Влияние фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на показатели внутрипочечной гемодинамики и функциональное состояние почек у больных эссенциальной артериальной гипертонией

Статьи

Опубликовано в издании:
«Терапевтический архив» №5, 2013г.

Б.Г. Искандеров 1, З.М. Будаговская 2, О.Н. Сисина1
1 Пензенский институт усовершенствования врачей Минздрава России; 2Пензенская городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина

Effect of a fixed-dose perindopril and amlodipine combination on intrarenal hemodynamic and kidney functional parameters in patients with essential hypertension

B.G. ISKENDEROV1, Z.M. BUDAGOVSKAYA2, O.N. SISINA1
1Penza Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Health of Russia; 2 G.A. Zakharyin Penza City Clinical Hospital of Emergency Medical Care


Резюме
Цель исследования. Оценить влияние Престанса на показатели внутрипочечной гемодинамики и функциональное состояние почек, а также изучить их корреляции на фоне 24-недельной терапии у больных эссенциальной артериальной гипертонией (ЭАГ) I—II степени.
Материалы и методы. Обследовали 82 больных (44 мужчин и 38 женщин) с ЭАГ, которых распределили на 3 группы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ): 1-я группа — 31 больной с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2; 2-я группа — 28 больных с СКФ 60—89 мл/мин/1,73 м2 и 3-я группа — 23 больных с СКФ 59—30 мл/мин/1,73 м2.
Результаты. Выявлено, что у больных 3-й группы преобладали метаболические нарушения — дислипидемия, ожирение, а также поражения внутрипочечных артерий и снижение функционального состояния почек. Кроме того, наиболее выраженная динамика изучаемых параметров на фоне лечения также наблюдалась в 3-й группе. В частности, статистически значимо снизились индекс резистентности и пульсационный индекс междолевых артерий почек, содержание креатинина в сыворотке крови, сократилась частота эпизодов микроальбуминурии, увеличилась СКФ, зависимая от эндотелия дилатация плечевой артерии и систолический индекс. Кроме того, в 3-й группе больных отмечены статистически значимые корреляции индекса резистентности междолевых артерий с величиной СКФ, экскрецией альбумина с мочой, зависимой от эндотелия вазодилатацией и сердечным индексом.
Заключение. Применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у больных с ЭАГ и гипертонической нефропатией улучшает состояние внутрипочечной гемодинамики, оказывает выраженные нефропротективный и антигипертензивный эффекты.
Ключевые слова: комбинация периндоприла и амлодипина, артериальная гипертония, внутрипочечная гемодинамика.


Aim. To evaluate the effect of prestans on intrarenal hemodynamic and kidney functional parameters and to study their correlations during 24-week therapy in patients with grade I-II essential hypertension (EH).
Subjects and methods. Eighty-two patients (44 men and 38 women) with EH were examined and allocated to 3 groups according to glomerular filtration rate (GFR): 1) 31 patients with a GFR of >90 ml/min/1.73 m2; 2) 28 with a GFR of 60—89 ml/min/1.73 m2; 3) 23 with a GFR of 59—30 ml/min/1.73 m2.
Results. Group 3 patients were found to show a preponderance of metabolic disturbances, such as dyslipidemia, obesity, as well as intrarenal arterial lesions and diminished kidney function. In addition, the most pronounced therapy-induced changes in the parameters under study were also observed in Group 3. In particular, resistive index, pulsatility index of interlobar arteries of the kidneys, and serum creatinine levels increased, the frequency of microalbuminuria episodes reduced, and GFR, endothelium-dependent dilation of the brachial artery, and systolic index rose statistically significantly. Group 3 also displayed statistically significant correlations of the resistive index of the interlobar arteries with GFR, urinary albumin excretion, endothelium-dependent vasodilation, and cardiac index.
Conclusion. The fixed-dose perindopril and amlodipine combination in patients with EH and hypertensive nephropathy improves intrarenal hemodynamics and exerts marked nephroprotective and antihypertensive effects.
Key words: perindopril and amlodipine combination, essential hypertension, intrarenal hemodynamics.


АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДЭ — дисфункция эндотелия
ЗЭВД — зависимая от эндотелия вазодилатация
ИВ — индекс времени
ЛЖ — левый желудочек
МАУ — микроальбуминурия
ПА — плечевая артерия
САД — систолическое артериальное давление
СИ — сердечный индекс
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СМАД — суточное мониторирование АД
СНС — степень ночного снижения
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФК — функциональный класс
ХБП — хроническая болезнь почек
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЭАГ — эссенциальная артериальная гипертония
PI — пульсационный индекс
RI — индекс резистентности


В последние годы наблюдается рост заболеваемости хронической болезнью почек (ХБП) и, по данным исследования NHANES III, распространенность дисфункции почек составляет 11% [1]. Кроме того, показано, что наличие ХБП сопровождается увеличением распространенности ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни и сахарного диабета почти в 2 раза [2, 3].

Почки играют важную роль в патогенезе и прогнозе артериальной гипертонии (АГ), а также в выборе тактики антигипертензивной терапии [4]. При эссенциальной АГ (ЭАГ) сосудистая система почек подвергается структурно-функциональной перестройке — ремоделированию внутрипочечных сосудов, особенно на уровне микроциркуляторного русла с исходом в фиброз и склероз [5]. Кроме того, поражение эндотелия сосудов приводит к функциональному истощению эндотелия с усилением апоптоза и уменьшением регенерации эндотелиоцитов, что способствует ишемии почечной ткани и становится патофизиологической основой формирования гипертонической нефропатии [6, 7].

В связи с этим большое значение имеет вопрос о характере изменений внутрипочечной гемодинамики у больных с ЭАГ и ее взаимосвязи с клубочковой фильтрацией, а также о возможности антигипертензивной терапии с целью обеспечения нефропротекции [8]. Согласно нефропротективной стратегии, адекватный контроль артериального давления (АД) и выбор рациональной комбинации антигипертензивных препаратов приводит к 30— 50% снижению риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, необходимости терапии, замещающей функцию почек, и/или трансплантации почки, а также позволяет сэкономить огромные финансовые ресурсы [4].

В современных рекомендациях по диагностике и лечению АГ комбинации антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента рассматриваются как рациональные и рекомендуемые двухкомпонентные схемы лечения, что определяется их синергическими и взаимодополняющими терапевтическими эффектами, нейтрализацией нежелательных побочных эффектов, а также быстрым и адекватным снижением АД [9, 10]. Исходя из общепринятой стратегии комбинированной терапии АГ, приоритетным считается создание фиксированных комбинаций препаратов, одной из которых является фиксированная комбинация периндоприла аргинина и амлодипина бесилата — Престанс [11, 12].

Цель исследования — оценить влияние Престанса на показатели внутрипочечной гемодинамики и функциональное состояние почек, а также изучить их корреляции на фоне 24-недельной терапии у больных с ЭАГ I—II степени.

Материалы и методы

В открытое проспективное клиническое исследование включили 82 больных (44 мужчин и 38 женщин) в возрасте от 37 до 63 лет, страдающих ЭАГ I—II степени. В зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выделены 3 группы больных: в 1-й группе (n=31) СКФ составила 90 мл/мин/1,73 м2 и выше (I стадия ХБП), во 2-й группе (n=28) — 89—60 мл/мин/1,73 м2 (II стадия ХБП) и в 3-й группе (n=23) — 59—30 мл/мин/1,73 м2 (III стадия ХБП). Престанс назначали в зависимости от достижения целевых уровней АД в дозировке 10/5 или 10/10 мг один раз в сутки. Критериями включения в исследование служили также отсутствие у больных протеинурии и гиперу-рикемии, удовлетворительная ультразвуковая визуализация почек, сердца и сосудов. Критериями исключения из исследования являлись СКФ 2; симптоматическая АГ; сахарный диабет; перенесенные в течение последних 6 мес инфаркт миокарда и мозговой инсульт; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) выше II функционального класса (ФК); клинико-лабораторные проявления хронических заболеваний печени и почек; диффузные заболевания соединительной ткани и онкологические болезни.

Сравнительный анализ обследованных больных выявил относительно высокую частоту метаболических нарушений, микроальбуминурии (МАУ) и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с более низкой СКФ (табл. 1). Различие СКФ между группами было статистически значимым (pОбследование почек включало проведение ультразвуковой допплерографии, определение суточной экскреции альбумина с мочой, содержание креатинина в крови и СКФ. Ультразвуковые исследования (УЗИ) сердца и почек выполняли на аппарате Acuson Antares («Siemens Medical Solutions», Германия—США). При УЗИ внутрипочечной гемодинамики определялся допплеро-графический спектр в междолевой артерии [13]. Вычисляли резистивные характеристики артериального кровотока — индекс резистентности (RI) и пульсационный индекс (PI), а также скоростные показатели кровотока — пиковую (максимальную) систолическую скорость кровотока (VPS) и конечную диастолическую (минимальную) скорость кровотока (VED). RI определяли в междолевых артериях обеих почек, а на их основании рассчитывали среднее арифметическое этого показателя для каждого больного.

Содержание альбуминов определяли иммуноферментным методом в первой утренней порции мочи, собранной в ночное время, и уровень экскреции альбуминов с мочой выражали в миллиграммах на 1 л мочи, который в норме составляет 30— 300 мг/л [14]. СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела, рассчитывали по формуле MDRD, которая у здоровых взрослых людей составляет 90 мл/мин/1,73 м2 [9].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью прибора BPLab в стандартном режиме. Интервалы между измерениями АД составляли 30 мин в дневное время и 60 мин — ночью. Вычисляли среднесуточные показатели САД, ДАД, индекс времени (ИВ) нагрузки давлением (ИВ САД, ИВ ДАД), степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД, величину утреннего повышения САД и ДАД, соотношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному эффекту (индекс t/p).

С помощью допплер-эхокардиографии вычисляли конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка (ЛЖ), сердечный индекс (СИ), фракцию выброса ЛЖ и общее периферическое сосудистое сопротивление. ГЛЖ диагностировали при величине индекса массы миокарда ЛЖ более 110 г/м2 для женщин и более 125 г/м2 для мужчин [9]. Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали путем оценки зависимой от эндотелия вазодилатации (ЗЭВД) плечевой артерии (ПА) по методике D. Celermajer и соавт. [15].

Таблица 1.
Клиническая характеристика обследованных больных в группах

Параметр 1-я группа (n=31) 2-я группа (n=28) 3-я группа (n=23)
Возраст, годы 55,1±5,7 56,3±6,2 57,4±6,5
Мужчины/женщины 17/14 14/14 13/10
Давность АГ, годы 7,5±1,2 8,0±1,5 8,2±1,4
САД, мм рт.ст. 165,8±10,3 167,9±11,5 166,4±12,3
ДАД, мм рт.ст. 102,4±6,7 103,5±7,2 104,0±6,1
ГЛЖ 12 (37,5) 11 (40,7) 11 (47,8)
СКФ, мл/мин/1,73 м2 102,1±8,2 76,3±6,3 53,3±4,4
МАУ 9 (29) 10 (35,7) 13 (56,5)
Экскреция альбумина с мочой, мг/л 175,6±22,6 159,3±35,1 231,2±39,4
ХСН I—II ФК 8 (25,8) 7 (25) 9 (39,1)
Индекс массы тела >29 кг/м2 9 (29) 9 (32,1) 8 (34,8)
Дислипидемия 7 (22,6) 6 (21,4) 7 (30,4)

Примечание. Данные представлены виде M±SD или абсолютного числа больных (%).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 и Excel для Windows. Результаты представлены в виде средних величин (M) ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения средних показателей между двумя независимыми выборками применяли тест Манна—Уитни (U-критерий). Корреляционные взаимосвязи оценивали при помощи коэффициента корреляции Спирмена (r). Различия и корреляции считали статистически значимыми при р Результаты и обсуждение

Сравнительный анализ показателей внутрипочечной гемодинамики и функционального состояния почек до начала лечения выявил статистически значимо высокие RI и PI, а также уровень экскреции альбумина с мочой у больных 3-й группы (табл. 2). Показано, что на фоне лечения Престансом во всех группах отмечается уменьшение VPS, которое было статистически значимым во 2-й и 3-й группах (в среднем на 20,2 и 24,4% соответственно; p2 увеличилось до 38 в основном за счет больных со II стадией ХБП, а число больных со II стадией ХБП — с 28 до 41 за счет значительного уменьшения численности больных с III стадией (с 23 до 3).

Содержание креатинина в сыворотке крови в 1-й и 2-й группах соответствовало норме, а из 23 больных 3-й группы у 16 (69,6%) выявлено его пограничное значение — 115—133 мкмоль/л у мужчин и 107—124 мкмоль/л у женщин. Уровни креатинина в сыворотке крови до начала лечения у больных 3-й группы были статистически значимо выше, чем в 1-й и 2-й группах: в среднем на 24% (pИзучение ЗЭВД в исходном состоянии показало, что особенно в 3-й группе выражена дисфункция эндотелия (ДЭ), которая оказалась статистически значимо ниже, чем у больных 1-й и 2-й групп: в среднем на 21,9 и 20% соответственно (pПо данным СМАД, во всех группах выявлен выраженный антигипертензивный эффект лечения, однако статистически значимых различий между группами не отмечено. В частности, на фоне лечения высоко статистически значимо уменьшились среднесуточные показатели САД и ДАД, ИВ САД и ИВ ДАД. Показатели ИВ САД и ИВ ДАД ниже 20% за сутки, свидетельствующие о нормализации АД, выявлены у 23 (74,2%) больных 1-й группы, у 20 (71,4%) 2-й группы и у 14 (60,9%) 3-й группы. Следует также отметить, что во всех группах и у всех больных ЭАГ I—II степени достигнута положительная «ответная реакция» на терапию Престансом. Показатели СНС САД и СНС ДАД статистически значимо увеличились, особенно у больных 2-й и 3-й групп. В результате проводимая терапия также способствовала нормализации суточного профиля АД (табл. 3). Так, в 1-й группе число случаев с патологическими типами суточного профиля АД сократилось от 19 до 6 (на 68,4%), во 2-й группе — от 16 до 6 (на 62,5%) и в 3-й группе — от 17 до 9 (47,1%). Величина и скорость утреннего повышения АД, ассоциирующиеся с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта, также статистически значимо уменьшились. Кроме того, критерий реальной продолжительности антигипертензивного эффекта препарата — соотношение t/p на фоне терапии в сравниваемых группах — существенно не различался и составлял около 70%, что свидетельствует о надежном контроле нормального уровня АД за сутки, в том числе в ранние утренние часы.

Таблица 2.
Изменение показателей системной и внутрипочечной гемодинамики, функционального состояния почек на фоне 24-недельной терапии Престансом

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
VPS, см/с 34,1+4,4 28,5+2,8 37,1+5,8 29,6+3,4* 40,1+5,7 30,3+3,5*
VED, см/с 13,24+3,67 15,41+4,25 11,19+3,28 14,05+4,67 10,40+3,06 13,65+4,11
RI 0,64+0,05 0,56+0,04* 0,69+0,05 0,56+0,04** 0,77+0,05 0,60+0,04***
PI 0,96+0,07 0,91+0,08 1,03+0,07 0,93+0,09* 1,12+0,08 0,95+0,07**
СКФ, мл/мин/1,73 м2 102,1+8,2 95,1+4,5 76,3+6,3 86,8+5,2* 53,4+3,1 70,2+4,8***
Креатинин сыворотки, мкмоль/л 88,5+7,0 85,5+6,2 97,9+7,4 92,8+5,4 116,4+10,4 99,0+6,7*
ЗЭВД, % 6,31+0,60 7,22+0,50*** 6,16+0,53 7,02+0,42*** 4,93+0,39 6,11+0,49***
СИ, л/мин/м2 2,95+0,24 3,01+0,19 2,88+0,22 2,95+0,17 2,77+0,19 2,93+0,13*

Примечание. Различия показателей в группах до и после лечения статистически значимы (* — p

При однофакторном корреляционном анализе статистически значимые связи RI и функционального состояния почек выявлены только у больных 3-й группы (табл. 4). Так, RI имел обратную корреляцию с ЗЭВД, СИ и СКФ и прямую корреляцию — с МАУ. Максимальная систолическая скорость кровотока (VPS) имела обратную корреляцию с СКФ (r=–2,455; p=0,023).

Таким образом, проведенное исследование еще раз продемонстрировало важную роль изменений внутрипочечной гемодинамики при оценке тяжести поражения почек и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений при ЭАГ. Показано, что значительное снижение СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2), в отличие от сохраненной функции почек, ассоциируется с высокой частотой выявления метаболических факторов, ГЛЖ и ХСН; это согласуется с результатами исследования И.Г. Фоминой и соавт. [8]. Важно отметить, что у больных с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлена прямая корреляция между ЗЭВД ПА и резистентностью междолевых почечных артерий, свидетельствующая о выраженной ДЭ внутрипочечных артерий и их структурном ремоделировании. Нами также показано влияние функционального состояния почек на суточный ритм АД, в частности, отмечено, что по мере снижения СКФ увеличивается частота выявления патологических типов суточного профиля АД, особенно нон-диппер и найт-пикер.

Оценка эффективности Престанса у больных с ЭАГ I—II степени в зависимости от функционального состояния почек и с учетом изменений внутрипочечной гемодинамики позволила выявить более выраженное снижение резистивных показателей междолевых почечных артерий — RI и PI, увеличение ЗЭВД и СИ при исходно выраженной дисфункции почек. Важно отметить, что при этом у больных с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 статистически значимо улучшились структурно-функциональные показатели почек. Так, на фоне лечения престансом значительно уменьшилась как экскреция альбумина с мочой, так и частота эпизодов МАУ. Как известно, МАУ относится к ранним признакам нарушения функции почек, является сильным и независимым предиктором прогрессирования почечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности [14]. Появление МАУ опережает СКФ и повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления, и при этом длительно сохраняется нормокреатининемия [7]. Показано, что на ранних стадиях развития гипертонической нефропатии ДЭ, в первую очередь локальная ренальная, проявляется увеличением экскреции альбумина с мочой. Поэтому наряду с увеличением СКФ снижение уровня МАУ свидетельствует о выраженном нефропротективном эффекте Престанса.

Таблица 3.
Сравнение типов суточного профиля АД до и после лечения в группах, абс. число (%)

Тип суточного профиля АД 1-я группа (n=31) 2-я группа(n=28) 3-я группа (n=23)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Диппер 12 (38,7) 25 (89,3) 12 (42,9) 22 (78,6) 6 (26,1) 14 (60,9)
Нондиппер 15 (48,4) 6 (10,7) 13 (46,4) 6 (21,4) 14 (60,9) 7 (30,4)
Овердиппер 4 (12,9) - 3 (10,7) - - 2 (8,7)
Найтпикер - - - - 3 (13) -

Таблица 4.
Корреляции показателей, характеризующих функциональное состояние почек, и внутрипочечной гемодинамики у больных ЭАГ

Зависимые переменные Независимые переменные
RI VPS
r p r p
ЗЭВД –0,621 0,002 –0,284 0,399
СИ –0,469 0,024 0,095 0,666
МАУ +0,629 0,004 +0,157 0,519
СКФ –0,494 0,017 –2,455 0,023

Заключение

Престанс, благодаря снижению внутрипочечного сосудистого сопротивления, улучшению функции эндотелия и выраженному антигипертензивному действию, вызывает нефропротективный эффект, проявляющийся в значительном снижении МАУ и повышении СКФ. Поэтому диагностика ранних стадий гипертонической нефропатии и адекватная фармакологическая нефропротекция являются актуальными задачами успешной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭАГ.

Сведения об авторах:
Искендеров Бахрам Гусейнович — д.м.н., проф. каф. терапии, кардиологии и функциональной диагностики Пензенского института усовершенствования врачей; 440060 Пенза, ул. Стасова, д. 8А
Будаговская Зинаида Михайловна — врач-нефролог Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина
Сисина Ольга Николаевна — к.м.н., доц., зав. каф. нефрологии Пензенского института усовершенствования врачей

ЛИТЕРАТУРА

1. Coresh J., Astor B.C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41 (1): 1—12.
2. Majunath G., Tighiouart H., Ibrahim H. et al. Level of kidney function as a risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 47—55.
3. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions. Circulation 2006; 114: 2871—2891.
4. Колина И. Место комбинированных антигипертензивных препаратов в нефропротективной терапии. Врач 2012; 4: 73—77.
5. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Физиологические аспекты и ультразвуковая картина почечной гемодинамики в норме и при артериальной гипертензии: методическое пособие. М 2005: 2—11.
6. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремодели-рования сосудов при артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2002; 2: 45—49.
7. Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В., Фомин В.В. и др. Эндоте-лиальная дисфункция и ремоделирование внутрипочечных сосудов как основа формирования гипертонической нефро-патии. Ультразвук и функцион диагн 2009; 5: 84—94.
8. Фомина И.Г., Брагина А.Е., Гайдамакина Н.Е. и др. Почечная гемодинамика и клубочковая фильтрация у больных гипертонической болезнью в возрасте 40—60 лет. Рацион фарма-котер в кардиол 2007; 5: 69—72.
9. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105—1187.
10. Rubio-Guerra A.F., Castro-Serna D., Barrera E.C., Ramos-Brizuela L.M. Current concepts in combination therapy for the treatment of hypertension: combined calcium channel blockers and RAAS inhibitors. Integrated Blood Pressure Control 2009; 2: 55—62.
11. Карпов Ю.А. Оптимальное лечение артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца: аргументы в пользу комбинации периндоприла аргинина и амлодипина. Consil-ium Medicum 2010; 5: 51—56.
12. Bahl V.K., Jadhav U.M., Thacker H.P. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice. Results from the STRONG (Strength TRaining ONGoing study) Prospective Observational Multicen-tre Study. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (3): 136—142. 13. Назаренко Г.И., Хитрова Н.А., Краснова Т.В. Допплерографи-ческие исследования в уронефрологии М: Медицина 2002: 30—48.
14. Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: Recommendations for Clinical Practice. Int J Clin Pract 2008; 62 (1): 97—108.
15. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111—1115.

22 июня 2014 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика