Возможности сартанов в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии

Статьи

С.В. Недогода
ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Проблема коррекции нарушения когнитивных функций актуальна для врачей различных специальностей, поскольку когнитивные расстройства значительно снижают продолжительность жизни пациента, ухудшают ее качество и уменьшают приверженность лечению [1–8]. При умеренных когнитивных нарушениях не возникает значимых нарушений повседневной и профессиональной активности (могут возникнуть лишь небольшие затруднения в новых и сложных видах деятельности), но при этом риск прогрессирования до степени деменции составляет 10–15% в год. Одна из проблем ведения таких пациентов состоит в том, что диагностика легких когнитивных нарушений сильно затруднена, поскольку они не выявляются обычными скрининговыми шкалами деменции и не вызывают на начальном этапе нарушений повседневной активности, в том числе наиболее сложных ее форм [9, 10]. Поэтому в фармакотерапевтическом арсенале врача должны быть препараты, которые, решая проблему основной патологии, прежде всего артериальной гипертензии (АГ), оказывают положительное влияние на когнитивные функции.

АГ – хорошо изученный и доказанный независимый фактор риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний [11, 3, 4]. В последние время появились данные о том, что при метаболическом синдроме также наблюдается снижение когнитивной функции [12, 13]. Когнитивные расстройства выявляются почти у 2/3 пациентов при длительности АГ более 5 лет, причем в 7 из 10 случаев имеются легкие и умеренные расстройства [14]. При АГ снижены практически все показатели нейропсихологического тестирования (время и скорость реакции, память, качество выбора и анализа информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, произвольное внимание) [14–17].

Наиболее значительное нарушение когнитивных функций отмечено у пациентов, перенесших инсульт, при этом в 1/3 случаев они трансформируются в деменцию. После перенесенного инсульта риск развития деменции повышен в 4–12 раз [18]. Неслучайно существует постулат о том, что профилактика инсульта – это профилактика деменции.

Снижение, а тем более нормализация артериального давления (АД) существенно снижает риск развития когнитивных нарушений, однако при этом необходимо исключить эпизоды чрезмерного его снижения, особенно при стенозах церебральных артерий. Результаты многих исследований продемонстрировали эффективность антигипертензивной терапии в профилактике развития когнитивных расстройств и деменции [3, 19–21]. Наиболее крупными из них стали Systolic hypertension in Europe Trial, с использованием антагониста кальция нитрендипина [19], Study on Cognition and Prognosis in the Elderly с использованием кандесартана [21] и PROGRESS с использованием комбинации периндоприла и индапамида [20]. На основе результатов этих исследований был сделан вывод о том, что антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [22, 23] и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) имеют преимущества перед другими классами антигипертензивных средств по снижению риска развития когнитивных нарушений [20, 21, 24, 25].

Результаты метаанализа и ряда исследований противоречивы [26], поэтому систематизация и обобщение имеющихся по этой проблеме данных имеет важное практическое значение.

В 2010 г. были опубликованы результаты большого проспективного наблюдательного исследования, главной задачей которого была оценка эффективности применения БРА в снижении риска развития болезни Альцгеймера и деменции [27]. Ранее была продемонстрирована эффективность БРА в снижении риска развития инсульта [28].

В исследовании Li и соавт. была проанализирована база данных Veterans Health System по 7,3 млн человек в возрасте старше 65 лет за 5-летний период. Были выделены 3когорты пациентов: в 1-й пациенты принимали БРА, во 2-й – ИАПФ лизиноприл и в 3-й (контрольная группа) – другие антигипертензивные препараты (кроме БРА и лизиноприла) или статины. Оценивалось время до появления болезни Альцгеймера или деменции на протяжении 4 лет при исходном отсутствии этих заболеваний у пациентов. В качестве критериев прогрессирования указанных патологий была принята госпитализация в хоспис или смерть. Всего в исследовании приняли участие 819 491 пациент с болезнью Альцгеймера и 799 069 пациентов с деменцией (средний возраст 74 года), причем 98% исследуемых были мужчинами. По уровню АД различий между группами не было.

Использование модели Кокса для оценки риска после стандартизации пациентов по возрасту, наличию сахарного диабета (СД), инсульта и сердечно-сосудистой патологии показало, что по сравнению с контрольной группой на терапии БРА риск развития деменции составил 0,76 (95% доверительный интервал – ДИ – 0,69–0,84) и 0,81 (95% ДИ 0,73–0,90) на терапии лизиноприлом. При болезни Альцгеймера прием БРА сопровождался снижением риска госпитализации в (ОР – относительный риск – 0,51; 95% ДИ 0,36–0,72) и смерти (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97) по сравнению с контрольной группой (табл. 1). При сравнении с лизиноприлом БРА в большей степени снижали риск развития болезни Альцгеймера (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73–0,90).

Таблица 1. Модель Кокса по оценке влияния режима антигипертензивной терапии на прогрессирование болезни (госпитализация в хоспис или смерть) Альцгеймера или деменции

Группы сравненияГоспитализация в хосписСмерть
Estimate (SE)pОР (95% ДИ)Estimate (SE)pОР (95% ДИ)
Болезнь Альцгеймера
БРА против лизиноприла-0,458 (0,182)0,01190,63 (0,44–0,90)-0,163 (0,084)0,0540,85 (0,72–1,00)
БРА против других-0,671 (0,177)0,00010,51 (0,36–0,72)-0,187 (0,081)0,0220,83 (0,71–0,97)
Лизиноприл против других-0,213 (0,062)0,00060,81 (0,72–0,91)-0,024 (0,033)0,4630,98 (0,92–1,04)
Возраст0,025 (0,005)<0,0011,03 (1,02–1,04)0,053 (0,003)<0,0011,05 (1,05–1,06)
Сердечно-сосудистая патология0,235 (0,055)<0,0011,27 (1,14–1,41)-0,019 (0,028)0,4930,98 (0,93–1,04)
СД0,347 (0,053)<0,0011,41 (1,28–1,57)0,096 (0,029)0,0011,10 (1,04–1,17)
Инсульт0,556 (0,052)<0,0011,74 (1,57–1,93)0,016 (0,029)0,5951,02 (0,96–1,08)
Деменция
Болезнь Альцгеймера:-0,308 (0,084)0,00020,74 (0,62–0,87)-0,139 (0,044)0,0010,87 (0,80–0,95)
БРА против лизиноприла-0,491 (0,081)<0,0010,61 (0,52–0,72)-0,120 (0,042)0,0040,89 (0,82–0,96)
БРА против других-0,184 (0,032)<0,0010,83 (0,78–0,89)0,019 (0,018)0,2791,02 (0,99–1,06)
Лизиноприл против других0,027 (0,002)<0,0011,03 (1,02–1,03)0,056 (0,001)<0,0011,06 (1,06–1,06)
Возраст0,326 (0,031)<0,0011,39 (1,30–1,47)0,026 (0,016)0,1121,03 (0,99–1,06)
Сердечно-сосудистая патология0,282 (0,028)<0,0011,33 (1,26–1,40)0,078 (0,016)<0,0011,08 (1,05–1,12)
СД0,588 (0,028)<0,0011,80 (1,71–1,90)0,065 (0,015)<0,0011,07 (1,04–1,10)

Снижение риска развития деменции при использовании БРА имело дозозависимый эффект. В какой-то мере это объясняет достаточно разочаровавшие результаты исследований с использованием кандесартана (SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) и телмисартана (PRoFESS – PReventiOn regimen For Effectively avoiding Second Strokes) по профилактике когнитивных нарушений.

Важно отметить, что перевод пациентов с ИАПФ на БРА дополнительно снижал риск когнитивных нарушений (табл. 2).

Таблица 2. Влияние замены препаратов на риск развития деменции

ВариантEstimate (SE)pОР (95% ДИ)
БРА на БРА-0,73 (0,018)<0,0010,48 (0,47–0,50)
БРА на ИАПФ0,16 (0,169)0,35621,17 (0,84–1,63)
ИАПФ на БРА-1,28 (0,073)<0,0010,28 (0,24–0,32)
Переменные:
Возраст0,09 (0,001)<0,0011,10 (1,09–1,10)
Сердечно-сосудистые заболевания0,12 (0,017)<0,0011,13 (1,09–1,17)
СД0,28 (0,016)<0,0011,33 (1,29–1,37)
Инсульт0,96 (0,016)<0,0012,61 (2,53–2,69)

Наиболее важными прикладными аспектами по результатам проведенного исследования представляются следующие:

  1. получено еще одно доказательство, что БРА и ИАПФ оказывают церебротективный эффект и снижают риск развития болезни Альцгеймера и деменции;
  2. БРА оказались эффективнее в снижении риска развития болезни Альцгеймера и деменции, чем ИАПФ лизиноприл;
  3. между БРА существуют большие различия в выраженности церебропротективного эффекта; лидерами по этому показателю являются кандесартан и лозартан;
  4. лозартан сохранил ведущую роль в профилактике когнитивных нарушений.

Эти данные согласуются с более поздним метаанализом N.Davies и соавт., опубликованном в 2011 г. и доказавшим преимущество церебропротективных свойств БРА перед ИАПФ у пациентов с болезнью Альцгеймера [29].

Необходимо отметить, что положительное влияние лозартана на когнитивные функции было продемонстрировано не только при использовании оригинального препарата, но и его генерика, в частности Лозапа.

В открытом клиническом исследовании участвовали 15 пациентов с АГ 1–2-й степени, которым назначали лозартан (Лозап, Зентива), а также 15 пациентов с АГ 1–2-й степени, принимавшие лизиноприл (Диротон, Гедеон Рихтер). Длительность монотерапии составила 6 мес. Всем пациентам исходно и после курсовой терапии выполняли суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию, определение скорости распространения пульсовой волны (СПВ), а также нейропсихологическое тестирование для оценки когнитивных расстройств. Через 6 мес монотерапии лозартаном и лизиноприлом достоверно снизились САД и ДАД. Практически по всем показателям СМАД лозартан оказался эффективнее лизиноприла; коэффициент остаточного эффекта для лозартана составил 62%, а для лизиноприла – 51% (p<0,05). Монотерапия лозартаном улучшала показатели когнитивной функции в большей степени, чем лечение лизиноприлом. Достоверно улучшились такие когнитивные показатели, как восприятие, кратко- и долгосрочная память.

Важно отметить тот факт, что сравниваемые группы не отличались по достигнутому уровню АД. Следовательно, улучшение когнитивных функций при терапии Лозапом обусловлено не только снижением АД, но и фармакодинамическими особенностями препарата.

Доказано, что уровень ангиотензина II (АТ II) в центральной нервной системе напрямую связан со степенью ишемии мозговой ткани; чем выше уровень АТ II, тем меньше зона поражения при инсульте. Полагают, что данный эффект обусловлен стимуляцией рецепторов АТ2. Принципиальным отличием и преимуществом БРА от ИАПФ является то, что они селективно воздействуют на АТ1-рецепторы, блокируя негативные эффекты АТ II и сохраняя его воздействие на АТ2-рецепторы.

При этом необходимо помнить о том, что этот класс антигипертензивных препаратов также улучшает церебральный кровоток.

Литература

  1. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20-летнего наблюдения 999 пациентов. Обзоры клинической кардиологии. 2005; 2: 37–49.
  2. Сервилла Д.А., Принс М., Лавстоун С. и др. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией. Обзоры клинич. кардиол. 2005; 2: 2–12.
  3. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. М., 2006.
  4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001.
  5. Cacciatore F, Abete P, Ferrara N et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. J Hypertens 2002; 15: 135–42.
  6. Elkins JS, Yaffe K, Cauley JA et al. Pre-existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function. Ann Neurol 2005; 58 (1): 68–74.
  7. Launer LJ, Masaki K, Petrovich H et al. The assotiation between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-asia Aging Study. JAMA 1995; 274: 1846–51.
  8. Lovenstone S, Gauthier S. Management of dementia. London: Martin Dunitz, 2001,
  9. Локшина А.Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии.
  10. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; Прил. 1: 4–12.
  11. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 1997.
  12. Elias MF, Elias PK, Sullivan LM et al. Obesity, diabetes and cognitive deficit: the Framingham Heart Study. Neurobiol Aging. 2005; 26 (Suppl.1): 11–6.
  13. Bagger YZ, TankЧ LB, Alexandersen P et l. The implications of body fat mass and fat distribution for cognitive function in elderly women. Obes Res 2004; 12: 1519–26.
  14. Старчина Ю.А. Ранняя диагностика и лечение когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.
  15. Elias PK, Elias MF, Robbins MA et al. Blood Pressure-Related Cognitive Decline. Does Age Make a Difference? Hypertension 2004; 44: 631,
  16. Harrington F, Saxby BK, McKeith IG et al. Cognitive performance in hypertensive and normotensive older subjects. Hypertension 2000; 36: 1079.
  17. Singh-Manoux, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle-age in the Whitehall II study. J Clin Epidemiol 2005; 58 (12): 1308–15.
  18. Tatemichi TK, Desmond DW, Mayeux R et al. Dementia after stroke: baseline frequency, risks, and clinical features in a hospitalized cohort. Neurology 1992; 42: 1185–93.
  19. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347–51.
  20. PROGRESS collaborative Group. randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
  21. Trenkwalder P. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – recent analyses. J Hypertens 2006; 24 (1) Suppl.: 107–14.
  22. Kehoe PG, Wilcock GK. Is inhibition of the renin–angiotensin system a new treatment option for Alzheimer's disease? Lancet Neurol 2007; 6: 373–8 [CrossRef] [Medline].
  23. Launer LJ, Petrovitch H, Ross GW et al. AD brain pathology: vascular origins? Results from the HAAS autopsy study. Neurobiol 2008: 1587– 90 [CrossRef] [Medline].
  24. Парфенов В.А., Старчина Ю.А., Яхно Н.Н. Эпросартан (теветен) в профилактике повторного инсульта и когнитивных нарушений. Неврол. журн. 2007; 1: 46–51.
  25. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
  26. Duron E, Rigaud A-S, Lenoir H et al. Effects of antihypertensive therapy on cognitive decline in Alzheimer's disease. J Hypertens 2008; 26: S474. Abstract PS33/THU/37.
  27. Li NC, Lee A, Whitmer RA et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ340, B5465 2010. [CrossRef] [Medline].
  28. Lu GC, Cheng JW, Zhu KM et al. A systematic review of angiotensin receptor blockers in preventing stroke. Stroke 2009; 40: 3876–8. [CrossRef] [Medline].
  29. Davies NM et al Associations of Anti-Hypertensive Treatments with Alzheimer’s Disease, Vascular Dementia, and Other Dementhias. J Alzheimers Dis 2011; 26: 699–708.

1 апреля 2012 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика