Азенапин: обобщение данных по эффективности при биполярной мании и шизофрении
СтатьиОпубликовано в журнале:
«CLINICAL SCHIZOPHRENIA & RELATED PSYCHOSES»; January 2012. Roger S. Mclntyre, Rosary Wong
Введение
Азенапин - атипичный антипсихотик, одобренный американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в августе 2009 года для лечения шизофрении и маниакальных/смешанных эпизодов с или без психотических черт при биполярном расстройстве I типа у взрослых (1). Дибензооксепинпирроловое производное Азенапин является единственным антипсихотиком, который выпускается только в быстродиспергируемой лекарственной форме, быстро всасывается; кроме того, это единственный антипсихотик, разработанный на базе молекулы имеющегося на рынке традиционного антидепрессанта. Тот факт, что за основу при создании азенапина был взят тетрациклический антидепрессант миансерин, позволяет предполагать у него наличие антидепрессивных свойств. Кроме того, его способность блокировать дофаминовые рецепторы гипотетически указывает на то, что препарат должен снижать вероятность возникновения и/или усиления гипоманиакальных проявлений у больных биполярным аффективным расстройством (3). В экспериментальных, фармакологических и электрофизиологических исследованиях, а также при изучении рецепторного связывания были получены данные, в соответствии с которыми азенапин по целому ряду фармакодинамических параметров имеет сходства (например, различный аффинитет к 5-HT и D2 рецепторам) и различия (например, относительное сродство к поверхностным рецепторам клеток) с другими атипичными антипсихотиками.
В данной публикации приводится обобщение результатов исследований эффективности азенапина и кратко рассматриваются предполагаемые механизмы его действия. Поскольку ранее было опубликовано несколько оригинальных статей и обзоров, посвященных азенапину, в данной публикации будет представлен синтез этих работ (1-4).
Методы
В базах PubMed был проведен поиск по термину азенапин. Затем были рассмотрены все обнаруженные публикации, среди которых для решения задач данной работы были отобраны исследования, являвшиеся частью пакета исследований необходимых для регистрации в FDA по показаниям «биполярное расстройство » и «шизофрения». Кроме того, в данный обзор были включены публикации, касающиеся свойств азенапина, выявленных в ходе преклинических исследований.
Результаты
Биполярная мания
Эффективность азенапина у взрослых больных с биполярной манией или смешанными аффективными эпизодами была установлена в ходе двух идентичных по своему дизайну рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Эти работы опубликованы, а использовавшиеся в них методики и полученные результаты ранее уже были представлены в обзорах. Если коротко, то в данных исследованиях взрослые больные с маниакальными или смешанными аффективными эпизодами с или без психотических черт были рандомизированы на прием гибких доз сублингвальной лекарственной формы азенапина, начиная с дозировки 10 мг 2 раза в день, с возможностью снижения дозы до 5 мг 2 раза в день за период со 2-го по 21-й день терапии. В обоих исследованиях в качестве активного контроля использовался оланзапин, который в 1-й день назначался в дозе 15 мг с возможностью в случае необходимости изменения его дозы в диапазоне от 5 до 20 мг. Первичным параметром эффективности в исследованиях являлось изменение общего балла по шкале оценки выраженности мании Янга (YMRS) за период от начала и до момента завершения исследования (2, 3).
В обоих исследованиях средняя суточная доза азенапина составила примерно 18 мг. Как на момент завершения исследования (то есть 21-й день), так и на 2-й день выявлялись достоверные различия от плацебо при использовании метода наименьших квадратов, а также по показателям динамики среднего (±стандартная ошибка) значения баллов по шкале YMRS. Наличие или отсутствие психотической симптоматики не оказывало влияния на первичные и вторичные показатели эффективности. При применении оланзапина также наблюдались достоверные отличия от плацебо на 2-й и 21-й день; сравнение его эффективности с азенапином не было запланировано на стадии разработки протокола исследования и поэтому не проводилось. Наиболее частыми при применении азенапина нежелательными явлениями были сонливость, головокружения, экстрапирамидные побочные эффекты (кроме акатизии) и увеличение веса. Общее увеличение веса при применении азенапина (то есть увеличение изначального веса не менее чем на 7%) наблюдалось приблизительно у 4-6% больных (за вычетом показателей в группе плацебо). При применении оланзапина этот показатель находился на уровне от 12% до 14% (за вычетом показателей в группе плацебо).
В недавно опубликованном ретроспективном анализе было показано, что применение азенапина значительно снижает выраженность депрессивной симптоматики, оцениваемой при помощи шкалы для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), а так же по показателям достижения ремиссии (общего балла по шкале MADRS ?12) (5). В данной ретроспективной работе, основанной на результатах 2-х исследований купирующей терапии маниакальных состояний, было выявлено три группы пациентов: 1) больные с общим баллом по шкале MADRS ?20 (n=132); 2) больные с тяжестью заболевания по шкале Общего клинического впечатления, адаптированной для оценки депрессивных нарушений в рамках биполярного аффективного расстройства (Clinical Global Impression for Bipolar Disorder-Depression, CGT BP-D), ?4 баллов (n=170); и 3) больные с диагнозом смешанного аффективного эпизода (n=302). В 1-й группе на 7-й и 21-й дни терапии снижение общего балла по шкале MADRS при применении азенапина оказалось статистически значимо более выраженным, чем при применении плацебо. Во 2-й и 3-й группах улучшение показателей по шкале MADRS достигло статистической значимости к 7-ому дню. В этих группах была значительна частота достижения ремиссий на 7-й и 21-й дни терапии.
Больные, включавшиеся в эти исследования, затем имели право включаться в 9-и 40-недельные расширенные исследования (4). Код исследования не раскрывался вплоть до 12 недели исследования. Тем, больным, которые на стадии купирующей терапии получали плацебо, на стадии расширенных исследований получали азенапин и включались только в анализ переносимости и безопасности препарата. Результаты 9-недельного расширенного исследования показали, что средняя динамика исходных показателей общего балла по шкале YMRS составила -24.4 (±8.7) баллов при применении азенапина и -23.9 (±7.9) при применении оланзапина. Азенапин и оланзапин не различались по выраженности снижения общего показателя по шкале YMRS. ЭПС любого типа возникали у 10%, 15% и 13% больных в группах плацебо/азенапина, азенапина и оланзапина, соответственно. Доля пациентов с клинически выраженным увеличением веса при применении оланзапина оказалась выше: 31% в сравнении с 19% при применении азенапина.
Во время 40-недельного расширенного исследования была выявлена нонинфериорность азенапина (то есть, что он не хуже) в сравнении с оланзапином. Среди ЭПС наиболее часто сообщалось о возникновении акатизии, которая проявлялась у 11.4% больных, принимавших азенапин и у 10.3% получавших оланзапин. Тем не менее, в исследовании не отмечалось статистически значимых изменений изначального балла по шкалам оценки непроизвольных патологических движений (AIMS), Акатизии Барнса (BARS) или Симпсона-Ангуса (SAS). Более того, при применении азенапина не наблюдалось достоверных изменений и на стадии купирующей терапии; отклонения от низких или нормальных значений тощаковой глюкозы возникали лишь у 10%, 26% и 22,2% больных в группах плацебо/азенапина, азенапина и оланзапина, соответственно. Не отмечалось значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз и пролактина. Наконец, не выявлялось существенных изменений в параметрах ЭКГ.
Шизофрения
Эффективность азенапина при купирующей терапии шизофрении показана также в двух плацебо-контролируемых исследованиях (6, 7). Необходимо отметить, что среди исследований азенапина при шизофрении были неудавшиеся и исследования с отрицательными результатами. (Неудавшееся и негативное исследование использовало оланзапин в качестве активного контроля.) Остается неясным, существует ли какой-нибудь единый фактор, объясняющий то, что два исследования этого препарата не смогли продемонстрировать его преимущество над плацебо при проведении купирующей терапии шизофрении. Следует, однако отметить, что в отношении приблизительно 50% препаратов для лечения психических расстройств среди исследований, зарегистрированных FDA, встречаются неудачные и исследования с отрицательными результатами. Тем не менее, в данном обзоре авторы коснулись лишь результативных исследований купирующей терапии азенапином и его профилактической эффективности. Исследования купирующей терапии имели продолжительность 6 недель; в них в качестве препаратов активного контроля использовались рисперидон (3 мг 2 раза в день) и галоперидол (4 мг 2 раза в день). В отличие от изучения азенапина при биполярном аффективном расстройстве, где стартовая доза препарата составила 10 мг 2 раза в день, в исследованиях шизофрении эффективной являлась доза 5 мг 2 раза в день при отсутствии свидетельств о наличии зависимости эффективности от дозировки (хотя, такая зависимость была определена в отношении переносимости). На момент окончания исследования среднее изменение первоначальных значений основного параметра эффективности (балла по шкале оценки позитивных и негативных синдромов - PANSS) оказалось достоверно большим при применении азенапина в сравнении с плацебо. В отличие от него рисперидон не смог продемонстрировать отличия от плацебо по динамике общего балла по шкале PANSS.
Применение азенапина было также связано с достоверным по сравнению с плацебо улучшением баллов негативной подшкалы PANSS, рисперидон же при осуществлении данного сравнения вновь не смог достоверно превзойти плацебо. Преимущество азенапина во влиянии на негативные симптомы не было связано с более высокой частотой возникновения ЭПС в рукаве рисперидона. Исходя из этих результатов, а так же основываясь на преклинических данных и химической природе азенапина, спонсор (Merck/Lundbeck) решили оценивать эффективность азенапина при шизофрении с акцентом на эффективность в отношении негативных симптомов. В повторном исследовании препарата при купирующей терапии шизофрении, в котором в качестве активного препарата сравнения использовался галоперидол, оба препарата продемонстрировали способность вызывать достоверную редукцию изначальных показателей общего балла по шкале PANSS.
Азенапин также изучался в двойных слепых плацебо-контролируемых условиях исследовании, которым предшествовал 26-недельный открытый прием препарата (7). Основным параметром эффективности в этом исследовании являлся показатель времени до наступления обострения/угрозы обострения на двойном слепом этапе исследования; обострение/угроза обострения регистрировались на основании показателей рейтинговых шкал или клинического суждения исследователей. За формальные критерии обострения/угрозы обострения были приняты значения баллов по шкале CGI-S?4 в течение не менее 2 дней на одной неделе в сочетании с: увеличением общего балла по шкале PANSS на ?20% от значений, зарегистрированных на момент начала двойного слепого этапа (или увеличением на ?10-баллов, если при рандомизации общий балл по шкале был ?50), значением пунктов «враждебность» или «отказ от сотрудничества» шкалы PANSS ?5 баллов, или ?5 баллов по 2-м из 3-х пунктов шкалы PANSS «необычное содержание мыслей», «дезорганизация мышления» или «галлюцинаторное поведение». Кроме того, в исследовании отслеживались такие нежелательные явления, как суицидальный риск и необходимость вмешательства, будь то назначение сопутствующего препарата, госпитализация или что-либо другое. При применении азенапина время до обострения/угрозы обострения и выхода из исследования вне зависимости от причины было статистически значимо более длительным по сравнению с плацебо. В соответствии с этим частота обострения и угрожающие обострением состояния значительно реже встречались в группе азенапина. Профиль нежелательных явлений препарата у пациентов, страдающих шизофренией, в целом соответствовал таковому в исследованиях его применения при биполярном аффективном расстройстве.
Азенапин: нейробиологические мишени
Свойства азенапина изучались в фармакологических, электрофизиологических, экспериментальных исследованиях, а также в исследованиях рецепторного связывания. In vitro исследования связывания с человеческими рецепторами показали, что азенапин с высокой степенью сродства блокирует 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 и 5-HT7 рецепторы, и обладает мощным антагонизмом в отношении дофаминергических (D2 и D3), альфа-адренергических (?1A, ?2A, ?2B, ?2C) и гистаминергических (H1, H2) рецепторов, не оказывая заметного влияния на активность мускариновых холинергических рецепторов. Кроме того, азенапин является агонистом 5-HT1A рецепторов. Показано, что в дозах 5 и 10 мг 2 раза в день азенапин оккупирует > 80% D2-рецепторов (8-10). Исходя из этих лабораторных данных можно прогнозировать, что препарат должен ассоциироваться с минимальными холинергическими побочными эффектами и обладать низкой способностью вызывать седацию/сонливость и повышать аппетит. Более высокое сродство с 5-HT2A в сравнении с D2-рецепторами является общим свойством атипичных антипсихотиков, благодаря чему, возможно, реализуется более низкая способность вызывать ЭПС. Однако, способность блокировать 5-HT2A рецепторы не является фактором, ослабляющим выраженность ЭПС (11, 12). Вдобавок, эти данные позволили предположить у азенапина наличие антидепрессивного, нормотимического и антипсихотического эффектов.
Было также показано, что азенапин приводит к дозозависимому увеличению дофаминовой импульсации в медиальной префронтальной коре (mPFC) и гиппокампе. Также препарат пропорционально вводимой дозе вызывает увеличение ацетилхолиновой (Ach) передачи в mPFC и гиппокампе, но не в прилежащем ядре. Эффекты азенапина на кругооборот дофамина блокируются предварительным введением антагониста 5-HT1A и D4-рецепторов WAY100635 (13, 14). Все вместе это может свидетельствовать о наличии у азенапина свойств когнитивного стимулятора, антидепрессивного эффекта и антинегативных свойств. В этой связи следует учитывать, что у препаратов, обладающих модулирующим действием на дофаминергическую нейропередачу, выявлена способность облегчать выраженность расстройств внимания и аффективной симптоматики у пациентов с различными психическими заболеваниями.
Обнаружено влияние азенапина на NMDA-рецепторы. Длительное применение азенапина приблизительно на 25-30% понижает способность NMDA/MK-801 связываться с их модуляторными центрами связывания в прилежащем ядре (NAc), медиальных отделах хвостатого ядра и скорлупы (CPu). Азенапин не влияет на связывание [3H] глицина с его модуляторными сайтами на NMDA-рецепторах. Азенапин в дозозависимой манере снижает способность [3H] AMPA взаимодействовать с AMPA-рецепторами в CA1 и CA3 областях гиппокампа (Tarazi et al.) (9). Азенапин также уменьшает выраженность когнитивных расстройств (например, распознавание нового объекта), вызванных субхроническим введением фенциклидина (PCP). Противодействующий эффект азенапина в отношении PCP-индуцированного дефицита тормозится блокадой D1-рецепторов (9). Таким образом, данные преклинических фармакодинамических исследований позволяют предположить у азенапина свойства когнитивного стимулятора.
О наличии у азенапина антидепрессивного действия также свидетельствуют результаты исследований на модели индуцированной хроническим легким стрессом «ангедонии». В условиях данного эксперимента азенапин вызывает полную редукцию ангедонии, что сопоставимо с эффектами традиционных антидепрессантов (15).
Заключение
Имеются данные, что азенапин эффективен при острых маниакальных/смешанных состояниях с или без психотических черт, а так же при психотических эпизодах шизофрении. Кроме того, получены эмпирические свидетельства высокой купирующей эффективности азенапина в отношении острых маниакальных состояний и его профилактического действия в отношении обострений шизофрении. Ретроспективный анализа показал, что азенапин обладает выраженным влиянием на депрессивную симптоматику у больных, перенесших острую манию. Также имеются указания, что азенапин может обладать более выраженным по сравнению с оланзапином и рисперидоном антинегативным действием. Фармакодинамический профиль азенапина позволяет судить о возможном наличии благоприятного действия препарата на проявления когнитивного дефицита.
Азенапин в меньшей степени, чем оланзапин, склонен вызывать увеличение веса, однако у некоторых пациентов при его применении может наблюдаться клинически значимое увеличение веса. У большинства пациентов азенапин не вызывает выраженных изменений метаболических показателей, тем не менее у некоторых лиц прием препарата может вызывать опасные отклонения. В этой связи было бы некорректно характеризовать его как «нейтральный в отношении влияния на вес и метаболизм».
Необходимо отметить, что у некоторых больных азенапин способен оказывать седативное действие и вызывать ЭПС. В настоящее время не имеется данных относительно ассоциации между приемом препарата и хроническим повышением уровня пролактина в крови или токсическими эффектами на сердечно-сосудистую систему. Такие свойства препарата, как его доступность в сублингвальной лекарственной форме и способность к быстрому всасыванию являются его достоинствами и будут особенно востребованы у определенного контингента больных. Для других же больных существенным ограничением будет являться необходимость придерживаться определенных временных рамок между приемами азенапина и пищи/воды (по крайней мере, десять минут). Примерно у 1-5% больных азенапин может вызывать дисгезию (то есть возникновение неприятного вкуса во рту) и/или нарушения чувствительности (гипостезию/парестезию) в области рта. Исследования на здоровых добровольцах показали, что встречаемость этих расстройств может быть и выше. В Соединенных Штатах Америки в качестве альтернативы стандартной лекарственной формы азенапина в наличии имеется лекарственная форма со вкусом черной вишни. Как и в отношении других препаратов этого класса имеется существенный недостаток данных касательно эффективности и безопасности сочетания азенапина с другими атипичными антипсихотиками. Последующие исследования препарата направлены на изучение его эффектов при лечении депрессивных нарушений в рамках биполярного аффективного и большого депрессивного расстройств, а также при терапии негативных симптомов, связанных с шизофренией. Напоследок следует отметить, что, несмотря на всю широту арсенала средств, использующихся для лечения различных фаз биполярного аффективного расстройства и шизофрении, у большинства больных не удается достигнуть стабильной симптоматической ремиссии или подобрать терапию с приемлемым уровнем переносимости, что стимулирует разработку новых лекарственных средств.
ССЫЛКИ
1. Mclntyre RS. Pharmacology and efficacy of asenapine for manic and mixed states in adults with bipolar disorder. Expert Rev Neurother 2010;10(5):645-649.
2. Mclntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009;ll(7):673-686.
3. Mclntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 2010;122(l-2):27-38.
4. Mclntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a double-blind 40-week extension study. I Affect Disord 2010;126(3):358-365.
5. Szegedi A, Zhao J, van Willigenburg A, Nations KR, Mackle M, Panagides J. Effects of asenapine on depressive symptoms in patients with bipolar I disorder experiencing acute manic or mixed episodes: a post hoc analysis of two 3-week clinical trials. BMC Psychiatry 2011; 11:101.
6. Kane JM, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Panagides J. Efficacy and safety of asenap¬ine in a placebo- and haloperidol-controlled trial in patients with acute exacer¬bation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010;30(2): 106-115.
7. Kane JM, Mackle M, Snow-Adami L, Zhao J, Szegedi A, Panagides J. A ran¬domized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiatry 2011;72(3):349-355.
8. Tarazi FI, Moran-Gates T, Wong EH, Henry B, Shahid M. Differential regional and dose-related effects of asenapine on dopamine receptor subtypes. Psycho-pharmacology (Berl) 2008; 198( 1): 103-111.
9. Tarazi FI, Choi YK, Gardner M, Wong EH, Henry B, Shahid M. Asenapine exerts distinctive regional effects on ionotropic glutamate receptor subtypes in rat brain. Synapse 2009;63(5):413-420.
10. Choi YK, Wong EH, Henry B, Shahid M, Tarazi FI. Repeated effects of asenap¬ine on adrenergic and cholinergic muscarinic receptors. Int J Neuropsycho-pharmacol 2010;13(3):405-410.
11. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;156(2):286-293.
12. Seeman P. Targeting the dopamine D2 receptor in schizophrenia. Expert Opin Ther Targets 2006; 10(4):515-531.
13. Ghanbari R, El Mansari M, Shahid M, Blier P. Electrophysiological char¬acterization of the effects of asenapine at 5-HT(lA), 5-HT(2A), alpha(2)-adrenergic and D(2) receptors in the rat brain. Eur Neuropsychopharmacol 2009;19(3):177-187.
14. Franberg O, Marcus MM, Ivanov V, Schilstrom B, Shahid M, Svensson TH. Asenapine elevates cortical dopamine, noradrenaline and serotonin release. Evidence for activation of cortical and subcortical dopamine systems by differ¬ent mechanisms. Psychopharmacology (Berl) 2009;204(2):251-264.
15. Marston HM, Martin FD, Papp M, Gold L, Wong EH, Shahid M. Attenuation of chronic mild stress-induced 'anhedonia' by asenapine is not associated with a 'hedonic' profile in intracranial self-stimulation. J Psychopharmacol 2010 August 10. [Epub ahead of print]
