Препарат леветирацетам (кеппра) в эпилептологии

Статьи

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 3, 2007

В.В. Калинин
Отделение экзогенно-органических расстройств и эпилепсии Московского НИИ психиатрии Росздрава

Levetiracetam (keppra) in epileptology
V.V. Kalinin

Высокие показатели распространенности и заболеваемости эпилепсией во всем мире [7, 15, 41] заставляют изыскивать новые методы ее терапии, равно как и новые антиэпилептические препараты (АЭП). Актуальность таких разработок определяется еще и тем, что лишь у 50—70% больных с вновь диагностированной эпилепсией удается добиться полного устранения припадков при применении монотерапии [12, 33, 36]. Примерно 30% больных требуется назначение дополнительного АЭП, но несмотря на это четверть всех больных эпилепсией остается резистентной и к такой терапии [6, 21, 36]. Более того, несмотря на введение в практику эпилептологии АЭП новой генерации, полного устранения припадков при применении этих препаратов удается достигнуть не более чем у 10—15% резистентных больных эпилепсией [35, 42].

В свете сказанного становится понятным интерес к новым АЭП с принципиально иными механизмами действия, что a priori должно способствовать наступлению эффекта у больных с явлениями резистентности к предшествующей терапии, особенно в тех случаях, где монотерапия первым АЭП была неэффективной.

Переносимость АЭП и их способность вызывать различные побочные эффекты также рассматривается как важнейшая составляющая при лечении больных эпилепсией [22].

Наконец, следует принять во внимание и простоту применения АЭП на протяжении длительного времени. При этом имеют значение такие параметры фармакокинетики, как характер зависимости концентрации препарата в плазме от его суточной дозы, скорость и полнота всасывания препарата при приеме per os, время полужизни препарата, наличие активных метаболитов и взаимодействие с другими препаратами [40]. Наряду с этим имеет значение и то, насколько влияют АЭП на когнитивные функции, что может найти свое проявление в снижении исполнительских способностей, памяти, нарушении психосоциального функционирования.

В свете сказанного трудно переоценить значение нового АЭП — леветирацетама (ЛВТ), известного под торговым названием «кеппра», разработанного и внедренного в практику компанией UCB (Бельгия). В настоящем обзоре рассматриваются особенности действия, клинической эффективности и показания для применения леветирацетама в практической эпилептологии.

Химическая структура. В химическом отношении ЛВТ является производным пирролидона (S-энантиомером). Химическое название препарата α-этил-2-оксо-1-пирролидин- ацетамид [13]. Существенно, что R-энантиомер этой структуры не обладает сколько-нибудь заметной антиэпилептической активностью. Аналогично этому главный метаболит ЛВТ L057 также лишен противосудорожных свойств [18].

Механизм действия ЛВТ окончательно не изучен. В определенной степени на него можно было бы распространить представления о механизме действия известных АЭП: потенцирование тормозных механизмов (преимущественно ГАМКергической нейромедиаторной системы), торможение возбудительных механизмов (систем, медиатором в которых служит глутамат), торможение избыточной нейрональной активности за счет модуляции вольтажных натриевых каналов, торможение кальциевых каналов Т-типа [22—24]. Однако для ЛВТ не характерен ни один из перечисленных механизмов [10].

В исследованиях с применением меченного тритием ЛВТ установлено, что в ЦНС существуют специфические места связывания препарата, которые включают такие мозговые структуры, как гиппокамп, кора головного мозга и мозжечок [29]. Существенно, что связывание ЛВТ было обратимым, имело характер насыщения и было стереоспецифическим. Интересно, что соединения со сходной структурой (пирацетам и анирацетам), а также этосуксимид вытесняли ЛВТ из мест связывания, тогда как другие АЭП (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, фенобарбитал, клоназепам и диазепам) подобного действия не оказывали.

