Медикаментозное лечение гипертонической болезни: обоснование выбора препаратов
Статьи Круглый стол 4 ноября 1998 г. в Институте профилактической медицины Минздрава Российской Федерации состоялось заседание секции клинической фармакологии Московского научного кардиологического общества, посвященное проблеме медикаментозного лечения гипертонической болезни. В обсуждении приняли участие профессора Г.Г. Арабидзе, B.C. Задионченко, Ю.А. Карпов, Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев (председатель) и Б.А. Сидоренко. Заседание секции организовано при участии компании "АстраЗенека".(Материалы круглого стола подготовлены к публикации проф. Б.А. Сидоренко.)
B.C. Моисеев. Глубокоуважаемые участники круглого стола, коллеги! Открывая заседание, я должен отметить два очень важных вопроса в лечении артериальной гипертонии (АГ): при каком уровне АД надо начинать медикаментозное лечение и до какого уровня его снижать. Недавно закончено крупное международное многоцентровое исследование НОТ (Hypertensive Optimal Treatment), целью которого был поиск тех величин АД, до которых его нужно снижать. Сегодня об этом исследовании будут говорить наши коллеги. Результаты исследования НОТ впечатляют, они воссоздают картину медикаментозного лечения АГ в мире на сегодняшний день. Надо сделать так, чтобы научные факты, добытые в этом и других испытаниях, стали достоянием практических врачей, которые лечат эту болезнь у конкретных больных.
Слово предоставляется Гураму Григорьевичу Арабидзе.
Лечение гипертонии должно быть постоянным
Г.Г. Арабидзе.
Уважаемые коллеги! Трудность лечения больных АГ состоит в ее огромной распространенности. До 30% людей в мире, в том числе у нас в стране, страдают АГ. Вторая трудность - необходимость постоянного лечения. Не существует никакого кусового лечения. Вы, конечно, понимаете, что такое лечить постоянно. Больному человеку надо постоянно принимать лекарственные препараты и постоянно находиться под динамическим наблюдением. Все члены семьи должны следить за его уровнем АД и напоминать, чтобы больной постоянно принимал лекарственные препараты. Иначе все пойдет насмарку, если больной перестанет их принимать. Если лечение начато, его надо обязательно продолжать.
Какой уровень АД считать повышенным?
Очень важный вопрос, до какого уровня надо снижать АД в общей популяции, чтобы иметь надежду на то, что у конкретного человека не возникнут грозные осложнения. Вы прекрасно знаете, что не существует жесткой градации снижения АД. Если у больного АД выше 140/90 мм рт.ст., то резко повышается частота таких осложнений, как инсульт и инфаркт миокарда. В США классификационной характеристикой нормального давления считается 130/80 мм рт.ст., выше - уже отклонение. Рассмотрим уровни диастолического АД. Если диастолическое АД меньше 90 мм рт.ст. - это нормальное АД. Если диастолическое давление 90- 105 мм рт.ст. - это мягкая АГ. Если диастолическое АД 106-115 мм рт.ст. - это умеренная АГ, а если выше 115 мм рт.ст. - тяжелая. При злокачественной АГ диастолическое давление поднимается выше 130 мм рт.ст., но при этом должна выявляться нейроретинопатия. Если нет нейроретинопатии, то мы не можем говорить о злокачественной АГ.
Больных с тяжелой злокачественной АГ лечат в стационаре. Самый высокий процент среди больных АГ составляют больные с мягкой и умеренной АГ. И поскольку их больше всего, то большая часть инфарктов и инсультов приходится именно на больных с умеренной и мягкой АГ, на которых сегодня обращается наибольшее внимание.
Больные не выполняют назначений из-за побочных эффектов
Я хочу представить Вам результаты небольшого клинического исследования, выполненного нами у 100 больных, которых всесторонне обследовали в стационаре и определили лечение. Через год мы их вызвали и при этом выяснилось, что только 30% больных выполняли наши рекомендации. 70% больных наших рекомендаций не выполняли, т.е., несмотря на то что это были тяжелые больные, они не лечились. Мы провели анализ причин отказа от лечения: 5% - это больные раком, 15% - с сексуальными нарушениями, 20% - с учащением приступов стенокардии, у 25% причиной отказа было головокружение, нарушение мозгового кровообращения, у 35% - привыкание к препарату. Самый большой процент пришелся на привыкание к препарату.
В 1991 г. в Москве мы исследовали изменения сексуальной функции у мужчин под влиянием гипотензивных лекарств. Некоторые больные не хотели принимать лекарства из-за снижения потенции. Оказалось, что клофелин резко снижает либидо, нифедипин и резерпин снижают либидо и эрекцию, а резерпин снижает также сперматогенез. Анаприлин и празозин, которые применяют и в настоящее время, также неблагоприятно влияют на половую потенцию мужчин, хотя короткое время эти препараты можно применять, особенно при кризах, но в течение длительного периода больные не хотят принимать эти препараты. Вот причины, по которым мужчины отказываются от лечения, поэтому надо учитывать, какие препараты можно применять этим пациентам.
При тяжелой АГ снижать АД нужно поэтапно
В одном исследовании у больных с тяжелой АГ с помощью нитропруссида натрия мы снижали АД под контролем состояния глазного дна. Оказалось, что при быстром снижении АД состояние сосудов глазного дна резко ухудшается. Аналогично этому у больных со злокачественной АГ при резком снижении АД происходит существенное ухудшение кровоснабжения мозга. В связи с этим мы разработали тактику поэтапного снижения АД. При тяжелой злокачественной АГ систолическое давление снижаем с 260 до 190 мм рт.ст., диастолическое - со 160 до 120 мм рт.ст. Таким образом, на первом этапе АД надо снижать на 20-30%, на втором этапе доводить его до нормального уровня. Однако эти клинические наблюдения относятся к единичным больным с тяжелой злокачественной АГ.
Подходы к лечению мягкой и умеренной
АГ Поэтапный подход к снижению АД с учетом состояния органов-мишеней относится к больным с тяжелой АГ и не распространяется на больных с мягкой и умеренной АГ. В недавно законченной докторской диссертации А.В. Смоленского показано, что даже при незначительной гипертрофии миокарда и начальном поражении сонных артерий у больных с мягкой и умеренной АГ заболевание быстро прогрессирует, если не нормализовать уровень АД с помощью медикаментозных средств. Врачу важно знать, при каком уровне АД начинать лечение и до какого уровня его нужно снижать, чтобы у больных с АГ снизилась частота возникновения инфарктов миокарда и инсультов.
Для ответа на эти очень важные вопросы недостаточно клинической интуиции, отдельных наблюдений и даже докторских диссертаций. Ответы на эти вопросы можно получить при проведении больших многоцентровых контролируемых исследований. Одним из самых заметных по результатам стало международное исследование НОТ, о результатах которого мы сегодня расскажем подробнее.
B.C. Моисеев. Спасибо, Гурам Григорьевич. Ваше сообщение послужит хорошей базой для последующих выступлений. Слово имеет профессор Борис Алексеевич Сидоренко.
Инсульты и инфаркты миокарда как осложнение АГ
Б.А. Сидоренко.
Уважаемые коллеги! Результаты мета-анализа эпидемиологических исследований больных инсультами свидетельствуют о четкой зависимости частоты возникновения инсультов от предшествующей артериальной гипертензии.,
То же относится к ИБС. Чем выше уровень диастолического давления, тем выше относительный риск развития ИБС. Эта закономерность не противоречит возможности развития ИБС при нормальном уровне АД и, наоборот, отсутствия ИБС на фоне высокого АД. На больших популяциях эта закономерность очень четко прослеживается. Эти зависимости признаются всеми исследователями. Однако есть положения, в отношении которых точки зрения расходятся. Сначала мы остановимся на положениях в области АГ, которые являются общепризнанными.
Как лечить мягкую гипертензию?
Ни у кого сейчас нет сомнения в том, что начинать лечение надо рано и "агрессивно". Необходимо повторно измерять АД перед началом лечения больных с мягкой и умеренной гипертонией, так как надо быть уверенным в том, что у больного имеется гипертония. Врачи должны быть нацелены на контроль за уровнем АД. И, конечно, нужно не забывать о немедикаментозном лечении, что является первым шагом в лечении больных с мягкой АГ. При повальном увлечении лекарствами врачи иногда забывают о необходимости посоветовать больному регулярные физические нагрузки, сбросить вес, ограничить потребление соли. На ранних стадиях болезни изменение образа жизни весьма эффективно. Медикаментозная терапия гораздо эффективнее, если использовать методы немедикаментозного профилактическго воздействия.
Критерии нормального АД зависят от факторов риска
При наличии факторов риска уровень АД как критерия начала лекарственной терапии будет ниже, чем без этих факторов. Для человека без факторов риска давление 140/90 мм рт.ст. может считаться нормальным. Если у больного имеется сахарный диабет, то желаемый нормальный уровень АД не должен быть выше 130/80 мм рт.ст., если уровень АД выше, то надо назначать медикаменты, так как только это может остановить прогрессирование поражения почек.
У пожилых пациентов нужно стремиться к нормализации АД
Проведенные многочисленные исследования доказали, что пожилых пациентов с АГ надо лечить столь же настойчиво, как остальных пациентов. Если не так давно врачи ошибочно считали, что пожилым людям якобы полезнее иметь высокое давление, например, 170/100 мм рт.ст., чтобы обеспечивать перфузию внутренних органов, то это ушло в область преданий, поскольку установлено, что лечить пожилых людей и стремиться нормализовать у них давление полезнее, чем не лечить их. Конечно, у пожилых необходимо принимать во внимание часто встречающиеся стенозирующие атеросклеротические поражения сосудов головы, что требует более плавного и осторожного снижения АД. Но с учетом индивидуальной переносимости лечения нужно стремиться к нормализации АД и у этих пациентов. Сегодня по этому вопросу в мире существует согласие.
Уровень систолического АД не менее важен, чем дистолического АД
Сегодня достигнуто согласие в том, что не только диастолическое, но и систолическое АД является важнейшим критерием для начала лечения, а также для оценки его эффективности. Ушел в прошлое приоритет диастолического АД как основного критерия грозных осложнений, поскольку систолическая гипертония также может привести к нежелательным, опасным для жизни осложнениям.
По каким вопросам лечения АГ не достигнуто согласие?
В то же время среди кардиологов имеется ряд расхождений в тактике медикаментозного лечения АГ. При каком уровне диастолического давления надо начинать лечение, когда отсутствуют факторы риска? Кто-то считает, что надо начинать лечение с уровня АД 90 мм рт.ст., кто-то считает, что с уровня 100 мм рт.ст. Как раз сегодня мы будем обсуждать эти вопросы.
При каком уровне систолического АД надо начинать терапию: 160 или 170 мм рт.ст.? Можно встретить разные цифры в национальных рекомендациях разных стран. При каком уровне диастолического АД надо начинать лечение, когда есть другие факторы риска: 90 или 99 мм рт.ст.?
Какой должна быть продолжительность периода наблюдения перед началом лекарственной терапии больного с мягкой и умеренной гипертонией - 1 или 6 мес? В этом тоже нужно определяться. Какие лекарственные препараты относить к препаратам первой линии? Диуретики и бета-блокаторы, в отношении которых не спорят, или препаратами первой линии нужно считать препараты 5-6 основных классов, которые сегодня широко применяются для лечения АГ? Здесь тоже нужно придти к какому-то согласию.
Наконец, один из самых важных вопросов - к какому уровню диастолического и систолического АД мы должны стремиться? Каково целевое диастолическое давление: меньше 90 или меньше 80 мм рт.ст.? Для систолического АД: 150, 140, 130 или 120 мм рт.ст.? Эти вопросы как раз и являются- предметом изучения и дискуссий.
О метаболических эффектах препаратов
Назначая медикаментозные средства, мы должны учитывать их метаболические эффекты. Препараты бесспорно первого ряда бета-блокаторы и диуретики дают много нежелательных метаболических эффектов. Говоря о побочных эффектах, надо учитывать, что есть препараты, которые выигрывают в одном, а проигрывают в другом. Так, антагонисты кальция замечательны практически полным отсутствием неблагоприятных метаболических эффектов. Об этом следует напомнить потому, что в последнее время в отношении этого класса антигипертензивных препаратов посеяно недоверие, особенно после скандально известных выступлений против нифедипина. В основном метаболически нейтральны и ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ).
Практические вопросы решаются в многоцентровом исследовании НОТ
Сегодня мы обсуждаем, на первый взгляд, простые конкретные вопросы, которые мы каждодневно ставим перед собой, когда назначаем лечение больному АГ. Однако на эти вопросы еще не даны окончательные ответы.
B.C. Моисеев. Представления о том, кого и как лечить, получили развитие в связи с проведенным испытанием НОТ. Поэтому самое время попросить Жанну Давидовну Кобалава рассказать об этом исследовании.
Ж.Д. Кобалава.
Глубокоуважаемые коллеги! Моей сегодняшней почетной задачей является доложить результаты завершившегося многоцентрового исследования НОТ по оптимальному лечению гипертонии. В это исследование было включено около 19 тыс. пациентов, оно продолжалось в среднем 3 года 8 мес, в процессе исследования была накоплена информация о 71 тыс. пациентов/лет.
Основные цели исследования НОТ
Главной целью этого исследования были две задачи. Первая - определить оптимальный уровень снижения АД, который бы обеспечивал максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Второй, не менее важной для практических целей задачей был поиск ответа на вопрос, как влияет дополнение к антигипертензивной терапии в низких дозах ацетилсалицило-вой кислоты. В исследование были включены пациенты в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 61 год) с первичной гипертонией, среднетяжелой и мягкой, с диастолическим давлением 100-115 мм рт.ст. Определенный интерес представлял профиль сопутствующих заболеваний. Особый интерес вызывает большая группа пациентов численностью около 3000 с ИБС в анамнезе и группа из 1500 больных сахарным диабетом, что делает эти исследования крупнейшими по лечению этих категорий больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Исследование по дизайну было открытым. Пациенты были рандомизированы на 3 группы по целевому давлению: до достижения уровня диастолического давления 90, 85 и 80 мм рт.ст. После достижения целевого давления (это принципиально) начиналась вторая двойная целевая часть исследования, когда больным назначали аспирин или плацебо.
Пятишаговая схема подбора препаратов
Для достижения целевого давления использовалась пятишаговая схема антигипертензивной терапии. Всем больным в качестве базисного препарата первого выбора назначался пролонгированный гидропиридин фелодипин. При отсутствии достижения целевого давления на втором шаге к фелодипину в низкой дозе добавлялась низкая доза ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора. При неэффективности терапии на третьем шаге доза фелодипина увеличивалась до максимальной - 10 мг однократно в сутки. На четвертом шаге при необходимости увеличивалась доза ингибитора АПФ или бета-блокатора. И лишь на пятом шаге гипотензивной терапии дополнительно при необходимости назначался диуретик.
Фелодипин как препарат базисной терапии
Очень важно остановиться на том, какими же были критерии выбора базисной терапии. Несомненно, при таком крупномасштабном исследовании, как НОТ, базисное средство терапии должно было иметь незначительное количество противопоказаний, что позволило бы включить в исследование максимальное количество больных, быть эффективным в качестве средства монотерапии, легко комбинироваться с основной массой антигипертензивных препаратов, назначение его должно осуществляться в простом режиме приема и, естественно, препарат должен был обладать хорошей переносимостью.
Таким препаратом в исследовании по рекомендации Европейского гипертонического общества был выбран фелодипин. Это один из антагонистов кальция, как показали предшествующие исследования, он обеспечивает 24-часовой контроль АД при одноразовом применении в сутки, обладает высокой эффективностью, хорошим спектром переносимости при всех стадиях гипертонии независимо от возраста, при разнообразных сопутствующих заболеваниях. Фелодипин является высоковазоселективным и поэтому не оказывает отрицательного влияния на сократительную функцию левого желудочка.
Результаты 3-месячной терапии
Через 3 мес, а именно столько продолжается период титрования, именно столько было отведено времени на достижение целевого давления, мы видим, сколь выраженное снижение давления произошло в первые 3 мес. Большинству пациентов удалось достигнуть целевого диастолического АД. И это позволило сделать первый вывод, что достижение целевого давления -реально выполнимая задача.
В течение 3 мес эффект поддержания достигнутого уровня давления был стабильным и сохранялся в течение всего периода наблюдения. При целевом давлении 90 мм рт.ст. этого уровня достигли 86% пациентов, при целевом давлении 80 мм рт.ст. - 73%, а при целевом давлении 80 мм рт.ст. это оказалось более трудно достижимой задачей, его достигли 55% больных.
