляли с использованием интегрального лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу (ЛИИ по КК) [4] 4.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета статистических программ «Statistica for Windows 6.0». Описательная статистика выполнена с определением средних арифметичеких и ошибок средней (М±m). Для выявления значимости различий независимых выборок применяли параметрический критерий Стьюдента. Для определения значимости различий качественных признаков использовался анализ таблиц сопряженностей с вычислением двухстороннего точного критерия Фишера. Критический уровень значимости принимали равным 0,05 [10].
1 Индекс стресса по Л.Х. Гаргави определяет тип адаптационной реакции, рассчитывается по формуле: ИС=Л/С, где Л — абсолютное количество лимфоцитов, С — абсолютное кол-во сегментоядерных нейтрофилов.
2Индекс Кердо — показатель, использующийся для оценки деятельности вегетативной нервной системы. Индекс вычисляется по формуле: ИК=100х(1-ДАД/Пульс), где ДАД — Диастолическое АД (мм рт. ст.); Пульс — частота пульса в уд. мин.
Если значение этого индекса больше нуля, то говорят о преобладании возбуждающих влияний в деятельности вегетативной нервной системы (симпатотонус), если меньше нуля, то о преобладании тормозных (парасимпатотонус), если равен нулю, то это говорит о функциональном равновесии.
3Индекс Робинсона используется для оценки уровня обменно-энергетических процессов в миокарде. Рассчитывается по формуле: ИР=ЧССхСАД/100, где ЧСС — частота сердечных сокращений, САД — систолическое артериальное давление. ИР характеризует систолическую работу сердца, чем он больше на высоте физической нагрузки, тем больше функциональная способность мышц сердца. По этому показателю косвенно можно судить о потреблении кислорода миокардом.
Поэтому, чем ниже ИР в покое, тем выше максимальные аэробные возможности (4Лейкоцитарный индекс интоксикации является показателем степени интоксикации при воспалительных заболеваниях. По Я.Я. Кальф-Калифу индекс рассчитывается по формуле: ЛИИ КК=[(4миел+3ю+2пя+1ся)х(Плк+1)]/ (лимф+мон)х(э.+1),
где: миел — миелоциты, ю — юные, пя — палочкоядерные, ся — сегментоядерные нейтрофилы, плк — плазматические клетки, лимф — лимфоциты, мон — моноциты, э — эозинофилы, б — базофилы.
Результаты исследования.
Анализ клинических проявлений острых инфекций верхних дыхательных путей выявил, что у всех заболевание начиналось остро: симптомы интоксикации и катаральные явления. Повышение температуры тела до 37,7-38,9°С — у 78 пациентов (72,2%) и выше 39,0°С — у 3 0 п а ц и е н -тов (27,8%). Слабость и снижение работоспособности в 100%. Головная боль слабая — у 7 пациентов (6,5%), умеренная — у 92 человек (85,2%), интенсивная — у 9 больных (8,3%). Миалгии отмечались у 46 пациентов (42,6%). Катаральные явления проявлялись в виде обильных слизистых выделений из носа (68 пациентов — 63,0%) или заложенности носа (40 человек — 37,0%), умеренной гиперемии ротоглотки с вирусной зернистостью задней стенки глотки у всех больных; явления склерита регистрировались у 15 пациентов (13,9%). Першение в горле отмечали 65 пациентов (60,2%), боли в горле — 43 (39,8%). У 46 больных (42,6%) с первых часов заболевания отмечался сухой, приступообразный кашель.
Госпитализация осуществлялась на 1-2-е сутки от начала заболевания у 86 человек (79,6%), на 3-и сутки — у 22 (20,4%).
При оценке эффективности терапии получены следующие результаты (табл. 1, рис. 1).