Наряду с этим в качестве возможных рассматриваются и другие механизмы действия. Так, в эксперименте in vivo и in vitro установлено, что препарат приводит к изменению метаболизма и круговорота ГАМК, торможению деполяризации ионных течений, эффектам, зависящим от ионов кальция и оказывает прямое дофаминергическое действие [27]. Принципиально, что влияние на ГАМК осуществляется не за счет воздействия на глутаматтрансферазу или ГАМКаминотрансферазу, ферменты, соответственно синтезирующие и разрушающие ГАМК, а, скорее всего, за счет постсинаптического эффекта ЛВТ [39].

Говоря о механизме действия нельзя не сказать еще об одном уникальном свойстве ЛВТ, а именно, о его способности оказывать профилактическое действие в отношении развития судорог, вызванных у мышей и крыс пентилентетразолом (ПТЗ) (киндлинг-модель) [23]. Данный тест рассматривается в качестве модели парциальных припадков при височной эпилепсии. Наряду с этим полагают, что киндлинг в определенной мере моделирует в эксперименте на животных эпилептический статус, поскольку повторные судороги при киндлинге приводят к снижению порога судорожной готовности в будущем. В этом усматривают аналогию с эпилептическим статусом у человека. Предполагают, что длительный латентный период, прошедший с момента черепно-мозговой травмы до развития первого припадка при посттравматической эпилепсии у человека, отражает медленное развитие процессов киндлинга в клинических условиях [23, 26]. Введение препарата животным в дозах 13—54 мг/кг веса тормозило развитие экспериментальных судорог, и эффект имел прямую зависимость от дозы. Собственно эффект препарата при этом проявлялся в снижении тяжести судорог и длительности разряда. Интересно также, что после прекращения терапии ЛВТ у всех крыс могли развиваться судороги, однако, у животных, у кото рых применялась максимальная доза препарата (54 мг/кг веса) моторные судороги и разряды имели более короткую продолжительность, т.е. были более легкими [23].

Антиэпилептическое действие препарата также предположительно связывают с избирательным торможением синхронизации нейрональных вспышек (разрядов). Это, в частности, отмечено при распространении зарядов из области гиппокампа в кору. Исходя из этих результатов, полагают, что препарат оказывает не просто противосудорожное действие, а вызывает антиэпилептогенетический эффект, т.е. эффект, направленный на предотвращение припадков в будущем и на снижение прогрессирования эпилепсии [19, 25].

Существенным является и то, что предварительное применение ЛВТ в эксперименте на крысах с последующей окклюзией мозговых артерий, т.е. при создании модели ишемического инсульта, приводило к статистически значимому снижению размера инфаркта, что также подтверждает церебропротективное действие препарата [14, 19].

Фармакокинетика препарата изучена довольно подробно. При приеме per os в диапазоне от 250 до 2500 мг ЛВТ подвергается быстрой и почти полной абсорбции (>95%). Биодоступность препарата составляет 100%. Концентрация препарата в плазме имеет практически линейную зависимость от уровня суточной дозы в диапазоне 500—5000 мг. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 1 ч после его приема внутрь, тогда как устойчивая концентрация наблюдается уже через 2 дня его приема при двукратном приеме в сутки [30, 31, 35]. Объем распределения препарата примерно составляет 0,5—0,7 л/кг. Экспериментальные исследования показывают, что ЛВТ проникает через гемато-энцефалический барьер и при этом оказывается в спинномозговой жидкости [27].

Препарат выделяется преимущественно через почки. Большая часть препарата, принятого внутрь, выделяется с мочой через 24 ч. При этом 66% выделяется в неизменном виде и 27% в виде неактивных метаболитов. Главным метаболитом препарата является соединение LO-57, которое фармакологической активностью не обладает [30].

Метаболизм ЛВТ осуществляется путем гидролиза и происходит в ряде тканей, включая форменные элементы крови [22]. Существенно, что в системе печеночных ферментов препарат не метаболизируется [30].

Время полужизни препарата не зависит от дозы и составляет 6—8 ч. У пожилых больных время полужизни возрастает до 10—11 ч [22, 30].