Достигнутое снижение АД удавалось поддерживать
Следующий важный итог завершившегося исследования состоит в том, что у большинства пациентов достигалось и поддерживалось целевое снижение давления. При этом хотелось бы обратить Ваше внимание на то, насколько выраженным было снижение этого давления. Так, среднее снижение уровня диастолического АД в абсолютных цифрах колебалось от 20 до 24 мм рт.ст. в зависимости от целевого давления. Систолическое АД снижалось параллельно диастолическому, что также было доказано в данном исследовании, и снижение его колебалось от 25 до 30 мм рт.ст. В этом исследовании было установлено, что фелодипин в качестве средства базисной терапии занимает свое место у большинства пациентов до конца исследования. В течение 4 лет наблюдения от 77 до 79% пациентов продолжали принимать этот препарат.
Уже через 12 мес исследования было достигнуто четкое разделение включенных пациентов на группы по уровню целевого давления. Однако разница между группами составила менее 3 мм рт.ст., поэтому результаты анализировались не по этим группам, а в целом по всей группе наблюдения в зависимости от достигнутого уровня АД.
Риск сердечно-сосудистых осложнений снизился на 30%
В результате проведенного исследования было установлено, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений снизился весьма существенно - на 30%. Был получен ответ на главный вопрос, сформулированный в этом исследовании: максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений регистрировалось при уровне диастолического АД 82,6 мм рт.ст. Именно этот уровень АД рекомендован в качестве оптимального давления у больных, которое обеспечивает максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Уровень систолического АД, который соответствовал минимальному риску сердечно-сосудистых осложнений, составлял 139 мм рт.ст.
О необходимости комбинированной терапии
Следующим базовым уроком, который мы получили по завершении этого, пожалуй, самого крупного исследования по терапевтическим вмешательствам при АГ, был урок о частоте применения монотерапии и комбинированной терапии. Если в начальных фазах исследования большинство пациентов (53-59%) получали монотерапию (более половины больных до включения в исследование уже получали регулярно медикаментозную терапию), то по завершении исследования мы видим, что всего у 32% пациентов монотерапия была достаточной для достижения целевого уровня АД. Если проанализировать полученные данные в зависимости от целевого уровня диастолического АД, то можно увидеть, что в группе больных с диастолическим давлением менее 80 мм рт.ст. частота применения комбинированной терапии достигала 74%.
Если абсолютное большинство пациентов до включения в исследование получали один препарат, то после завершения исследования существенно увеличилось число пациентов, которым была необходима комбинированная терапия. При этом у большинства больных для достижения целевого давления было достаточно применения двух препаратов. Кстати, частота использования ингибитора АПФ в качестве второго препарата составила 41%, бета-блокатора метопролола - около 20%.
Выраженное снижение диастолического АД оказалось безопасным и полезным
Важные задачи, которые решались в исследовании, были связаны с поиском ответа на вопрос, безопасно ли столь выраженное снижение диастолического давления - менее 82 мм рт.ст. - у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений? Было показано, что в группе больных ИБС, а в данном исследовании их было 3000, снижение диастолического давления менее 80 мм рт.ст. безопасно и приводит к недостоверному, но отчетливому снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Особенйо интересные данные о дополнительной пользе дальнейшего снижения давления бььли получены в подгруппе больных сахарным диабетом. У этих больных при снижении диастолического АД менее 80 мм рт.ст. по сравнению с группой больных, у которых диастолическое АД в процессе исследования достигло 90 мм рт.ст., частота сердечно-сосудистых осложнений уменьшилась практически вдвое - на 51%.
Исследование выявило зависимость выраженности гипотензивного эффекта от возраста: чем старше пациенты, тем более выраженный гипотензивный эффект регистрируется. Была установлена не менее любопытная зависимость выраженности гипотензивного эффекта от веса пациента: чем больше вес пациента, тем менее выражен гипотензивный эффект.
Улучшение качества жизни больных
В подгруппе из 1000 пациентов было показано, что высокодостоверное улучшение качества жизни наблюдалось в группе больных, у которых давление снижалось до уровня менее 80 мм рт.ст. Достоверным, но менее отчетливым было улучшение качества жизни в группе лиц с давлением 85 мм рт.ст., тогда как, обратите внимание, в группе больных с систолическим АД 90 мм рт.ст. качество жизни по сравнению с исходным показателем изменилось недостоверно.
Хотелось бы обратить Ваше внимание на побочные эффекты в зависимости от целевого давления. Приведенные данные убедительно свидетельствуют, что частота побочных эффектов практически не различалась в зависимости от уровня целевого давления. Это свидетельствует о том, что выраженное снижение АД хорошо переносилось пациентами, что подтверждается улучшением их качества жизни.
Добавление аспирина улучшает прогноз
Вторая важная задача, которая решалась в исследовании НОТ, - выявление эффекта добавления низких доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина) - 75 мг однократно в сутки после нормализации АД. Вопрос очень интересен, потому что если ранее была установлена эффективность аспирина для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, то вопрос о его месте в первичной профилактике оставался открытым. В исследовании НОТ было установлено достоверное снижение на 16% частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, получавших аспирин, по сравнению с группой больных, получавших плацебо. При этом частота инфаркта миокарда в группе больных, получавших аспирин, уменьшилась на 36%. Частота развития инсультов в обеих группах была практически одинаковой. Важно отметить, что частота фатальных кровотечений, зарегистрированных в группах, получавших аспирин и плацебо, не различалась, тогда как частота нефатальных и малых кровотечений в группе пациентов, получавших аспирин, в 1,8 раза превышала этот показатель в группе плацебо.
Важнейшие итоги исследования НОТ
В результате завершения исследования НОТ сделаны практически важные выводы. Наибольшее снижение числа сердечно-сосудистых осложнений достигается при снижении диастолического АД до оптимального уровня - приблизительно 83 мм рт.ст. Дальнейшее снижение диастолического давления было безопасным в исследуемом диапазоне до 70 мм рт.ст. Наиболее очевидная польза от выраженного снижения АД, в частности диастолического, была отмечена у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом. Наконец, у пациентов со стабильным АД низкие дозы аспирина существенно снижали риск возникновения инфаркта миокарда без увеличения риска развития ишемии. Спасибо.
Антагонисты кальция в лечении АГ
B.C. Моисеев. Надо заметить, что исследование НОТ было начато в 1992 г. и наши клиники не принимали в нем участия, хотя несколько десятков стран, включая Китай, провели очень много подобных исследований. В более поздние годы началось активное участие российских клиник в таких испытаниях. Поскольку базовым антигипертензивным препаратом в исследовании НОТ был фелодипин - антагонист кальция, мы попросим профессора Владимира Семеновича Задионченко сделать сообщение об этой группе препаратов.
B.C. Задионченко.
Уважаемые коллеги! Я хочу сфокусировать внимание на антагонистах кальция, высокая антигипертензивная эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения, однако мы должны оценивать не только степень снижения АД. Критерием эффективности лечения АГ являются не только цифры АД, но также состояние пораженных органов-мишеней - сердца, почек, мозга и т.д. Совсем недавно мы были свидетелями и участниками дискуссии, в которой в адрес антагонистов кальция, особенно короткодействующих дигидропиридинов, высказывались достаточно серьезные критические замечания. Было показано, что короткодействующие дигидропиридины увеличивают частоту обострений ИБС, частоту инфарктов миокарда. Фармакокинетические особенности данной группы препаратов вызывают резкие колебания их содержания в крови, что ведет к стимуляции симпатико-адреналовой системы и повышению потребности миокарда в кислороде на фоне тахикардии. Этих недостатков лишены дигидропиридины пролонгированного действия, к которым относится фелодипин.
Антагонисты кальция удобны для начальной терапии
Сегодня уже поднимался вопрос о том, с какого препарата начинать лечение - с диуретиков, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ? Оказывается, что в США при начальной терапии АГ бета-блокаторы составляют 30%, а ингибиторы АПФ и антагонисты кальция - 63%, т.е. применяются у 2/3, пациентов. Начальный период наиболее ответственный, потому что он во многом определяет характер и эффективность дальнейшего лечения.
Вот большое американское исследование по применению антагонистов кальция у больных гипертонией без ИБС. В группах больных, получавших и не получавших антагонистов кальция, была одинаковой смертность. У больных, у которых сочетались АГ и ИБС, применение антагонистов кальция значительно снижало смертность по сравнению с таковой в группе пациентов, где антагонисты кальция не применялись.
Влияние на гипертрофию миокарда
Уже упоминалось, что важным критерием эффективности антигипертензивной терапии является обратное развитие гипертрофии миокарда. Если сопоставить в этом аспекте основные классы антигипертензивных средств, то по способности уменьшать массу гипертрофированного миокарда на первом месте стоят ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. В этом отношении им уступают и бета-блокаторы, и диуретики.
Антагонисты кальция при бронхообструктивном сивдроме
У многих больных можно выявить сочетание АГ и различных заболеваний легких, в частности бронхообструктивного синдрома. Частота сочетаний АГ и бронхообструктивного синдрома среди всех больных составляет 17-20%. При таком сочетании требуется особое внимание к лечению больных, так как многие антигипертензивные препараты у них не могут применяться. Бета-блокаторы способствуют сгущению мокроты и усилению бронхообструкции. Частым осложнением ингибитора АПФ является сухой кашель, который у больных с бронхообструктивным синдромом имеется и без этого. У этих больных препаратами выбора являются антагонисты кальция, в первую очередь дигидропиридины пролонгированного действия, в том числе фелодипин (плендил).
Российский опыт изучения фелодипина
В. С. Моисеев. Снова предоставляю слово Жанне Давидовне Кобалава, которая расскажет о российском опыте изучения фелодипина.
Ж.Д. Кобалава.
Валентин Сергеевич говорил здесь, что, к сожалению, российские центры не участвуют в исследовании НОТ. Однако в начале 90-х годов прошло многоцентровое российское исследование фелодипина - одно из первых в стране, в котором участвовали четыре центра в Москве и один в Смоленске. В рамках этого исследования были оценены эффективность и переносимость фелодипина более чем у 300 пациентов в сравнении с нифедипином пролонгированного действия (медленно высвобождающаяся форма). Это двойное слепое исследование в параллельных группах, препаратом сравнения был нифедипин в дозах 20-40 мг. Таким образом, соотношение фелодипина к нифедипину составляло 1:4, кратность приема 1:2.
В исследование включались больные с эссенциальной гипертонией II стадии, в возрасте от 18 до 70 лет, с диастолическим АД 95-110 мм рт.ст.
Исследование было достаточно коротким, продолжалось всего 4 нед. Если через 2 нед АД не снижалось менее чем до 90 мм рт.ст., к лечению добавляли гипотиазид.
Фелодипин эффективно снижает АД
Через 4 нед лечения в обеих группах было достигнуто выраженное снижение диастолического и систолического АД в положении как стоя. так и лежа. При этом в группе больных, получавших фелодипин, снижение диастолического АД в положении лежа было достоверным и более выраженным по сравнению с нифедипином.
Преимущество фелодипина перед нифедипином по степени снижения диастолического и систолического АД было показано в пяти центрах. Исключение составлял первый центр, где были более молодые пациенты, по данным которого эффективность фелодипина уступала эффективности нифедипина. Суммарная гипотензивная эффективность фелодипина была отличной. При применении минимальной дозы плендила 5 мг в сутки нормализация АД наступала чаще, чем при применении медленно высвобождающихся форм нифедипина.
Фелодипин хорошо переносится больными
Очень важно, чтобы снижение АД происходило без сопутствующего увеличения ЧСС. В нашем исследовании при применении фелодипина учащение ритма сердечных сокращений составляло менее 2% и было гораздо менее выраженным, чем при применении нифедипина. При анализе этого показателя по центрам видно, что в двух центрах на фоне применения фелодипина ЧСС имела даже тенденцию к снижению.
Побочные эффекты, зарегистрированные в группах наблюдения - сердцебиения, приливы, периферические отеки, были типичными эффектами, которые регистрируются при применении периферических вазодилататоров и не различались в зависимости от используемого препарата.
Количество выбывших из исследования больных (по 3 больных в каждой группе) было одинаковым. В целом проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности обоих изученных препаратов. По основному исследуемому критерию - снижению диастолического АД - фелодипин обладал некоторым преимуществом по сравнению с нифедипином. При этом снижение АД под влиянием фелодипина достигалось ценой достоверно менее выраженного учащения ЧСС.
Влияние фелодипина на суточный профиль АД
На нашей кафедре мы провели открытое исследование, в котором сравнивалась антигипертензивная эффективность основных, наиболее широко применяемых сегодня гипотензивных препаратов. Динамика суточного мониторирования АД, изменения средних показателей дневного и ночного систолического и диастолического АД показала, что по степени снижения давления фелодипин стоит на первом месте среди других препаратов.
Фелодипин достоверно уменьшал показатель нагрузки давлением в дневные и ночные часы. Это очень важно, так как именно этот показатель наиболее тесно коррелирует со степенью поражения органов-мишеней.
Отношение остаточного эффекта к максимальному, которое свидетельствует о продолжительности действия препарата, при применении фелодипина у всех больных в группах наблюдения имел максимальное значение - выше 50%. Это свидетельствует о том, что препарат действительно обладает 24-часовой продолжительностью действия, поскольку сохраняет выраженную гипотен-зивную эффективность в междозовом интервале.
Наконец, мы обнаружили очень любопытное свойство фелодипина: независимо от исходных показателей к концу 24 нед лечения фелодипином наблюдалась нормализация показателей суточной вариабельности АД, имеющая прогностическое значение.
B.C. Моисеев. Спасибо, Жанна Давидовна. Прошу обратить внимание аудитории на то, что сегодня речь идет об дигидропиридиновых антагонистах кальция пролонгированного действия. Препараты короткого действия, которые мы ранее широко применяли, практически уже не используются. Другим очень важным элементом исследования НОТ является комбинированная терапия, к которой довольно часто приходится прибегать при лечении АГ. На эту тему сделает сообщение профессор Юрий Александрович Карпов.
Надо стремиться к желаемому уровню АД
Ю.А. Карпов.
Многоуважаемый Валентин Сергеевич, многоуважаемые коллеги, врачи, которые лечат больных гипертонией! Больные доверяют нам свое здоровье, и мы должны достичь оптимального снижения АД. Сегодня мы уже постепенно начинаем осознавать, что это должен быть достаточно низкий уровень АД. В этом исследовании показано, что наименьшее количество осложнений отмечается при снижении диастолического давления до 83 мм рт.ст. Но как часто наши больные достигают этого желаемого уровня снижения АД? Посмотрим европейские данные. Я бы с большим удовольствием привел подобные данные по нашей стране, но, к сожалению, такая статистика отсутствует. Обследованы более 11 тыс. пациентов (это не НОТ, это другое эпидемиологическое исследование). В западноевропейских странах, где врачи неплохо лечат АГ, у 63% больных диастолическое АД было выше необходимого и только у 37% отмечалось достаточное снижение диастолического АД.
В исследование HОT включались больные АГ, как леченые, так и нелеченые, при этом оказалось, что между нелечеными больными и теми, которые получали лекарственную терапию, фактическая разница по исходным уровням систолического и диастолического АД была небольшой. Это свидетельствует о том, что у многих пациентов при лечении мы не достигаем необходимого уровня АД.
Необходимо знать, что смертность пациентов с АГ определяется не столько уровнем исходного АД (и это отмечается во всех возрастных группах), сколько уровнем АД, достигнутым в ходе лечения. Имеются в виду леченые больные. На практике мы часто не добиваемся снижения АД до желаемого уровня, т.е. до того уровня давления, который бы привел к дальнейшему уменьшению смертности и сравнялся бы с западноевропейскими показателями.
О преимуществах комбинированного лечения
Какой должна быть тактика врача, имеющего дело с пациентами с неадекватным снижением АД? Можно пойти по пути увеличения дозы принимаемого препарата. Можно попробовать его заменить другим классом антигипертензивных средств, благо у нас сегодня первая линия включает 7 групп лекарственных препаратов. Можно пойти по пути присоединения второго лекарственного препарата. Конечно, каждый из этих путей имеет определенные ограничения и преимущества. Интересно снова обратиться к анализу европейских данных. Оказалось, что, несмотря на то что врач фиксирует признаки недостаточного снижения уровня АД, примерно в 84% случаев назначение остается прежним, т.е. фактически не усиливается антигипертензивная терапия. Только в небольшом количестве случаев (около 16%) врачи назначают другой препарат или увеличивают дозу ранее принимаемого лекарства.
