Антагонисты кальция, артериальная гипертония и сахарный диабет: новые вопросы
Статьи Ж.Д.Кобалава, В.С. МоисеевРоссийский университет дружбы народов, Москва
Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) [9]. Существенное значение для снижения риска у этой категории пациентов имеет контроль артериальной гипертонии. Появились данные о том, что выбор антигипертензивного средства может оказать существенное влияние на степень риска. Общепризнан факт повышения риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда у больных ИБС под влиянием короткодействующих актагонистов кальция дигидропиридиновой структуры [1, 22, 29]. Тем не менее пролонгированные антагонисты кальция ввиду их выраженного антигипертензивного и антиангинального действия, а также данных о безопасности длительной терапии занимают одно из ведущих мест среди выписываемых препаратов, по крайней мере в США [12, 18, 20]. Новая вспышка интереса к проблеме безопасности применения на этот раз пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом связана с окончанием исследований ABCD (the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) [7] и FACET (the Fosinopril versus Amiodipine Cardiovascular Events Trial) [24]. Результаты этих исследований породили гипотезу о том, что длительная терапия антагонистами кальция у этой многочисленной группы пациентов повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании ABCD у 470 больных (средний возраст 57 лет, 70% мужчин) артериальной гипертонией (диастолическое АД >90 мм рт. ст.) и ИНСД изучалось влияние жесткого и умеренного контроля АД (целевой уровень диастолического АД 75 и 80-89 мм рт. ст. соответственно) на частоту и прогрессирование сосудистых осложнений. Больные получали терапию нисолдипином в дозе 10-60 мг/сут (n=235) или эналаприлом в дозе 5-40 мг/сут (n=235). Оценивали частоту следующих сердечно-сосудистых осложнений: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельные инфаркт миокарда и инсульт, инфаркт легкого и сердечная недостаточность требующая госпитализации. Через 65 мес исследование было досрочно прекращено по рекомендации независимого наблюдательного комитета в связи с повышением частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе нисолдипина. При лечении нисолдипином число смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений составило 27, а при лечении эналаприлом - 10 (р=0,0001). Относительный риск развития инфаркта миокарда в группе нисолдипина равнялся 7,0. Связи между достигнутым АД и частотой инфаркта миокарда не отмечено. При оценке результатов исследования следуют учитывать, что пациенты в группе эналаприла дополнительно чаще получали бета-адреноблокаторы и диуретики. Данные исследования BIP (the Bezafibrate Infarction Prevention study) [14] и SHEP (the Systolic Hypertension in the Eldcriy Program) [4] свидетельствуют об особых преимуществах бета-адрсноблокаторов и диуретиков в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.
В открытом проспективном исследования FACET у больных ИНСД и артериальной гипертонией сравнивали влияние амлодипина и фозиноприла на показатели липидного и углеводного обмена [24]. Исследование было относительно небольшим: амлодипин (10 мг/сут) получал 191 пациент, фозиноприл (20 мг/сут) - 189. При неэффективности монотерапии добавляли второй исследуемый препарат. Амлодипин был добавлен к фозиноприлу у 30,7% больных, а фозиноприл к амлодипину - у 26,2%. Длительность наблюдения составила 3,5 года. Существенных различий влияния двух препаратов на уровни холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, инсулина, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина не выявили. В группе амлодипина на фоне более выраженного снижения систолического АД отмечено существенное повышение риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, а также частоты госпитализаций в связи со стенокардией (27 против 14 в группе фозиноврила; относительный риск 2,0). У больных, получавших комбинированную терапию фозиноприлом и амлодипином, частота осложнений была такой же, как в группе фозиноприла.
Представляют интерес результаты иеследования MIDAS (the Multicenter Isradipine Diuretic Arteriosclerosis Study) [2], в котором у пациентов с нарушением углеводного обмена (НbА1c>6,6%) при лечении иcрадипином - антагонистом кальция средней продолжительности действия - было отмечено трехкратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковым у больных, получавших гидрохлортиазид.
Результаты указанных исследований еще раз подтверждают ограниченную информативность оценки эффективности антигипертензивных препаратов только на основании суррогатного показателя, каковым является уровень АД. Интригующие сведения о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений необходимо подтвердить в крупных проспективных исследованиях, так как проведенные исследования не были запланированы для оценки сердечно-сосудистых осложнений и поэтому не имели достаточной статистической мощности для решения этой задачи. С другой стороны благоприятное влияние антигипертензивной терапии на риск сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, независимо от наличия сахарного диабета, отчетливо продемонстрировано в хорошо известных исследованиях SHEP (the Systolic Hypertension in the Elderly Program) [4] и HDFP (the Hypertension Detection and Follow-up Program) [13]. В исследовании SHEP при лечении хлорталидоном, к которому при необходимости добавляли атенолол, снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений в группе больных сахарным диабетом вдвое превышало таковое в группе больных без сахарного диабета. В исследования SystEur (сравнивали влияние антигипертензивной терапии и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных изолированной систолической гипертонией; в качестве базового антигипертензивного средства использовали антагонист кальция нитрендипин) [23], НОТ (определяли оптимальное АД, необходимое для максимального снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности; в качестве базового препарата применяли антагонист кальция фелодипин) [12], САРР (сравнивали влияние на конечные точки диуретика/бета-адреноблокатора и каптоприла) [11] было включено 35000 больных артериальной гипертонией. Общий итог этих исследований однозначно свидельствует о благоприятном влиянии антигипертензивной терапии различными препаратами, включая дигидропиридиновые антагонисты кальция, на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе при наличии сахарного диабета. Исследование SystEur (25) продемонстрировало преимущества базовой терапии нитрендипином у пожилых больных ИНСД и изолированной систолической гипертонией по сравнению с группой больных без сахарного диабета. Активное лечение больных ИНСД привело к достоверному снижению частоты всех конечных точек, кроме общей смертности, в то время как у больных без ИНСД отмечено лишь снижение частоты инсульта и суммарной частоты всех сердечно-сосудистых осложнений.
В исследовании НОТ (the Hypertension Optimal Treatment) [12] именно в подгруппе больных ИНСД (n=1501) уменьшение риска осложнений при максимальном снижении диастолического АД достигло статистической значимости. При целевом диастолическом АД <90 мм рт. ст. частота осложнений составила 24/1000 человеко-лет, а при целевом диастолическом АД <80 мм рт. ст. -12/1000 человеко-лет (р<0,005). Польза интенсивной антигипертензивной терапии у больных ИНСД подтверждена а исследовании UKPDS [26], длительность наблюдения в котором составила 8,4 года. В этом исследовании сравнивали риск сердечно-сосудистых осложнений при полной нормализации АД (n=758) и умеренном его снижении (n=390) в результате терапии каптоприлом или атенололом. На основании результатов исследований НОТ и UKPDS современные рекомендации по антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом, помимо положения о целесообразности применения ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией [6], дополнились положением о необходимости "агрессивного" контроля АД (т.е. полной его нормализации) с целью предупреждения сосудистых осложнений [22, 29].
Наконец, амлодипин в плацебо-контролируемом исследовании [20] у больных тяжелой сердечной недостаточностью не оказывал влияния на смертность от нарушения кровообращения и частоту госпитализаций.
Возникает вопрос: можно ли все-таки применять пролонгированные антагонисты кальция дигидропиридинового ряда для лечения артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом?
Как расценивать результаты ABCD и FACET, при грубом мета-анализе [17] которых относительный риск развития смертельных и несмертельных инфаркта миокарда и инсульта при лечении антагонистами кальция составил 2,3? Их следует считать предварительными, так как результаты части исследования, в которой нисолдипин и эналаприл получали больные сахарным диабетом без артериальной гипертонии еще не опубликованы. В связи с этим публикация и широкое тиражирование полученных данных являются преждевременными. Хорошо известен многократно подтвержденный клинической практикой "эффект тоннеля", предполагающий возможность коренного изменения результатов небольших исследований при увеличении продолжительности или объема наблюдения. В исследованиях ABCD и FACET антагонисты кальция получали всего 426 пациентов, т.е. объем их был недостаточным для получения достоверных данных о влиянии препаратов этой группы на ceрдечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Это предположение подтверждается выраженными различиями в степени риска и его характере: в исследовании ABCD преобладали кардиальные осложнения, а в FACET - церебральные. Наиболее вероятной причиной выявленных различий является малое число наблюдений и колебания рандомизационного порядка исследований, в запланированные задачи которых не входил анализ влияния режимов лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений. Проблема выбора оптимальных средств для лечения артериальной гипертонии при сахарном диабете прояснится после завершения продолжительных исследований ALLHAT (the Antihypenensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [6], ASCOT, VALUE (the Valsartan Antihypenensive Long-term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension) [16], в которые будет включено около 60000 пациентов с артериальной гипертонией, в том числе сочетающейся с сахарным диабетом. Наряду с другими современными антигипергензивными препаратами в этих исследованиях изучается амлодипин. В исследовании ALLHAT наблюдается 14000 больных сахарным диабетом, 25% из них получают амлодипин. Обнадеживает тот факт, что после промежуточного анализа результатов исследования [3] у 7000 пациентов в 1997 году независимый наблюдательный комитет рекомендовал продолжение исследования по первоначальному протоколу и не изменил дату следующего промежуточного анализа. В исслбдоваиии VAUJE,e которое планируется включить более 14000 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, половина пациентов также будут получать амлодипин в качестве базового препарата. Эти исследования отличает не только большой объем. Они спланированы таким образом, чтобы четко разделить благоприятные и неблагоприятные эффекты изучаемых антигипертензивных средств.