Печеночная недостаточность для метаболизма ЛВТ значения не имеет. Напротив, почечную недостаточность необходимо принимать во внимание при терапии препаратом. Так, значения AUC и время полувыведения были более выраженными у больных с почечной недостаточностью как легкой, так и выраженной степенью тяжести по сравнению со здоровыми лицами [10, 30]. В целом, у больных с почечной недостаточностью общий клиренс характеризовался снижением на 35—60%, тогда как у больных с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, общий клиренс однократной дозы в 500 мг был снижен на 70%, а время полужизни препарата составляло 3 ч во время диализа и 25 ч в интервале между сеансами гемодиализа по сравнению со здоровыми лицами [10, 27, 30].

Фармакокинетика препарата у детей имеет некоторые отличия по сравнению со взрослыми. Так, время полужизни препарата у детей сокращено до 6 ч. Клиренс препарата у детей составляет 1,43 мл/мин/кг, что примерно на 30—40% выше, чем у взрослых. Значения максимальной концентрации препарата и величины AUC у детей 6—12 лет с парциальными припадками на 30—40% ниже по сравнению со взрослыми больными [30, 32]. Из всего сказанного следует, что средняя терапевтическая доза препарата у детей должна примерно на одну треть быть выше дозы у взрослых больных [35].

Взаимодействия ЛВТ с другими препаратами с учетом различных доз практически не установлено. Препарат не взаимодействовал с такими АЭП, как карбамазепин, вальпроаты, фенобарбитал, вигабатрин, ламотриджин, габапентин, клоназепам, примидон, диазепам и клобазам у больных с парциальными припадками [4, 37]. Менее однозначны данные по его взаимодействию с фенитоином (дифенином). В большинстве исследований, тем не менее, установлено, что взаимодействия между этими двумя препаратами нет, и лишь только в одном исследовании указывалось, что концентрация фенитоина повышалась на 27—52% под влиянием ЛВТ в суточной дозе 500—2000 мг. Это заставило снизить суточную дозу фенитоина у одного больного из-за развития неврологических побочных эффектов [37].

В исследованиях in vitro установлено, что ЛВТ не ингибирует активность таких печеночных ферментов, как CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6, эпоксид-гидролазы и различных изоформ уридин-5-дифосфо- глукуронил-трансферазы [30, 35].

Исследования с другими препаратами, в частности с оральными контрацептивами, также не смогли показать сколько-нибудь значимого влияния ЛВТ на эти препараты. Аналогично этому препарат не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина [35].

Клиническая эффективность ЛВТ установлена во многих исследованиях. Это касается преимущественно эффекта препарата при лечении парциальных припадков и в меньшей степени при лечении первично генерализованных идиопатических форм эпилепсии [9, 16].

К настоящему времени установлено, что ЛВТ может с успехом применяться в качестве дополнительного АЭП (в режиме add on) при лечении парциальных форм эпилепсии с явлениями терапевтической резистентности. Это было, в частности, показано в трех мультицентровых исследованиях по изучению эффективности и переносимости препарата при лечении парциальных форм эпилепсии в условиях двойного слепого метода под контролем плацебо [2, 8, 38].

В исследовании S. Shorvon и соавт. [38] ЛВТ применялся в суточной дозе 1000 и 2000 мг в режиме дополнительной терапии у больных парциальной эпилепсией с резистентностью к предшествующей терапии. Длительность периода повышения доз препарата составила 4 нед, длительность стабильной дозы — 12 нед. К респондерам относили больных, у которых отмечалось не менее 50% снижения частоты припадков по сравнению с первоначальным уровнем. Исследование показало, что ЛВТ приводил к статистически значимому снижению частоты припадков по сравнению с плацебо. При этом доля респондеров составила 22,8% на дозе 1000 мг и 31,6% на дозе 2000 мг в сутки, в то время как на плацебо доля респондеров составляла лишь 10,4%. Препарат в суточной дозе 1000 и 2000 мг был эффективен в отношении припадков любого типа, снижая частоту простых парциальных припадков (ППП) соответственно на 38,1 и 46,3%; сложных парциальных припадков (СПП) на 12,4 и 24,4%; вторично генерализованных припадков (ВГП) на 37,4 и 28,2%. Редукция ППП и СПП на плацебо составила 9,1%, тогда как частота ВГП на плацебо даже увеличилась на 16,8%.