Рисунок 1. Динамика тяжести клинических проявлений в группах пациентов
В первый день лечения выраженность симптомов была максимальной: регистрировали 4 балла у 21-26% пациентов, 3 балла — у 63-68% пациентов и 2 балла — у 10-14% пациентов в группах. В 1-й и во 2-й группах не было зарегистрировано ни одного пациента с выраженностью проявлений в 4 балла, на второй и третий дни лечения, соответственно. Выраженная положительная динамика в этих группах отмечалась и в отношении пациентов, имеющих у которых выраженность клинических проявлений оценивалась в 3 балла. Вместе с тем, в 3-й группе и на третий день лечения в 23% случаев зарегистрировалась 3-х балльная выраженность симптомов. Уже к 4 дню лечения 79% пациентов, получавших лечение Умифеновиром и 85% пациентов, получавших для лечения ОРВИ Эргоферон, больные были клинически здоровы. В 3-й группе аналогичный показатель составил лишь 9%.
Таблица 1.
Характеристики состояния пациентов в группах в динамике, % (абс.)
| Группа | Доля пациентов, имеющих выраженные симптомы (3-4 балла) | Доля выздоровевших пациентов (клинически) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1-й день | 2-й день | 3-й день | 4-й день # | 5-й день # | 3-й день | 5-й день # | |
| 1 | 88 (30) | 3 (1) * | 0 * | 12 (4)** | 12 (4) | 0 | 79 (27)* |
| 2 | 90 (35) | 5 (2) * | 0 * | 8 (3) * | 0* | 0 | 85 (33)* |
| 3 | 86 (30) | 86 (30) | 23 (8) | 31 (11) | 29 (10) | 0 | 9 (3) |
| * — приводятся данные с учетом пациентов, у которых развились бактериальные осложнения (см. ниже); * — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p ** — p=0,08 | |||||||
Во всех группах на фоне ОРВИ было зарегистрировано развитие бактериальных осложнений (табл. 2).
Таблица 2.
Структура бактериальных осложнений, развившихся на фоне ОРВИ в группах, % (абс.)
| Группа | пневмония | острый трахеобронхит | острый синусит | острый гнойный отит | Всего |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 3 (1) | 9 (3) | 9 (3) | 0 | 21 (7) * |
| 2 | 0 | 8 (3) | 8 (3) | 0 | 15 (6) # |
| 3 | 6 (2) | 20 (7) | 17 (6) | 6 (2) | 49 (17) |
| * — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p # — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p | |||||
В 1-й группе развитие осложнений было отмечено у каждого пятого участника (21% или 7 пациентов): у 1 пациента была диагностирована пневмония, у 3 — 1 (2,9%), острый трахеобронхит развился у 3 пациентов (8,8%), а острый синусит — у 3 пациентов (8,8%). Во 2-й группе осложнении отмечались у 6 пациентов (в 15% случаев): острый трахеобронхит — у 3 пациентов (7,6%) и острый синусит — также у 3 пациентов (7,6%). В 3-й группе частота бактериальных осложнений была значимо более высокой и развивалась практически у каждого второго пациента. В ходе наблюдения у участников этой группы диагноситировались острый тра-хеобронхит и острый синусит, которые были зарегистрированы у 7 пациентов (20%) и 6 пациентов (17%), соответственно. Кроме того, в 6% случаев развились пневмонии и гнойный средний отит (по 2 пациента в каждом случае).
Клинические проявления острых инфекций верхних дыхательных путей подтверждались адаптационными реакциями организма. В результате обследования в исследуемых группах в разгар заболевания (Д0) достоверных различий в адаптационных реакциях организма не выявлено (p>0,1, табл. 3). В манифестацию клинических проявлений у всех пациентов отмечалось высокие показатели индекса работы сердца, что свидетельствует о высокой потребности миокарда в кислороде. Данные изменения соответствовали периоду интоксикационного синдрома, так как к 5 дню болезни отмечалось достоверное снижение данного показателя во всех группах, причем у пациентов, которым назначался Умифеновир и Эргоферон данные изменения были более выражены (рВ дебюте заболевания у всех пациентов с острой инфекцией верхних дыхательных путей отмечался выраженный симпатотонус, о чем свидетельствуют высокие показатели индекса Кердо, которые к 5 дню болезни значительно снижались (рОценивались неспецифические стрессовые реакции в исследуемых группах. Индекс стресса в разгар клинической симптоматики во всех исследуемых группах соответствовал стадии «тренировки», на 5 день клинической симптоматики у пациентов, принимающих Умифеновир и Эргоферон индекс стресса соответствовал стадии «повышенной активации», в то время как у пациентов без противовирусной терапии отмечалась стадия «спокойной активации» (табл. 1).
ЛИИ по КК, равнозначный во всех исследуемых группах в начале заболевания, к 5 дню болезни снижался у пациентов, получающих Умифеновир и Эргоферон (р0,1, табл. 3).
Таблица 3.
Динамические изменения адаптационных реакций у наблюдаемых пациентов (М±m)
| Показатель | Группа | Д0 | Д5 | P | P I,II | PI,III | PII,III | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Д0 | Д5 | Д0 | Д5 | Д0 | Д5 | |||||
| Индекс Кердо* | 1 | 19,5±2,9 | -8,6±3,2 | 0,000 | 0,9 | 0,7 | 0,9 | 0,4 | 0,9 | 0,048 |
| 2 | 18,7±3,1 | -5,3±2,6 | 0,000 | |||||||
| 3 | 19,1±2,6 | -12,8±2,7 | 0,000 | |||||||
| Индекс работы сердца** | 1 | 105,7±4,5 | 86,4±4,4 | 0,003 | 0,7 | 0,03 | 0,7 | 0,3 | 0,7 | 0,003 |
| 2 | 108,7±5,1 | 71,6±4,8 | 0,000 | |||||||
| 3 | 106,1±4,8 | 92,6±4,7 | 0,05 | |||||||
| Индекс стресса по Гаркави # | 1 | 0,32±0,02 | 0,71±0,02 | 0,000 | 0,6 | 0,3 | 0,4 | 0,000 | 0,5 | 0,000 |
| 2 | 0,33±0,01 | 0,74±0,01 | 0,000 | |||||||
| 3 | 0,34±0,02 | 0,61±0,01 | 0,000 | |||||||
| ЛИИ по КК## | 1 | 1,0±0,2 | 0,6±0,1 | 0,000 | 0,5 | 0,5 | 0,7 | 0,2 | 0,2 | 0,5 |
| 2 | 1,1±0,1 | 0,7±0,1 | 0,000 | |||||||
| 3 | 0,9±0,1 | 0,8±0,1 | 0,5 | |||||||
Переносимость Умифеновира (У) и Эргоферона (Э) оценивалась как самим пациентом, так и лечащим врачом по следующим критериям: переносимость препарата, его побочное действие в каждом конкретном случае, эффект от лечения (табл. 4).
Таблица 4.
Оценка переносимости Умифеновира и Эргоферона у больных ОРВИ
| Оценка | Очень хорошая | Хорошая | Удовлетворительная | Неудовлетворительная | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| У | Э | У | Э | У | Э | У | Э | |
| Больными | 39,0% | 41,7% | 44,4% | 46,3% | 11,0% | 12,0% | 5,6% | 0% |
| Врачом | 41,7% | 43,5% | 41,7% | 48,1% | 11,0% | 8,4% | 5,6% | 0% |
По результатам оценки переносимости Эргоферона и Умифеновира мнение пациентов и врачей совпало. Так, отмечено, что переносимость препаратов в большинстве случаев хорошая или очень хорошая. Удовлетворительная оценка связана при приеме Эргоферона со схемой приема препарата в первый день применения, при приеме Умифеновира с возникновением тошноты, тяжести в желудке. Неудовлетворительная оценка связана с развитием токсикоаллергических реакций на прием Умифеновира, на Эргоферон не отмечалась.
При обсуждении экономических аспектов лечения, следует отметить, что по сравнению со стоимостью медикаментозной терапии одного неослож-ненного случая ОРВИ в 3-й группе, аналогичные затраты в 1-й и 2-й группах увеличивались на 730 рублей (Умифеновир 100 мг, 40 капсул) и на 265 рублей (Эргоферон, 20 таблеток).
Таким образом, в данном исследовании было показано, что включение в комплексную терапию ОРВИ в условиях стационара противовирусного препарата Эргоферон позволяет сократить долю пациентов с выраженной тяжестью заболевания. Эргоферон по данному показателю сравним с Уми-феновиром и существенно превышает эффективность терапии в группе пациентов, не получавших кроме базовой терапии ОРВИ каких-либо противовирусных и (или) иммунокоррегирующих препаратов (3-я группа). Оба противовирусных препарата обеспечивают более быструю нормализацию индекса стресса, индекса работы сердца и индекса Кердо. При этом, в группе пациентов, получавших Эргоферон, статистически значимо реже развивались бактериальные осложнения ОРВИ по сравнению с 3-й группой, а также имелась тенденция к снижению частоты осложнений по сравнению с группой Умифеновира (15 против 21%, соответственно). Учитывая значительную разницу в стоимости курсового лечения Ургоферона и Умифеновира (265 против 730 рублей), меньшую частоту развития бактериальных осложнений, требующих дополнительных затрат на лечение (особенно, пневмония), а также то, что на фоне лечения Эргофероном не отмечалось развитие нежелательных явлений (в группе Умифеновира в 8,8% случаев развивались побочные эффекты), можно предположить, что лечение ОРВИ с помощью эргоферона может быть фарма-коэкономически более обоснованным. Для более детальных выводов авторы считают необходимым проведение фармакоэкономического исследования.
Выводы
1. Оценка клинической эффективности Умифено-вира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: увеличивают долю пациентов, которые клинически выздоравливают к 5 суткам лечения, уменьшают долю пациентов с выраженной тяжестью течения заболевания, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью.
2. Клиническая эффективность Эргоферона и Уми-феновира подтверждена снижением лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу, динамическим изменением преобладающего симпа-тотонуса вегетативной нервной системы, достигающим значения средне-популяционной нормы.
3. Эргоферон является эффективным препаратом для лечения ОРВИ у взрослых пациентов и может быть перспективным в плане фармакоэкономической эффективности.
Сведения об авторах:
Тихонова Елена Петровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО.
Кузьмина Татьяна Юрьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО.
Андронова Наталья Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО.
Тихонова Юлия Сергеевна — ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО. ЛИТЕРАТУРА 1. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. — СПб: НИИ гриппа СЗО РАМН, 2010. — 97 с.
2. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. — СПб., 2003. — 245 с.
3. Ленева И.А., Федякина И.Т., Гуськова Т.А. и др. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к Арбидолу. Изучение эффекта Арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами// Терапевт. архив. — 2005. — № 8. — С. 84-88.
4. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачеб. дело. — 1941. — № 1. — С. 31-33.
5. CDC. Pregnant Women and Novel Infuenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. URL. Regime of access: http://www.cdc.gov/h1n1/clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).
6. Аверьянов А.В., Бабкин А.П., Барт Б.Я. др. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — Т. 57, № 7-8. — С. 23-30.
7. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П., Белевский А.С. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 3. — С. 16-20.
8. Сидорова Л.Д., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современного противовирусного препарата Эргоферон и его место в лечении ОРВИ и гриппа //Справочник поликлинического врача. — 2013. — № 13. — С. 38-41.
9. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов-на-Дону: Изд-во Ростов. ун-та, 1977. — 120 с.
10. Давыдова Л.А. Теория статистики в вопросах и ответах: учебное пособие. — М.: ТК Велби, Изд-во Проспект, 2006 — 160 с.
11. Kérdö I. Ein aus Daten der Blutzirkulation kalkulierter Index zur Beurteilung der vegetativen Tonuslage // Acta neurovegetativa. — 1966. — Bd. 29. — № 2. — P. 250-268.
12. Апанасенко Г.Л., Волгина Л.Н., Бушуев Ю.В. Экспресс-скрининг уровня соматичного здоровья детей и подростков // Методические рекомендации. — К., 2000. — 12 с.