Данные исследования НОТ показали, что эффективное комбинирование лекарственных препаратов позволяет в большинстве случаев достичь желаемого снижения АД. Жанна Давидовна очень хорошо это показала в своем сообщении.
Надо сказать, что частота достижения желаемого АД находилась в зависимости от дозы и комбинации препаратов. В большинстве случаев оптимизация АД происходила уже на 1-й ступени, и только у большой части больных, включенных в исследование НОТ, потребовалась комбинация 3-4 лекарственных препаратов. В большинстве случаев удалось достичь оптимального снижения АД на 2-3-й ступени, т.е. во многих случаях больным для достижения желаемого уровня АД требовалось как минимум назначение двух лекарственных препаратов.
Обоснование комбинированного лечения
Надо еще раз подчеркнуть, что сегодня наиболее оптимальным является комбинированное применение гипотензивных средств. В чем здесь, на мой взгляд, дело? Прежде всего это влияние на различные механизмы снижения АД. АГ имеет гетерогенное происхождение, в ее патогенезе задействованы многочисленные механизмы. Усиление желаемого терапевтического антигипертензивного эффекта происходит за счет суммирования действия разных механизмов - уменьшаются побочные эффекты. Это крайне важно, потому что не требуется увеличение дозы, даже те дозы, которые применяются в монотерапии, могут уменьшаться. Лечение становится дешевле и за счет более эффективной терапии, увеличивается количество больных, которые принимают гипотензивные препараты.
Надо сказать, и мы только начинаем это в полной степени осознавать, что те препараты, которые мы раньше назначали и которые подвергались большой критике - производные резерпина в комбинации с диуретическими средствами - в принципе это была очень хорошая задумка. В одной таблетке были 2-3 лекарственных препарата, эффекты снижения давления достигались у большей части больных. Так называемая фиксированная комбинация лекарственных препаратов хорошо исследуется фирмой-производителем и меньше нужно принимать таблеток, чем если больному, например, подбирается свободная комбинация из трех лекарственных препаратов. При комбинированном лечении надо принимать несколько таблеток для достижения желаемого эффекта. При свободном выборе препаратов для комбинированного использования можно произвольно изменять дозировку препаратов, и это важное преимущество свободной комбинации лекарственных средств.
Эффективные комбинации антигипертензивных средств
Каковы наиболее эффективные комбинации лекарственных препаратов, которые содержатся в описаниях, рекомендациях ВОЗ, Международного общества по артериальной гипертонии? Показано, что наиболее эффективна комбинация диуретика с ингибиторами АПФ. Во многих случаях надо идти на эту комбинацию независимо от того, стартовым препаратом будет диуретик и к нему присоединяют ингибитор АПФ или стартовый препарат - ингибитор АПФ и к нему присоединяют диуретик. Что касается антагонистов кальция, в частности из группы дигидропиридинов, то сегодня мы как раз обсуждаем плендил - один из представителей этого класса лекарственных средств.
Эффективны комбинации с бета-адреноблокаторами. Очень эффективна комбинация препаратов, которая использовалась в исследовании НОТ на втором шаге - это назначение дополнительного второго лекарственного препарата, сочетание антагониста кальция и ингибитора АПФ. Преимущества этой комбинации на сегодняшний день еще, по-видимому, в полной мере не оценены, она таит в себе большие возможности для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения больных АГ. Спасибо.
О преемственности лечения между стационаром и поликлиникой
В. С. Моисеев. Есть еще одно незапланированное выступление, слово предоставляется доктору медицинских наук А.Н. Павлову.
А.Н. Павлов.
Уважаемые Валентин Сергеевич, уважаемые коллеги! Мне бы хотелось подчеркнуть три важные позиции, которые влияют на решение врача выбрать тот или иной препарат в поликлинике для начала терапии гипертонической болезни.
Во-первых, положительные гемодинамические сдвиги при проведении острой лекарственной пробы или эффективный короткий курс лечения гипертонической болезни в стационаре не является основанием для рекомендаций препаратов и схемы лечения заболеваний в поликлинике. По нашим данным, у 70% больных с неосложненной гипертонической болезнью схема лечения, подобранная в стационаре, из-за неэффективности лечения изменяется в поликлинике.
Во-вторых, чрезвычайно важно применять в амбулаторных условиях тот препарат, который не дает опасных для жизни побочных явлений. Ведь они могут выявиться только через несколько месяцев или лет, чего нельзя предвидеть в условиях стационара. Вообще препараты быстрого и короткого действия, требующие многократного применения в течение суток (в частности, клофелин, коринфар) не годятся для многолетнего лечения в поликлинике. Все эти препараты надо использовать для оказания быстрой помощи при обострении заболевания или на начальном этапе лечения болезни.
В-третьих, при подборе антигипертензивной терапии надо ориентироваться не только на снижение АД, но и на конечную цель - продление жизни, снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, внезапной смерти, инсульта, инфаркта миокарда и т.д.
Лечение в поликлинике неосложненной гипертонической болезни без сопутствующих заболеваний целесообразно начинать или с бета-адреноблокатора, или с диуретика. Если же развились осложнения и имеются сопутствующие заболевания, то выбор препарата должен быть строго индивидуальным и здесь большое преимущество имеет ингибитор АПФ, особенно пролонгированного действия. Это касается больных гипертензией с сахарным диабетом, с почечной недостаточностью, с хронической сердечной недостаточностью и при ИБС.
Ю.А. Карпов.
Я не стал бы противопоставлять схемы лечения АГ в поликлинике и стационаре. АГ - не та болезнь, которую обязательно лечат в стационаре. Какая в принципе может быть разница между подбором терапии в стационаре или амбулаторно? В стационаре должны лечиться больные с тяжелыми формами АГ, которые требуют дополнительного инструментального и лабораторного обследования либо какого-то особого подбора лекарственной терапии. Таких больных буквально несколько процентов.
Классификация и выбор цели лечения АГ
Г.Г. Арабидзе.
Многие годы мы пользовались классификацией стадий гипертонической болезни, оценивая только состояние органов-мишеней. Без классификации, отражающей динамику АД (мягкая, умеренная, тяжелая), нам не обойтись. Эта классификация будет нас нацеливать на то, до какого уровня снижать АД. Крупномасштабные исследования показали, что динамика АД имеет принципиальное значение для того, чтобы остановить органные нарушения. Поэтому в практику, в том числе в поликлиники, надо ввести характеристики АГ: мягкая, умеренная, тяжелая, злокачественная АГ, чтобы нацелить и врачей, и пациентов на то, до какого уровня надо снижать АД и к чему стремиться.
Лечение гипертонии, основанное на доказательствах
Сегодня мы видим, что с помощью лекарственных препаратов можно нормализовать АД даже при пражениях сердца и мозга. Многие старые теории, согласно которым изменения в сосудах и сердце будут поддерживать гипертонию, фактически рушатся. Доказано, что все-таки лучше, если АД снизится до нормальных цифр, поэтому надо снова и снова изучать патогенез развития АГ.
Наконец, пора отвыкать от оценок, основанных просто на впечатлениях. Хорошо, что мы постепенно включаемся в международные кооперативные исследования, результаты которых совершенно изменяют наше понимание болезни и подходов к лечению.
Больные АГ должны быть нацелены на постоянное лечение, поэтому должны быть преемственными действия поликлинических и стационарных врачей. Конечно, было бы лучше, чтобы больных с мягкой и умеренной гипертонией в стационар не посылали, и сами с ними справлялись в поликлиниках, а в стационар направляли бы только тяжелобольных, которые нуждаются в коррекции лечения и имеют высокий риск развития тяжелых осложнений. Основные усилия надо сконцентрировать на поликлиническом лечении больных АГ, может быть, тогда мы достигнем успеха и не будем занимать печальное первое место в мире по инсультам и инфарктам, которое мы сейчас занимаем. Спасибо.
Раннее лечение наиболее эффективно
Б.А. Сидоренко.
Еще несколько слов по поводу классификации АГ. До сих пор даже некоторые профессора считают, что существует нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Когда у этих пациентов развивается инсульт, они говорят: "Теперь мы можем с уверенностью сказать, что это - гипертоническая болезнь". Пора осознать, что сам факт повторного повышения АД дает основание поставить диагноз гипертонической болезни I стадии. Этих больных надо своевременно лечить. Именно у больных с мягкой и умеренной АГ можно получить наилучшие результаты, так как раннее лечение наиболее эффективно.
А теперь кое-что о конкретных препаратах. Антагонисты кальция пролонгированного действия, в частности фелодипин и амлодипин, - это очень эффективные препараты, которые хорошо комбинируются и действуют надежно.
И последнее, когда мы лечим АГ, надо быть терпеливым. Иногда и врачи, и больные говорят, что препарат "не работает", чуть ли не с первого дня лечения. Надо учитывать, что эффект развивается постепенно - в течение 2-4 нед и дольше. Надо нам ориентировать наших врачей и пациентов на долгосрочное целевое лечение.
Антагонисты кальция сохраняют позиции в лечении гипертонии
B.C. Моисеев. Подводя итоги круглого стола, хочу еще раз отметить важность проведения крупных многоцентровых исследований по изучению эффективности и безопасности того или иного препарата. С моей точки зрения, очень важной является также массовая работа врачей по единому протоколу, что облегчает внедрение новых препаратов. В нашей стране из антагонистов кальция пролонгированного действия более известны, по-видимому, амлодипин и нифедипин-ретард. Фелодипин, о котором сегодня много говорили, очень известен во всем мире и применяется как при сердечной недостаточности, так и при гипертонии. Я думаю, что его полюбят и в России.
Возвращаясь к тематике круглого стола, хочу сказать, что ряд комбинаций препаратов очень важен. Как показало исследование НОТ, добиться адекватного снижения давления часто удается только благодаря комбинированию антагонистов кальция с бета-блокаторами.
Мы, конечно, не могли затронуть все вопросы лечения АГ, в частности применения ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Остается много нерешенных вопросов. Надо сказать, что антагонисты кальция, на которые была брошена серьезная тень, все-таки на сегодняшний день остаются в ряду наиболее активных, важных антигипертензивных препаратов, но при этом речь идет именно о препаратах пролонгированного действия.
Благодарность и пожелания фирме "Астра"
Надо помнить, что ключевые позиции сохраняют препараты, которые убедительно доказали свое положительное влияние на выживаемость больных и снижение частоты тяжелых сердечнососудистых осложнений. Это - диуретики и бета-блокаторы, о которых сегодня говорили.
Мы должны поблагодарить фирму "Астра", которая очень много делает для внедрения на наш рынок новых эффективных препаратов, и призвать ее проводить клинические испытания, без сотрудничества между клиниками и фирмами в России мы не сможем решать стоящие перед нами проблемы.
Хотел бы поблагодарить всех присутствующих за участие в работе круглого стола.