Организаторы исследований ABCD и FACET в первичных публикациях [7, 24] подчеркивают, что даже если расценивать повышение риска у части больных как установленный факт, то полученные данные все же не позволяют определенно говорить ни об отчетливой пользе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), ни о вреде антагонистов кальция. В свете имеющихся данных можно лишь обсуждать как минимум четыре гипотезы: влияние на прогноз собственно сахарного диабета; повышение риска под влиянием антагонистов кальция; отсутствие влияния антагонистов кальция на прогрессирование осложнений; дополнительное благоприятное влияние на конечные точки ингибиторов АПФ.
Наличие ИНСД ассоциируется с 2-4-кратным увеличением риска коронарной болезни сердца [15]. Причинами повышенного риска являются неблагоприятные изменения липидного спектра и повышение тромбогенного потенциала. Недавно завершилось 7-летнее финское иссдедование, в котором была сопоставлена частота инфаркта миокарда у 1059 больных сахарным диабетом и 1373 пациентов без диабета [10, 21]. Частота первичного и повторного инфаркта миокарда в первой группе составила 20,2 и 45,0% соответственно, а во второй - 3,5 и 18,8%. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИНСД, у которых отсутствуют проявления ИБС в анамнезе, риск развития инфаркта миокарда такой же, как у больных с явными признаками ИБС, не страдающих сахарным диабетом. В исследовании отмечена также более высокая смертность от коронарных осложнений в группе больных ИНСД. Таким образом, больным ИНСД без проявлений коронарной болезни необходима столь же агрессивная профилактика осложнений, как и больным, перенесшим инфаркт миокарда, но не страдающим ИНСД.
Среди причин возможного неблагоприятного эффекта антагонистов кальция обсуждаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмо-генного потенциала на фоне автономной нейропатии миокарда при сахарном диабете [8]. Автономная нейропатия миокарда сопровождается снижением тонуса парасимпатической системы и пропорциональным повышением активности симпатической системы и последующим увеличением частоты сердечных сокращений и снижением ее вариабельности. Таким образом, существует, по меньшей мере, теоретическая возможность неблагоприятного влияния антагонистов кальция на исходно "скомпрометированный" автономный тонус миокарда у больных сахарным Диабетом. Коктраргументом для этой гипотезы являются данные об уменьшении последствий активации симпатической нервной системы из-за нейропатии и регионарной автономной денервации [8]. Другой возможный механизм - непредсказуемое резкое снижение диастолического АД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни, способствует повышению риска из-за гипоперфузии [9]. Однако результаты исследований НОТ и UKPDS, в которых риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ИНСД оказался минимальным при самом низком целевом АД, позволяют отвергнуть эту гипотезу. В исследовании НОТ больные, у которых целью терапии было снижение диастолического АД менее 80 мм рт. ст., получали фелодипин в более высокой дозе, чем больные, у которых целевое диастолическое АД составляло менее 90 мм рт. ст. Нельзя исключить и то, что различные дигидропиридиновые антагонисты кальция по-разному влияют на прогноз. Наконец, в исследованиях ABCD, FACET и НОТ не анализировалась сахароснижающая терапия, хотя противодиабетические средства по-разному взаимодействуют с антигипергензивными препаратами. Так, метаболизм производных сульфонилмочевины происходит с участием кальций зависимых механизмов [19]. Следовательно, результаты терапии антагонистами кальция могут зависеть от применяемых сахароснижающих средств.
Альтернативная концепция предполагает дополнительное благоприятное влияние на механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений не только диуретиков и бета-адреноблокаторов, но и ингибиторов АПФ. Это предположение нашло серьезную поддержку в исследовании САРР [11]. Каковы возможные механизмы благоприятного действия ингибиторов АПФ? Результаты исследований свидетельствуют о том, что таковыми нельзя считать степень снижения АД, качество контроля диабета и липидного спектра, функциональное состояние почек, так как в этих аспектах препараты различных классов существенно не отличались. Имеются данные о том, что ингибиторы АПФ играют ключевую роль в активации ингибитора-1 активатора плазминогена (РАМ) и подавлении его экспрессии с последующей стимуляцией фибринолиза [27]. С повышением уровня РАI-1 связывают повышенную склонность к тромботическим осложнениям при ИНСД [27, 28]. Фаетором риска тромботических осложнений является также повышенная агрегация тромбоцитов [5]. Ответ на вопрос о последствиях угнетения ренин-ангиотензивной системы мы получим после завершения исследования VALUE, специально спланированного для решения этой задачи.
Итак, с одной стороны мы имеем данные о возможном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений при применении различных антагонистов кальция дигодропиридинового ряда (нисолдилина, амлодипина, исрадипина), с другой стороны им противостоят результаты исследований НОТ (фелодипин) и SystEur (нитрендипин), что не позволяет говорить о класс-специфическом неблагоприятном эффекте препаратов этой группы. Для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета первостепенное значение имеет нормализация АД. Руководствуясь универсальным врачебным принципом "не навреди", до получения результатов продолжающихся исследований, следует ограничить применение пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридиного ряда в качестве средств первого ряда (особенно в виде монотерапии) у больных ИНСД с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для снижения АД при ИНСД обосновано применение диуретиков в адекватных дозах, бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Антагонисты кальция, в первую очередь фелодипин [12], можно использовать в комбинации с другими средствами, особенно в тех случаях, когда последние не обеспечивают нормализацию АД.
Литература 1. Alderman M.H., Cohen Н., Roque R., Madhavan S. Lancet 1997, 349, 594-598.
2. Byington R.P., Craven Т., Furberg C.D., Pahor M. Lancet 1997, 350, 1075-1076.
3. Culter J.A. N. Engl. J. Med 1998, 338, 679-681.
4. Curb J.D., Pressel S.L. Culter J.A. et al JAMA, 1996, 276, 1886-1892
5. David G., Catalan I., Avema M. et al N. Engl. J. Med., 1990, 322, 1769-1774.
6. Davis B.R., Culter J.A., Cordon D.J. et al Amer. J. Нуреrtens. 1996, 9. 342-360.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. N. End. J. Med., 1998, 338, 645-652.
8. Ewing O. Diabetes and Heart Disease. Amsterdam: Elsevier Publ., 1984, 99-132.
9. Granger С., Califf R., Young S. et al. J. Am. Coll. Cardiol, 1993, 21, 920-928.
10. Haffner M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. N. Engl. J. Med., 1999, 339, 229-234.
11. Hansson L, Hedner T., Lindholm L.H. et al. J. Hypertens., 1998, 16 (Suppl. 2), S22 (abstr.)
12. Hansson L., Zanchetti A., Caruthers S.G. et al. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
13. JAMA, 1979, 242, 2562-2571.
14. Jonas M., Reicher-Reiss H., Bokyo V. et al. Am. J. Cardiol., 1996, 77, 1273-1277.
15. Laasko M., Lehto S. Diabetes Rev., 1997, 5, 294-316.
16. Mann J., Julius S. Blood Pressure, 1998, 7, 176-193.
17. Malmberg К., Ryden L., Wedel H. Europ. Heart. J. 1991, 19, 1269-1271
18. Manolio T.A., Culter J.A., Furberg C.D. et al. Arch. Intern. Med., 1995, 155, 829-837.
19. Nochols C.G., Lederer E.J. Am. Physiol. Soc., 1991, 11, 1673.
20. Packer M., O'Connor C.M., Ghail K. et al. N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1107-1114.
21. Pyorala К. Europ. Heart J., 1999, 20, 473-476.
22. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
23. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L et al. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
24. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Diabetes Care, 1998, 21, 597-603.
25. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkcenhager W.H. et al. N. Engl J. Med., 1999, 340, 677-684.
26. UKPDS 39. BMJ, 1998, 317, 713-720.
27. Vague J., Alessi M.C., Vague P. Ann. Med., 1996, 28, 371-380.
28. Vaughan O., Lazos S.A., Tong К. J. Clin. Invest, 1995, 95, 995-1001.
29. J. Hypenension, 1999, 17, 151-183.