На основе этих результатов Р. Boon и соавт. [5] провели перекрестное исследование по изучению зависимости выраженности эффекта от уровня доз препарата. При этом удалось продемонстрировать эффективность каждой дозы препарата по сравнению с плацебо. Существенно, что в дозе 1000 мг/сут препарат снижал частоту припадков на 17%, а в дозе 2000 мг/сут — на 18,6% по сравнению с плацебо.

Более высокая доза препарата позволила достигнуть терапевтического эффекта у большего числа больных (p=0,018). Соответственно у 5,5 и 5,7% больных удавалось достигнуть полного исчезновения приступов.

В работе J. Cereghino и соавт. [8] ЛВТ применялся в условиях рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Доза препарата титровалась в течение 4 нед, длительность применения фиксированной дозы составила 14 нед. Препарат в дозе 1000 и 3000 мг/сут снижал частоту парциальных припадков по сравнению с фоновым уровнем соответственно на 32,5 и 37,1%. На плацебо редукция припадков составила всего лишь 6,8% (р<0,001). Доля респондеров была значимо выше при лечении ЛВТ (соответственно 33,0 и 39,8% для дозы 1000 и 3000 мг/сут) по сравнению с плацебо (10,8%). Различия с плацебо достигали статистически значимого уровня для каждой дозы препарата (р<0,001). Полное устранение припадков при приеме ЛВТ наблюдалось у 5,5% больных, тогда как при приеме плацебо не встречалось ни в одном случае.

В исследовании Е. Ben-Menachem и соавт. [2] ЛВТ применялся в суточной дозе 3000 мг в течение 12 нед. Добавление препарата позволило достигнуть статистически значимого снижения частоты парциальных припадков по сравнению с плацебо. Доля редукции парциальных припадков относительного первоначального уровня составила 39,9% для ЛВТ и 7,2% для плацебо (р<0,001), тогда как частота встречаемости респондеров для препарата и плацебо соответственно была 42,1 и 16,7% (p<0,001). Немаловажно, что больные, у которых отмечался хороший эффект ЛВТ в режиме дополнительного препарата, в последующем были переведены на монотерапию ЛВТ и показали его хорошую эффективность.

Основные результаты по эффективности рассмотренных трех сравнительных исследований представлены в табл. 1. Из нее следует, что применение препарата в более высоких дозах в большей мере снижает частоту парциальных припадков и способствует росту числа респондеров.

В табл. 2 приведены данные литературы, касающиеся частоты побочных эффектов при лечении разными дозами ЛВТ.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что ЛВТ является принципиально новым препаратом противосудорожного действия, с до конца еще не изученным механизмом. Возможно, что именно неизученная сторона его действия и обусловливает его эффективность при лечении эпилепсии с явлениями резистентности к АЭП предшествующих поколений. Сказанное делает необходимым продолжение изучения эффектов ЛВТ как в клиническом, так и биологическом направлениях.

Таблица 1. Эффективность ЛВТ в режиме дополнительного препарата по результатам 3 рандомизированных исследований

ПоказателиS. Shorvon
и соавт. [38]
J. Cereghino
и соавт. [8]
E. Ben-Menachem
и соавт. [2]
Уровень доз леветирацетама1000 мг/сут,
2000 мг/сут
1000 мг/сут,
3000 мг/сут
3000 мг/сут
Длительность применения16 нед18 нед18 нед
Доля редукции парциальных припадков17,7% (при 1000 мг),
26,5% (при 2000 мг),
6,1% (при плацебо)
32,5% (при 1000 мг),
37,1% (при 3000 мг),
6,8% (при плацебо)
39,9% (при 3000 мг),
7,2% (при плацебо)
Доля респондеров22,8% (при 1000 мг),
31,6% (при 2000 мг),
10,4% (при плацебо)
33% (при 1000 мг),
39,8%* (при 3000 мг),
10,8% (при плацебо)
42,1%* (при 3000 мг),
16,7% (при плацебо)
Доля больных с полным отсутствием припадков5% (при 1000 мг),
2% (при 2000 мг),
0,9% (при плацебо)
3,2% (при 1000 мг),
8,2% (при 3000 мг),
0 (при плацебо)
8,2% (при 3000 мг),
1% (при плацебо)
Примечание. * — значимые различия в частоте респондеров на дозе 3000 мг/сут в исследованиях J. Cereghino и соавт. [8] и Е. Ben-Menachem и соавт. [2] по сравнению с дозой 1000 мг/сут в исследовании S. Shorvon и соавт. [38].

Таблица 2. Частота (%) основных побочных эффектов ЛВТ в зависимости от доз

Побочный эффект1000 мг/сут2000 мг/сут3000 мг/сутИсточник
литературы
Сонливость20,4%
9,4%
11,3%
18,8%
[8, 38]
Головокружение17,3%
4,7%

6,6%
19,8%
[8, 38]
Астения16,3%
7,5%
13,2%
12,9%
[8, 38]
Головная боль21,4%
13,2%
16%
20,8%
3,3%
[2, 8, 38]
Инфекции27,6%
9,4%
6,6%7,2%[2, 8, 38]
Риниты13,3%6,9%[8]

Литература

  1. Alsaadi T., Shatzel A., Marquez A.V. et al. Clinical experience of levetiracetam monotherapy for adults with epilepsy: 1-year follow-up study. Seizure 2005; 14: 139—142.
  2. Ben-Menachem E., Falter U. for the European Levetiracetam study group. Efficacy and tolerability of Levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000; 41: 10: 1276—1283.
  3. Beran R., Berkovic S., Black A. et al. Efficacy and safety of levetiracetam 1000—3000 mg/day in patients with refractory partial-onset seizures: a multicenter, open-label single-arm study. Epilepsy Res 2005; 63: 1—9.
  4. Betts T., Waegemans T., Crawford P. A multicentre, double-blind, randomizide, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000; 9: 80—87.
  5. Boon P., Chauvel P., Pohlmann-Eden B. et al. Dose-response effect of levetiracetam 1000 and 2000 mg/day in partial epilepsy. Epilepsy Res 2002; 48: 77—89.
  6. Brodie M. Do we need any more antiepileptic drugs? Epilepsy Res 2001; 45: 3—6.
  7. Brodie M.J., Shorvon S.D., Canger R. et al. Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe. Epilepsia 1997; 38: 1245—1250.
  8. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam for partial seizures. Results of double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000; 55: 236—242.
  9. Devinsky O., Elger C. Efficacy of levetiracetam in partial seizures. Epileptic Dis 2003; 5: Suppl 1: S27—S31.
  10. Dooley M., Plosker G.L. Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000; 60: 4: 871— 893.
  11. Genton P., Gelisse P. Antimyoclonic effect of levetiracetam. Epileptic Dis 2000; 2: 209—212.
  12. Gil-Nagel A. Review of new antiepileptic drugs as initial therapy. Epilepsia 2003; 44: Suppl 4: 3—10.
  13. Gower A.J., Noyer M., Verloes R. et al. UCB L059, a novel anti-convulsant drug: pharmacological profile in animals. Eur J Pharmacol 1992; 222: 193—203.
  14. Hanon E., Klitgaard H. Neuroprotective properties of the novel antiepileptic drug levetiracetam in the rat middle cerebral artery occlusion model of focal cerebral ischemia. Seizure 2001; 10: 287— 293.
  15. Hauser W.A. Incidence and prevalence. Epilepsy: A Comprehensive Textbook / Engel J., Pedley T.A. (eds.). Li ppincott-Raven: Philadelphia 1998; 47—57.
  16. Kasteleijn-Nolst Trenite D. G.A., Hirsch E. Levetiracetam: preliminary efficacy in generalized seizures. Epileptic Dis 2003; 5: Suppl 1: S39—S44.
  17. Kasteleijn-Nolst Trenite D., Hirsch E. Levetiracetam: preliminary efficacy in generalized seizures. Epileptic disorders 2003; 5: Suppl 1: S39—S44.
  18. Klitgaard H., Matagne A., Gobert J. et al. Evidence for unique profile of levitiracetam in rodent models of seizure and epilepsy. Eur J Pharmacol 1998; 353: 191—206.
  19. Klitgaard H., Pitkanen A. Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam. Epileptic Dis 2003; 5: Suppl 1: S9—S16.
  20. Krauss G. L., Betts T., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam treatment of idiopathic generalized epilepsy. Seizure 2003; 12: 617—620.
  21. Kwan P., Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314—319.
  22. Levetiracetam Product Monograph. Van Vleymen B., De Rue K. (eds.), USB, SA, Brussels 2002; 66.
  23. Löscher W., Hönack D., Rundfeldt C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284: 2: 474—479.
  24. Löscher W., Jackel R., Czuczwar S. Is amygdala kindling in rats a model for drug-resistant partial epilepsy? Exp Neurology 1986; 93: 211—226.
  25. Margineanu D.C., Klitgaard H. Inhibition of neuronal hypersynchrony in vitro differentiates levetiracetam from classical antiepileptic drugs. Pharmacol Res 2000; 42: 281—285.
  26. McNamara J.O. Kindling: an animal model of complex partial epilepsy. Ann Neurol 1984; 16: Suppl: S72—S76.
  27. Mitchell T.N., Sander J.W. Levetiracetam. A new antiepileptic drug for the adjunctive therapy of chronic epilepsy. Drugs of Today 2001; 37: 10: 665—673.
  28. Mohanraj R., Parker P.G., Stephen L.J., Brodie M.J. Levetiracetam in refractory epilepsy: a prospective observational study. Seizure 2005; 14: 23—27.
  29. Noyer M., Gillard M.,Matagne A. et al. The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes. Eur J Pharmacol 1995; 286: 137—146.
  30. Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: Toward ideal characteristics. Pharmacol Ther 2000; 85: 77—85.
  31. Patsalos P.N., Walker M.C., Ratnaraj N. et al. The pharmacokinetics of levetiracetam (UCB l059) in patients with intractable epilepsy. Epilepsia 1995; 36: Suppl 4: 52.
  32. Pellock J.M., Glauser T.A., Bebin E.M. et al. Pharmacokinetic study of levetiracetam in children. Epilepsia 2001; 42: 12: 1574—1579.
  33. Perucca E. Pharmacologic advantages of antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 1997; 38: Suppl 5: 6—8.
  34. Perucca E. Pharmacologic advantages of antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 1997; 38: Suppl 5: 6—8.
  35. Perucca E., Johannesen S. The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam come? Epileptic Dis 2003; 5: Suppl 1: S17—S26.
  36. Schmidt D., Gram L. Monotherapy versus polytherapy in epilepsy. A reappraisal. CNS Drugs 1995; 3: 3: 194—208.
  37. Sharief M.K., Singh P., Sander J.W. et al. Efficacy and tolerability study of ucb LO59 in patients with refractory epilepsy. J Epilepsy 1996; 9: 106—112.
  38. Shorvon S., Löwenthal A., Janz D. et al. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2000; 41: 9: 1179—1186.
  39. Sills G.L., Leach J.P., Fraser C.M. et al. Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain. Eur J Pharmacol 1997; 325: 35—40.
  40. Walker M.C., Patsalos P.N. Clinical pharmacokinetics of new antiepileptic drugs. Pharmacol Ther 1995; 67: 351—384.
  41. Walker M.C., Sander J.W. New anti-epileptic drugs. Exp Opin Invest Drug 1999; 8: 1497—1510.
  42. Walker M.C., Sander J.W.A.S. The impact of the new antiepileptic drugs on the prognosis of epilepsy. Seizure freedom should be the ultimate goal. Neurology 1996; 46: 912—914.
14 ноября 2013 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика