Комплексный подход к терапии хронических диффузных поражений печени

Опубликовано в журнале:
Трудный пациен том 8, № 4, 2010

Е.В. Голованова
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Хронические заболевания печени (ХЗП) включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии. Повреждение печени вызывает серьёзные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикационной функции и антимикробной защиты. Рост заболеваемости ХЗП различной этиологии неуклонно растёт, в связи с чем проблема поиска новых высокоэффективных лекарственных препаратов для восстановления и нормализации печёночных функций чрезвычайно актуальна.

Основными этиологическими факторами ХЗП являются токсическое действие метаболитов алкоголя и лекарств, а также инфицирование гепатотропными вирусами. Основными звеньями в патогенезе ХЗП являются прямой и опосредованный цитотоксический эффекты повреждающих факторов (алкоголь, вирусы, провоспалительные цитокины, эндотоксины, циркулирующие иммунные комплексы и др.), повреждение мембран гепатоцитов, усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), дефицит ферментов микросомального окисления, стимуляция фиброгенеза. В соответствии с этим, действие препаратов, оказывающих избирательное действие на печень (так называемых гепатопротекторов), должно быть направлено на восстановление гомеостаза в печени, нормализацию структуры и функции мембран печёночных клеток и внутриклеточных органелл с целью повышения устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию липидного обмена, нормализацию функциональной активности гепатоцитов и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, содержащие в качестве основного действующего вещества эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).

Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального функционирования всех соматических клеток, поэтому их называют «эссенциальными». Со снижением жидкостности (т. е. увеличением микровязкости, определяемой степенью подвижности жирнокислотных цепей ФЛ) мембран затрудняется диффузия субстратов и продуктов в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны («латеральная» диффузия), так и между наружным и внутренним слоями мембраны (т. н. диффузия «флип-флоп»). Мембраны клеток на 65 % состоят из ФЛ, которые, в свою очередь, на 80–90 % состоят из фосфатидилхолина (ФХ). ФХ является основным и универсальным природным ФЛ, потребность в котором для роста, развития и функционирования особенно высока для быстрообновляющихся клеток крови и печени. В печени ФХ участвуют в образовании и экскреции желчи, в функционировании ключевого фермента монооксигеназной системы печени – цитохрома Р450, с помощью которого осуществляются детоксикация и синтез биологически активных веществ.

Основные механизмы действия эссенциальных фосфолипидов хорошо изучены:

• мембранопротективный: нормализация текучести клеточных мембран и репарация гепатоцитов за счёт восстановления фосфолипидного бислоя путём встраивания молекул ФЛ в повреждённые клеточные мембраны гепатоцитов; защита клеточных органелл (митохондрий, микросомальных ферментов) от повреждения, усиление детоксицирующей функции гепатоцитов;
• антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса за счёт предотвращения окисления жира в печени;
• антифибротический: ЭФ препятствуют развитию фиброза, а также способствуют его регрессии путём подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие;
• противовоспалительный: уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов (TNFα, Il-1β).

Молекулы ФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы клетки. Ненасыщенные жирные кислоты ФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность, нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов. ЭФ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки и органелл гепатоцитов, нормализуют функционирование липидзависимых ферментных транспортных систем печёночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные звенья патогенеза ХЗП, ЭФ способствуют нормализации важнейших функций гепатоцита и печени в целом.

Другим эффективным гепатопротективным средством являются плоды молочного чертополоха (Silybum marianum – семейство сложноцветные), применяющиеся для лечения заболеваний печени уже на протяжении 2000 лет [1]. Стандартный экстракт, известный как силимарин, содержит 3 флавоноида (силибинин, силидианин, силихристин), среди которых преобладает наиболее активный компонент силибин. Сохраняя глютатион в клетках печени и стабилизируя мембрану гепатоцитов во время оксидативной атаки, силибин является эффективным антиоксидантом. Экспериментальные исследования на животных показали, что силибин блокирует оксидативное действие ацетаминофена (парацетамола), алкоголя, четырёххлористого углерода [2, 3].

Известно, что многие флавоноиды плохо абсорбируются, так как их молекулы слабо взаимодействуют с маслами и другими липидами и вследствие этого они строго ограничены в возможности прохождения через наружную липидную мембрану энтероцитов в тонком кишечнике. Однако водорастворимые молекулы флавоноидов могут превращаться в липофильные молекулярные комплексы, называемые фитосомами, которые лучше транспортируются из гидрофильной в липофильную среду мембраны энтероцитов и далее в клетку, в конечном итоге попадая в кровь [4, 5]. Липидная фаза субстанции, используемая для создания липофильных флавоноидов, представлена фосфолипидами сои, преимущественно ФХ. Фитосомы не являются липосомами, это соединение из нескольких связанных вместе молекул, в то время как липосомы представляют собой совокупность множества фосфолипидных молекул, окружённых активными фитомолекулами, но без специфических связей. Силибиновый фитосомальный комплекс – это наиболее биодоступный комплекс из существующих фитосом, фармакокинетика которого у человека хорошо изучена [6, 7]. Так, при равных дозах силибина, принятых перорально, уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови значительно превышает уровень обычного силибина. В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев в возрасте 16–26 лет (n = 8) изучена фармакокинетика фитосомальной и обычной форм силибина. Приём обоих препаратов осуществлялся перорально однократно в дозе 360 мг [8]. Через восемь часов уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови превышал уровень обычного силибина почти в три раза. При измерении общей площади под фармакокинетической кривой (AUC) выявлено, что абсорбция фитосомальной формы силибина в пять раз выше обычной. Группа больных (n = 9), ранее перенёсших холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни, получала однократно внутрь суточную дозу 120 мг силибина в составе фитосомы или силимарина [9]. Желчь этих пациентов, собранная через 48 часов, содержала 11 % силибина от общей дозы в случае приёма фитосомы и 3 % в случае приёма некомплексного источника силибина. В этом исследовании уровень силибина в плазме почти не определялся, что позволило предположить, что однократная пероральная доза 120 мг силимарина может быть клинически не эффективной.

Таким образом, в исследованиях наглядно показано, что в составе силибин-фосфатидилхолинового комплекса оба компонента усиливают действие друг друга, проявляя синергизм воздействия на повреждённые гепатоциты. При применении сибилин-фосфатидилхолинового комплекса показаны лучшие результаты в отношении снижения активности печёночных ферментов при лечении хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) различной этиологии [10, 11].

В 1991 году проведены исследования, в которые были включены пациенты с ХЗП вирусной и алкогольной этиологии (n = 232), принимавшие фитосомальный силибин (ФС) [10, 11] в суточных дозах 240–360 мг на протяжении 150 дней. Пациенты группы сравнения получали некомплексный силибин (n = 49), в контроле – плацебо (n = 117). Эффективность основывалась, главным образом, на оценке уровня печёночных ферментов в плазме крови, а именно аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз, а также гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП). В группе пациентов с алкогольным гепатитом, принимавших ФС, сывороточные уровни АСТ и АЛТ нормализовались значительно быстрее, чем в группе сравнения [10, 11]. В 1992 году итальянские исследователи сообщили о результатах рандомизированного контролируемого исследовании с участием пациентов с хроническим персистирующим гепатитом [12]. Больные получали 240 мг ФС (n = 31) или плацебо (n = 34) по одной капсуле дважды в день на протяжении трёх месяцев. Приём фитосомы сопровождался значительным снижением уровней обеих трансаминаз, в то время как в группе плацебо активность ферментов возросла. В 1993 году проведено пилотное исследование эффективности ФС на 20 пациентах с ХГ вирусной (В и/или С) этиологии в стадии обострения [13]. В течение 7 дней основная группа (n = 10) получала 480 мг ФС в сутки, контрольная группа (n = 10) – плацебо. Снижение уровней АЛТ на 29 %, АСТ – на 25 % и ГГТП – на 20 % от исходных значений в сыворотке крови наблюдалось у пациентов из основной группы. В контрольной группе только ГГТП показал значительное снижение (8 % в сравнении с 20 % в основной группе) [13]. В этом исследовании в результате лечения выявлено снижение (p > 0,05) уровня побочного продукта ПОЛ – сывороточного малонового диальдегида (МДА).

Дозозависимая эффективность фитосомы исследована ещё в 1993 году [14]. Пациенты с ХГ вирусной или алкогольной этиологией были рандомизированы в 3 группы. Одна группа (n = 19) получала 160 мг ФС в сутки, другая (n = 17) – 240 мг, третья (n = 18) – 360 мг ФС в сутки в течение двух недель. Исследователи отметили, что суточная доза 160 мг в сутки обеспечивает стабильный уровень трансаминаз, суточная доза 240 мг оказывает более выраженное гепатопротективное действие, а при тяжёлом течении заболевания наиболее эффективна суточная доза 360 мг ФС. Безопасность применения ФС для пациентов с ЦП доказана в клинических исследованиях. Так, приём препарата пациентами с ЦП (Child-Pugh A) в суточных дозах 120 мг, 240 мг и 360 мг не сопровождался тяжёлыми побочными эффектами. Кумуляции препарата в печени при фармакокинетическом исследовании не выявлено [14, 15].

Безопасность фитосомальной формы силибина хорошо изучена [3, 8, 15]. Согласно результатам исследований [8], ФС превосходно переносится здоровыми добровольцами и больными с ХЗП (n = 232) в дозах 240 и 360 мг на протяжении от 3 недель до 4 месяцев. О незначительных отрицательных воздействиях (тошнота, изжога, диспепсия, кратковременная головная боль) сообщили только 12 пациентов (5,2 % изученного общего количества) по сравнению с 8,2 % пациентов, которые получили некомплексный силибин и 5,1 % пациентов, получавших плацебо. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и собаках установлено, что ФС, принимаемый внутрь в высоких дозах (до 1000 мг/кг массы) не оказывает неблагоприятного воздействия на центральную нервную систему, сердечно- сосудистые или респираторные функции, не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта. ФС не оказывал никаких очевидных отрицательных воздействий на воспроизводство крыс и не показал мутагенных эффектов в нескольких тестовых системах [7, 16].

На российском фармацевтическом рынке имеется гепатопротектор Фосфонциале^® (капсулы, Канонфарма Продакшн, Россия) – комплексный препарат, в состав которого входят ЭФ в комбинации с флавоноидами расторопши пятнистой. Одна капсула содержит липоид С100 – 200 мг, «силимар» – 70 мг, вспомогательные вещества – до получения капсулы массой 400 мг. Препарат рекомендуется применять в дозе 2 капсулы 3 раза в день. Очевидно, что состав препарата весьма рационален, так как он представляет собой сибилин-фосфатидилхолиновый комплекс. Основная фракция фосфолипидов в препарате представлена фосфатидилхолином (94 %), который восстанавливает целостность мембран поражённых клеток печени и активирует расположенные в мембранах фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость мембран и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Силимар, в свою очередь, взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения, прерывает процесс ПОЛ и препятствует разрушению клеточных структур и мембран. В уже повреждённых гепатоцитах силимар стимулирует синтез белков и фосфолипидов, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Силимар и эссенциальные фосфолипиды в данном комплексе, как было показано выше, являются синергистами, потенцируют и усиливают действие друг друга. Особенно выражено это синергическое действие на репарацию мембран гепатоцитов и поддержание их текучести. Оба компонента подавляют развитие фиброза, что способствует предотвращению развития цирроза печени.

Имеются результаты отечественных клинических исследований эффективности Фосфонциале^® при алкогольной болезни печени (АБП). Как известно, алкоголь наряду с гепатотропными вирусами является ведущим этиологическим фактором в развитии ХЗП. В России около 10 млн больных хроническим алкоголизмом. Примерно у трети из них вследствие длительного повреждающего действия этанола развивается АБП. Широкая распространённость АБП и социальная значимость её последствий определяет актуальность и важность поиска и внедрения в лечебную практику новых высокоэффективных препаратов, способных влиять на звенья патогенеза этого тяжёлого заболевания.

Клиническая эффективность гепатопротектора Фосфонциале^® изучена в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007). В исследовании принимали участие 50 пациентов с АБП на стадии стеатоза и стеатогепатита, рандомизированные на 2 группы по 25 человек в каждой. В качестве препарата сравнения был выбран широко применяемый в России гепатопротектор Эссенциале Форте Н (компания Авентис) – капсулы для перорального применения, каждая из которых содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов. После проведения курса терапии в течение 3 месяцев в обеих группах выявлено уменьшение ранее увеличенных размеров печени, оцениваемых с помощью ультразвукового исследования. Через 2 недели лечения препаратом Фосфонциале^® (основная группа) клинические проявления диспепсического синдрома (утренняя тошнота, боли и тяжесть в правом подреберье) полностью регрессировали у 20 % пациентов, в то время как у пациентов, принимавших Эссенциале Форте Н (группа сравнения) отмечалось сохранение подобных жалоб в 40 % случаев (регрессия получена только у 8 %). На 28-й день исследования количество пациентов основной и контрольной групп со значимым уменьшением выраженности диспепсического синдрома сравнялось, однако отмечалась существенная разница между числом пациентов с полным исчезновением жалоб (36 % в основной группе и 20 % в контрольной) и с отсутствием положительной динамики частоты выявления и степени выраженности жалоб (4 и 20 % соответственно). На 56-й и 84-й дни исследования не было выявлено достоверных различий в динамике частоты выявления клинических проявлений диспепсического синдрома, однако степень их выраженности в основной группе была ниже (p > 0,05). Динамика частоты выявления и выраженности клинических проявлений астено-вегетативного синдрома в целом была аналогичной, однако на 56-й день исследования в основной группе отсутствовали пациенты с жалобами на слабость, утомляемость, плохой сон, в то время как в группе сравнения таких больных было 8 %.

В обеих группах уже на 28-й день исследования выявлена существенная положительная динамика лабораторных показателей. Так, к 84-у дню исследования минимальная активность трансаминаз сохранялась у 8 % основной и 16 % больных группы сравнения, у остальных пациентов обеих групп уровни ферментов снизились до нормы (табл. 1). Нормализация показателей липидного обмена (общего холестерина – ХС, триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой – ЛПНП и высокой – ЛПВП плотности) получена в основной группе в 84 % случаев, в группе сравнения – в 76 % случаев. Кроме этого, в основной группе отмечалось достоверное (p

По окончании исследования в обеих группах отмечено улучшение показателей качества жизни, оцениваемых по шкале SF-36. Увеличились такие показатели, как «физическая активность», «физическое состояние», «общее ощущение здоровья», «жизненная активность». Уровни этих параметров были выше у пациентов, принимавших Фосфонциале^®, однако межгрупповые различия не были статистически достоверны (p > 0,05).

Для подсчёта суммарного индекса эффективности препаратов в обеих группах оценивали динамику изменений клинических проявлений диспепсического и астенического синдромов, а также лабораторных показателей (уровня АЛТ, показателей липидного спектра) по следующей шкале (в баллах): 0 – полная регрессия симптома или нормализация лабораторного показателя; 1 – уменьшение выраженности симптома или активности лабораторного показателя; 2 – отсутствие динамики; 3 – нарастание выраженности симптома или активности лабораторного показателя. Суммарный индекс эффективности оценивался согласно установленным критериям (табл. 2). Через 4 недели лечения количество пациентов с умеренным и выраженным эффектом в основной и контрольной группах сравнялось и достигло максимума у подавляющего большинства пациентов к 84-у дню. Это свидетельствует о том, что эффективность лечения напрямую зависит от длительности приёма препаратов, при этом коэффициенты парной корреляции (R) между динамикой суммарного индекса эффективности Фосфонциале^® и Эссенциале Форте Н и длительностью их приёма составляли +8,6 (p ®, что позволило авторам исследования сделать вывод о наличии клинической эффективности данного препарата.

Ещё в одном клиническом исследовании [17] подтверждена гепатопротективная активность препарата Фосфонциале^® в составе комплексной терапии больных с хроническим алкогольным гепатитом на фоне ЦП (Child-Pugh A-B). Через 25 дней лечения интегральный показатель МИШОП, включающий оценку (в баллах) активности щелочной фосфатазы (ЩФ), АЛТ, уровня общего билирубина, альбумина и протромбинового индекса, снизился на 15,95 δ% (в контроле – на 10,45 δ%). Кроме этого, на фоне приёма Фосфонциале^® выявлено статистически достоверное (p ® сопровождалась уменьшением выраженности липопероксидации, что подтверждалось снижением уровней МДА в сыворотке крови на 19,22 δ% (в контроле – на 14,7 δ%).

Таким образом, в арсенале отечественных терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов и врачей других специальностей имеется новый уникальный комплексный гепатопротектор, компоненты которого усиливают лечебные эффекты друг друга, снижая оксидативный стресс для гепатоцитов, способствуя максимальному снижению воспаления в печени, угнетая процессы фиброгенеза. Препарат может быть рекомендован для лечения ХЗП различной этиологии как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

Литература
1. Manach C., Scalbert A., Morand C. et al. Polyphenols: food sources and bioavailability // Am J Clin. Nutr. 2004; 79: 727–747.
2. Kidd P.M. Phosphatidylcholine (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds. Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 310–315.
3. Kidd P.M. Glutathione (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds.Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 184–192.
4. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: a superior protectant against liver disease // Altern. Med. Rev. 1996; 1: 258–274.
5. Malandrino S., Pifferi G. IdB-1016. Drugs Future. 1990; 15: 226–227.
6. Indena. Siliphos (TM). From Silybum marianum (L.) Gaertn. A new natural preventive targeted at the liver. Seattle, WA: Indena USA Inc.: 2004; www. indenausa.com.
7. Morazzoni P., Magistretti MJ., Giachetti C., Zanolo G. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1992; 17: 39–44.
8. Barzaghi N., crema F., Gatti G. et al. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin-phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990; 15: 333–338.
9. Schandalik R., Gatti G., Peruca E. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients // Arzneimittelforschung. 1992; 42: 964–968.
10. Vailati A., Aristia L., Sozze E. et al. Randomized open study of the dose- effect relationchip of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis // Fitoterapia. 1993; 94: 219–228.
11. Marena C., Lampertico M. Preliminary clinical development of silipide: a new complex of silybin in toxic liver disorders // Planta Med. 1991; 57: A124–A125. 12. Marcelli R., Bizzoni P., Conte D. et al. Randomized controlled study of the efficacy and tolerability of a short course of IdB 1016 in the treatment of chronic persistent hepatitis // Eur. Bull. Drugs Res. 1992; 1: 131–135.
13. Moscarella S., Giusti A., Marra F. et al. Therapeutic and antilipoperoxidant effects of silybin-phosphatidylcholine complex in chronic liver disease: preliminary results // Cur. Ther. Res. 1993; 53: 98–102.
14. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Pharmacokinetic studies of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB 1016) in liver cirrhosis after multiple doses // Med. Sci. Res. 1991; 19: 827–828.
15. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Silybin kinetics in patients with liver cirrhosis: a comparative study of silybin-phosphatidylcholine complex and silymarin // Med. Sci. Res. 1990; 18: 861–863.
16. Morazzoni P., Montalbetti A., Malandrino S. et al. Comparative biliary excretion of silibyn after single oral doses of silipide and silymarin in rats // First Int. Symposium on Natural Drugs and the Digestive Tract, Naples, Italy. Seattle, WA: Indena USA Inc.: 2004; www.indenausa.com.
17. Катикова О.Ю., Ших Е.В., Раменская Г.В., Хаджиева Б.Р., Красных Л.М. Нарушение витаминного статуса и терапевтические возможности гепатопротектора «Фосфонциале» при хроническом алкогольном гепатите на фоне цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 3: 13–21.

Комментарии