Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова» Том 112, №9, 2012г.

М.Г.Полуэктов, Я.И.Левин, А.Н.Бойко, А.А.Скоромец, Г.Н.Бельская, А.В.Густов, Б.М.Доронин, И.Е.Повереннова, Н.Н.Спирин, Э.З.Якупов

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Представлены результаты мультицентрового открытого обсервационного несравнительного исследования эффективности и безопасности мелаксена (синтетического аналога мелатонина) для лечения инсомнии у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью. В исследовании приняли участие 2062 пациента. Мелаксен назначался в дозе 3 мг за 40 мин до сна в течение 24 дней. Оценка состояния пациентов производилась до начала приема препарата (1-й визит), через 14 (2-й визит) и 24 (3-й визит) дней лечения, использовались: балльная шкала субъективных характеристик сна, анкета скрининга апноэ во сне, Эпвортская шкала сонливости и госпитальная шкала тревоги и депрессии. На фоне приема мелаксена отмечено достоверное (p Ключевые слова: инсомния, дисциркуляторная энцефалопатия, мелаксен (мелатонин).


The results of Russian multicenter open-label observational study of the efficacy and safety of мelaxen (melatonin)
for the treatment of disordered sleep in patients with chronic cerebral ischemia

M.G. Poluektov, Ya.I.Levin, A.N. Boiko, A.A. Skoromets, G.N. Belskaya, A.V. Gustov, B.M. Doronin, I.E. Poverennova, N.N. Spirin, E.Z. Yakupov
Sechenov First Moscow Stste Medical University, Moscow

The results of the multicenter open-label observational study of the efficacy and safety of the Melaxen (melatonin) for the treatment of disordered sleep in patients with chronic cerebral ischemia are presented. 2062 patients were studied with the use of subjective psychometric scales: subjective sleep characteristics scale, sleep apnea screening questionnaire, Epworth sleepiness scale, hospital anxiety and depression scale. Mean age of patients was 55.7±9.0 years, there were 74.1% females and 25.9% males. Melaxen was given in dosage of 3 mg. before sleep for 24 days. The use of Melaxen leads to the increase of subjective sleep quality by the subjective sleep characteristics scale from 19.7±3.1 points to и 22.7±3.4 points on day 14 and 22.7±3.4 on day 24 (differences are significant at p Key words: insomnia, chronic cerebral ischemia, melaxen (melatonin).


Длительное применение снотворных препаратов для лечения инсомнии является серьезной медицинской прoблемой в связи с частым развитием привыкания, зависимости и других нежелательных эффектов. Распространенность злоупотребления снотворными препаратами варьирует в зависимости от географического - расположения, уровня достатка населения и качества медицинской помощи, доступности определенных препаратов и местных стандартов лечения. При этом, если, по данным зарубежных исследований, распространенность злоупотребления снотворными препаратами составляет 0,2% в общей популяции и 3,5% среди пациентов сомнологических центров, то итоги недавно проведенного российского популяционного исследования продемонстрировали, что часто или постоянно принимают снотворные средства 4,5% населения [1].

Частота нарушений сна увеличивается с возрастом на фоне проявления коморбидных расстройств, затрагивающих прежде всего сердечно-сосудистую и нервную системы. При хронической церебральной сосудистой недостаточности (хронической ишемии мозга или дисциркуляторной энцефалопатии, ДЭ) нарушения сна встречаются так часто, что входят в описание начальной стадии этого состояния и существенно влияют на качество жизни больных [5]. Поиск эффективных и безопасных в долгосрочной перспективе лекарственных препаратов, улучшающих сон у этих пациентов, остается важным направлением фармакотерапии в неврологии.

С целью оценки эффективности и безопасности применения препарата мелатонина мелаксена при хронической церебральной сосудистой недостаточности с нарушениями сна и было проведено данное мультицентровое открытое несравнительное исследование.

Материал и методы

Исследование проводилось в 22 неврологических центрах Российской Федерации. В него включались пациенты, имевшие на момент опроса любой из перечисленных диагнозов хронической церебральной сосудистой недостаточности (ДЭ по отечественной классификации) по критериям МКБ-10: церебральный атеросклероз — рубрика I67.2, прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефа-лопатия (болезнь Бинсвангера) — I67.3, гипертензивная энцефалопатия — I67.4, болезнь мойа-мойа — I67.5, другие уточненные поражения сосудов мозга (в том числе хроническая ишемия мозга) — I67.8, цереброваскулярная болезнь неуточненная — I67.9, последствия цереброваскулярных болезней — I69. Также необходимым условием включения в исследование было наличие инсомнии (по критериям Международной классификации расстройств сна 2005 г., МКРС-2 [7]), проявлявшейся: наличием трудностей вхождения в сон или поддержания сна, трудностей дневного функционирования, связанных с плохим сном или вышеперечисленных жалоб в любых сочетаниях. Дополнительными условиями включения пациентов в исследование были: наличие низкого суммарного балла (менее 19) по анкете балльной оценки субъективных характеристик сна [3]; не менее чем 14-дневный перерыв в лечении другими психотропными препаратами, в том числе транквилизаторами и снотворными; наличие показаний к терапии мелаксеном по оценке лечащего врача и подписание письменного информированного согласия пациента на участие в обсервационном исследовании. Критериями исключения были: злоупотребление психотропными препаратами и алкоголем; непереносимость или неудовлетворительный эффект применения мелатонина в анамнезе; беременность и лактация; тяжелые соматические или неврологические заболевания (выраженные нарушения функции почек, лейкоз, лимфома, лимфогранулематоз, миелома, эпилепсия, деменция).

Всего в исследование были включены 2062 пациента, 74,1% женщин и 25,9% мужчин (средний возраст — 55,7±9,0 года), с ДЭ и инсомнией. Диагноз ДЭ 1-й или 2-й стадии у всех пациентов быд установлен на основании клинических и инструментальных данных обследования. Мелаксен назначался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата в терапевтической дозе 3 мг за 40 мин до укладывания в постель.

Участие в исследовании предусматривало 3 контакта с врачом. В ходе 1-го контакта в форме очного визита определялись критерии включения, подписывалось информированное согласие, проводилось клиническое неврологическое обследование, определялся сомнологический статус, регистрировались показатели жизненно важных функций организма (артериальное давление — АД, число сердечных сокращений — ЧСС) и заполнялись соответствующие опросники. Для оценки эмоционального состояния пациентов использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS [14]; для оценки сна — анкета балльной оценки субъективных характеристик сна; для клинической оценки дыхания во сне — анкета скрининга синдрома апноэ во сне [2]; для оценки уровня сонливости пациентов — Эпвортская шкала сонливости [12]. На 14-й день приема мелаксена происходил 2-й контакт в форме телефонного разговора врача с пациентом, в ходе которого заполнялись некоторые опросники (HADS, балльной оценки субъективных характеристик сна, скрининга апноэ во сне, Эпвортская шкала) и уточнялись вопросы терапии; 3-й контакт происходил на 24-й день приема препарата в форме очного визита, во время которого вновь проводилось клиническое обследование, регистрировались показатели жизненно важных функций и происходило заключительное заполнение всех упомянутых опросников. Эффективность и безопасность терапии мелаксеном оценивались с помощью протокола, заполняемого на последнем визите врачом и пациентом раздельно, а также с помощью незамедлительной регистрации нежелательных явлений, если они происходили в ходе исследования.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с применением параметрических и непараметрических методов (двухвыборочного t-критерия Стью-дента для зависимых выборок при сравнении значений непрерывных переменных, критерия χ2 Мак-Нимара при сравнении частот встречаемости качественных переменных). За достаточный уровень достоверности различий принималось значение p Результаты

Наиболее частыми, по мнению пациентов, причинами нарушений сна были: стресс — 82,3% случаев, жизненные события — 77,7%, колебания настроения — 62,2%, болезнь — 49,7%, неприятные ощущения в руках и ногах — 32,0%, храп окружающих — 23,5%, ночная или суточная работа — 16,3%, а также их сочетания. Средняя продолжительность нарушений сна в обследованной группе составила 49,7±56,2 мес (от 1 до 480 мес). Среднее значение по анкете скрининга синдрома апноэ во сне у обследованных пациентов составило 4,4±3,3 балла, что соответствует высокой вероятности наличия апноэ во сне (норма — менее 4 баллов). У обследованных больных присутствовала клинически значимая дневная сонливость — в среднем 8,2±4,5 балла (норма — не более 8 баллов) по Эпвортской шкале, наряду с субклинически выраженными значениями тревоги — 9,6±3,8 балла и депрессии — 8,3±4,0 балла по шкале HADS. В клинической картине инсомнических расстройств у всех пациентов отмечалось сочетание нескольких видов жалоб на нарушения сна пре-, интра- и постсомнического характера. Так, на нарушение засыпания жаловалось 80% респондентов, на трудности поддержания сна — 93,8%, на преждевременное окончательное пробуждение — 86,5%, на сонливость днем — 70% больных. Полное отсутствие сна было ведущей жалобой у 8% пациентов.

В таблице представлены данные по относительному числу пациентов с жалобами на нарушения сна той или иной выраженности согласно рангам анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна: рангу 1 анкеты соответствуют самые плохие, а рангу 5 — наилучшие показатели соответствующей характеристики сна. На фоне приема мелаксена уже на 14-й день лечения (2-й визит) наблюдалось достоверное (pУже через 14 дней лечения (2-й визит) отмечалось уменьшение относительного числа больных, оценивающих собственное время засыпания как «очень долгое» (ранг 1) или «долгое» (ранг 2), т.е. находящихся в «зоне инсомнии» согласно опроснику. К 24-му дню лечения (3-й визит) отмечалось дальнейшее уменьшение относительного числа пациентов, определяющих свое время засыпания соответственно 1-му и 2-му рангам анкеты. Различия между этими показателями на 1-м и 3-м визитах были достоверны ( p Похожие изменения наблюдались и в отношении такой характеристики качества сна, как количество ночных пробуждений. Уже через 14 дней лечения отмечалось уменьшение относительного числа больных, оценивающих количество пробуждений ночью как «очень много» (ранг 1) или «много» (ранг 2), т.е. находящихся в «зоне инсомнии». К 3-му визиту отмечалось дальнейшее достоверное ( p Таблица.
Частота оценки различных характеристик ночного сна больными соответственно рангам анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна по визитам (в %)

Субъективная характеристика сна Визит Ранг
1 2345
Количество ночных пробуждений 1-й
2-й
3-й
10,2
0,8
0,7*
60
10,1
2,3*
21,1
52,4
21,4
8,1
31,9
59,4*
0,6
4,7
16,1*
Количество сновидений 1-й
2-й
3-й
10,7
1,1
0,7*
22,4
8,5
2,3*
32,9
46,6
21,4
27,6
37,5
59,4*
6,4
6,3
16,1*
Время засыпания 1-й
2-й
3-й
9,7
1,0
0,3*
48,5
12,7
2,8*
20,6
63,0
45,2
9,2
21,4
45,3*
2,0
2,2
6,4*
Продолжительность сна 1-й
2-й
3-й
8,2
0,9
0,3*
50,7
14,2
4,0*
38,2
53,0
32,2
2,5
27,5
50,0*
0,4
4,4
13,4*
Качество сна 1-й
2-й
3-й
10,5
0,9
0,4*
54,6
7,4
2,4*
32,8
42,8
20,7
1,7
41,4
58,5*
0,3
7,5
18,0*
Качество утреннего пробуждения 1-й
2-й
3-й
11,1
0,8
0,7*
48,6
5,4
2,8*
34,0
31,2
21,4
5,8
53,1
59,4*
0,4
9,5
16,1*

Примечание. * — достоверные различия показателя между 1-м и 3-м визитами на уровне p

Через 14 дней применения мелаксена также отмечалось уменьшение относительного числа больных с инсомнией, оценивающих продолжительность ночного сна как «очень короткую» (ранг 1) или «короткую» (ранг 2). К 24-му дню лечения наблюдалось дальнейшее уменьшение относительного числа больных, высказывающих жалобы на недостаточную продолжительность ночного сна, различия с 1-м визитом были достоверны ( p На фоне лечения уже через 14 дней было отмечено уменьшение относительного числа пациентов, оценивающих качество своего утреннего пробуждения как «очень плохое» (ранг 1) или «плохое» (ранг 2). К моменту 3-го визита отмечалось достоверное ( p На фоне применения препарата также наблюдалось изменение выраженности сновиденческой активности. Во время 2-го визита было отмечено уменьшение относительного числа лиц, оценивающих свои сновидения как «множественные и тревожные» (ранг 1) или «множественные» (ранг 2), к 24-му дню лечения отмечалось дальнейшее уменьшение относительного числа больных, оценивающих свои сновидения соответственно 1-му и 2-му рангам анкеты, различия были достоверны ( p Общее представление пациентов о собственном сне, оцениваемое с помощью такого пункта анкеты, как качество сна, через 14 дней лечения мелаксеном улучшилось: уменьшилось относительное число больных, оценивающих свой сон как «очень плохой» (ранг 1) или «плохой» (ранг 2), т.е. находящихся в «зоне инсомнии» согласно опроснику. К 3-му визиту отмечалось дальнейшее уменьшение этого показателя (см. рисунок) , различия по сравнению с 1-м визитом были достоверны ( p

Рис. Изменение относительного числа пациентов с различными ранговыми оценками качества своего сна на фоне лечения мелаксеном.

Кроме улучшения показателей, непосредственно характеризующих сон, на фоне применения мелаксена наблюдались положительные изменения и других показателей, имеющих отношение к качеству ночного сна и дневного бодрствования в группе больных ДЭ. На фоне лечения отмечалось уменьшение значения среднего балла анкеты скрининга синдрома апноэ во сне: на 1-м визите этот показатель составил 4,4±3,3 балла, на 2-м — 3,8±4,4 балла, а на 3-м — 3,4±5,4 балла. Различия показателя на 1-м визите от значений на 2-м и 3-м визитах были достоверны (pУровень дневной сонливости также претерпел положительную динамику на фоне лечения от визита к визиту: на 1-м визите среднее значение по Эпвортской шкале сонливости составило 8,2±4,5 балла, на 2-м — 6,4±4,6 балла, на 3-м — 4,8±4,7 балла. Различия показателей сонливости на момент до лечения от значений на 2-м и 3-м визитах носили достоверный характер (pУлучшение сна на фоне лечения мелаксеном сопровождалось однонаправленными изменениями показателей тревоги и депрессии по шкале HADS. Средний балл по шкале тревоги на 1-м визите составил 9,6±3,8 балла, на 2-м снизился до 7,1±3,1 балла, на 3-м — до 5,4±3,0 балла. По шкале депрессии среднее значение на 1-м визите составило 8,3±4,0 балла, на 2-м — 6,4±3,3 балла, на 3-м — 5,0±3,1 балла. Различия значений оценки на 1-м визите от значений на 2-м и 3-м в отношении показателей как тревоги, так и депрессии, были достоверны (pВ дальнейшем был проведен анализ эффективности мелаксена по данным анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна в зависимости от возраста, пола и продолжительности нарушений сна у пациентов. Выявлено, что мужчины и женщины практически одинаково отреагировали на лечение, различия по частоте встречаемости различных рангов, характеризующих степень изменения сна, были недостоверными. Для анализа зависимости эффективности лечения от возраста пациентов были выделены следующие возрастные группы: до 50 лет, 50— 60 лет; 61—70 лет и старше 70 лет. В этих группах больных различия по частоте встречаемости различных рангов, характеризующих степень инсомнии, также оказались недостоверны. Не было выявлено достоверных различий эффекта мелаксена на субъективные показатели сна в зависимости от причины инсомнии, наличия храпа, неприятных ощущений в конечностях, нарушения дыхания во сне. Мелаксен оказался одинаково эффективен при различной длительности нарушений сна.

Ни у кого из пациентов в течение курса лечения ме-лаксеном не было отмечено нежелательных явлений. Врачи и пациенты практически одинаково оценивали эффективность (4,3 и 4,4 балла) и безопасность (4,5 и 4,6 балла соответственно) лечения препаратом.

Обсуждение

Данная работа является первым в России мультицентровым исследованием эффективности мелаксена в популяции больных с достаточно распространенным в неврологической практике диагнозом хронической церебральной сосудистой недостаточности (ДЭ). Несмотря на традиционное отнесение расстройств сна к клинической картине начальных проявлений ДЭ [5], связь многоочагового сосудистого поражения головного мозга с развитием расстройств сна неочевидна, так как методы нейровизулизации не выявляют поражения структур мозга, участвующих в генерации медленного и быстрого сна (преоптической области гипоталамуса, таламуса, ядер в варолиевом мосту и продолговатом мозге), как это было показано, например, при инсультах в парамедиальной или латеральной таламической области [8]. Обсуждается мультифакторный генез инсомнии при хронической сосудистой церебральной недостаточности у лиц старшего возраста.

Развитие нарушений сна при этом облегчается возрастными особенностями эволюции сна (снижением мощности δ-ритма, увеличением частоты пробуждений и переходов между стадиями сна), нарушением режима и гигиены сна в связи с утратой дисциплинирующего характера производственной деятельности у пенсионеров, возрастным снижением выработки мелатонина и уменьшением поступления света в связи с помутнением хрусталика, уменьшением времени пребывания в условиях яркого естественного освещения, сопутствующими соматическими и психическими расстройствами (прежде всего, депрессиями), активирующим влиянием лекарственных препаратов [4].

Мелаксен является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы мелатонина и обладает, наряду с легким снотворным, важным хронобиотическим, т.е. регулирующим биологические ритмы человека, действием. В данном исследовании применение мелаксена в дозе 3 мг в сутки у больных ДЭ сопровождалось значительным улучшением субъективных показателей ночного сна — засыпания, частоты пробуждений, продолжительности и качества сна, количества сновидений, качества утреннего пробуждения. В отношении любого из этих показателей на фоне лечения отмечены высокодостоверные (что объясняется и значительным объемом выборки — 2062 наблюдения) положительные изменения уже через 2 нед лечения.

Поскольку основным хронобиологическим эффектом мелатонина является изменение времени сна в околосуточном цикле сон—бодрствование в зависимости от времени приложения эффекта на более раннее (ускорение засыпания и пробуждения наутро) или же позднее (обратный эффект), то основным ожидаемым результатом проведенного исследования было уменьшение времени засыпания пациентов, обусловленное смещением фазы сна на более раннее время. Этому способствует и легкий снотворный эффект мелатонина, продемонстрированный в различных исследованиях, причем было показано, что сила этого эффекта возрастает при уменьшении продукции собственного мелатонина [13]. В настоящем исследовании наибольшие положительные изменения были получены в отношении другого субъективного показателя качества сна — частоты ночных пробуждений, также отмечалось и достоверное улучшение по всем остальным дескрипторам качества сна. Учитывая тот факт, что период биологического полураспада мелатонина составляет 30—45 мин, снотворным эффектом препарата улучшение других показателей сна, кроме времени засыпания, объяснить трудно.

Наиболее простым истолкованием этого феномена было бы привлечение эффекта плацебо, поскольку данное исследование является неконтролируемым. Однако таким образом вряд ли возможно объяснить все наблюдавшиеся случаи улучшения, сопровождавшиеся выходом большинства больных из «зоны инсомнии» (с рангами 1 и 2 по анкете). Ведь в зависимости от оценивавшейся характеристики относительное число пациентов, переставших негативно оценивать свой сон, увеличилось на 30—67%. В настоящее время появляются публикации, свидетельствующие о том, что роль эффекта плацебо в клинической медицине преувеличивается. Так, по данным систематического обзора результатов 202 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований из Кохрановской базы [11], было показано, что в среднем эффектом плацебо могут объясняться лишь 7% наблюдавшихся случаев улучшения (95% доверительный интервал составил от 12 до 1%). Что касается отдельных состояний, то данный обзор указывает, что в отношении проявлений инсомнии достоверного клинического эффекта при применении плацебо не наблюдалось.

Другим объяснением положительного действия мелаксена на все субъективные характеристики сна у пациентов с ДЭ в настоящей работе является роль мелатонина в запуске процесса сна как такового: своевременное открытие «ворот сна» в тот период времени, который наиболее благоприятен для его развития, согласно модифицированной модели «двух процессов» [6] и обеспечение наилучшего соотношения фаз медленного и быстрого сна.

Улучшением сна больных, получавших мелатонин, может объясняться и значительное снижение уровня дневной сонливости, измерявшейся посредством Эпвортской шкалы сонливости. Этот опросник является чувствительным инструментом, отражающим степень выраженности дневной сонливости вследствие нарушения ночного сна, что было показано при сопоставлении Питсбургского индекса качества сна и Эпвортской шкалы [9].

Снижение уровней тревоги и депрессии по данным HADS, наблюдавшееся в настоящем исследовании на фоне терапии мелаксеном, может объясняться по-разному: от недостаточной специфичности этого опросника для оценки актуального психического состояния на фоне нарушенного сна, так как многие из категорий, упоминающиеся в нем, в несколько иной формулировке являются и критериями диагноза синдрома инсомнии (раздражительность, чувство усталости, расстройство настроения, снижение мотивации), до возможности наличия непосредственного антидепрессивного эффекта у мелаксена, так как эти эффекты были обнаружены в исследованиях на животных (мелатонин) и у людей с биполярным расстройством (агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон) [10].

Достаточно неожиданным оказался положительный эффект мелаксена в отношении выраженности расстройств дыхания во сне, оценивавшихся с помощью шкалы скрининга апноэ во сне. В большей степени мы можем объяснить это также недостаточной специфичностью данной анкеты у больных инсомнией, так как в нее входят вопросы, касающиеся уровня дневной сонливости и головной боли. В то же время, теоретически, нормализация процесса сна может сопровождаться уменьшением относительной представленности тех его периодов, в которые риск развития расстройств дыхания высок (нестабильный медленный сон) с соответствующим уменьшением числа апноэ и гипопноэ, однако для подтверждения этого требуется проведение инструментального исследования сна.

Предпринятые в работе попытки выявить предикторы эффективности мелаксена у больных ДЭ и инсомнией путем разделения на подгруппы по половому и возрастному признакам, длительности инсомнии или факторам, вызывающим нарушения сна, оказались пока безрезультатными и противоречат результатам некоторых исследований, показавших увеличение снотворного эффекта экзогенного мелатонина на фоне снижения его собственной продукции с возрастом [13]. Такое несоответствие может объясняться тем, что клинический эффект мелаксена в отношении нарушений сна, полученный в настоящем исследовании, обусловлен влиянием не одного, а множества факторов, поэтому требуется применение более сложных методов статистической обработки, позволяющих вычленять эти факторы по отдельности и более точно определять предикторы эффективности лечения. На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы. Прием мелаксена в дозе 3 мг в сутки перед сном пациентами с хронической церебральной сосудистой недостаточностью и инсомнией приводит к улучшению у них субъективно оцениваемых характеристик ночного сна. Клинически явные признаки улучшения ночного сна отмечаются уже через 2 нед приема препарата, в последующие 10 дней отмечается дальнейшее улучшение показателей сна. На фоне приема мелаксена уменьшается число ночных пробуждений, наблюдается значительное укорочение времени засыпания, улучшаются качество утреннего пробуждения, продолжительность и общее качество сна, в несколько меньшей степени уменьшается частота и интенсивность сновиденческой активности. Улучшение сна на фоне применения мелаксена у данной категории больных сопровождается уменьшением выраженности проявлений синдрома апноэ во сне, дневной сонливости, депрессии и тревоги. Положительный эффект мелаксена на сон у больных ДЭ не показал зависимости от пола, возраста, продолжительности и причины инсомнии. Применение мелаксена в указанной дозе было безопасно как по мнению пациентов, принимавших препарат, так и по мнению наблюдавших их врачей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голенков А.В., Полуэктов М.Г. Распространенность нарушений сна у жителей Чувашии (данные сплошного анкетного опроса). Журн не-врол и психиат 2011; 111: 6: 64—67.
2. Елигулашвили Т.С. Неврологические аспекты синдрома апноэ во сне: клинико-физиологическое исследование: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 1998.
3. Левин Я.И., Елигулашвили Т.С., Посохов С.И., Ковров Г.В., Башмаков М.Ю. Фармакотерапия инсомний: роль имована. В сб.: Расстройства сна. Под ред. Ю.А. Александровского и А.М. Вейна. СП: Мед информ агенст 1995.
4. Левин Я.И., Ковров Г.В., Полуэктов М.Г., Корабельникова Е.А., Стры-гин К.Н., Тарасов Б.А., Посохов С.И. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М: Медпрактика-М 2005.
5. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М: Медицина 1976.
6. Achermann P. , Borbйly A.A. Combining different models of sleep regulation. J Sleep Res 1992; 1: 2: 144—147.
7. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, Ill.: American Academy of Sleep Medicine 2005.
8. Bassetti C. Sleep and stroke. In: Principles and practice of sleep medicine [edited by]. M.H. Kryger, T. Roth, W.C. Dement. 5th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders 2011; 993—1015.
9. Buysse D.J., Hall M.L., Strollo P.J., Kamarck T.W. , Owens J., Lee L., Reis S.E., Matthews K.A. Relationships between the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), and clinical/polysom-nographic measures in a community sample. J Clin Sleep Med 2008; 4: 6: 563—571.
10. Cardinali D.P. , Srinivasan V. , Brzezinski A., Brown G.M. Melatonin and its analogs in insomnia and depression. J Pineal Res 2012; 52: 4: 365—375.
11 . Hrуbjartsson A., Gшtzsche P.C. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD003974.
12. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14: 6: 540—545.
13. Wyatt J.K., Dijk D.J., Ritz-de Cecco A., Ronda J.M., Czeisler C.A. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent. Sleep 2006; 29: 5: 609—618.
14. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 6: 361—370.

18 февраля 2014 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика