Современные принципы терапии эпилепсии
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2010, №6, с. 24-36
К.В. Воронкова1, О.А. Пылаева1, Е.С. Косякова1, О.В. Мазальская1, Г.С. Голосная1, М.А. Проваторова2, Н.Ю. Королева3, Т.М. Ахмедов4, Т.В. Ананьева5, А.С. Петрухин1
1Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва; 2Московский областной консультативно-диагностический центр для детей; 3Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург; 4Городская поликлиника №1 им. А.Г. Кязимова, 5Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Баку, Республика Азербайджан
Modern principles of epilepsy therapy
K.V. Voronkova, O.A. Pylaeva, E.S. Kosyakova, O.V. Mazalskaya, G.S. Golosnaya, M.A. Provatorova, N.Yu. Koroleva, T.M. Akhmedov, T.V. Ananieva, A.S. Petrukhin
Основной принцип лечения эпилепсии — длительный регулярный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью уменьшения частоты приступов или их полной редукции при отсутствии клинически значимых побочных эффектов. Важное значение уделяется вопросам переносимости противоэпилептической терапии и проблеме комплаентности — желанию пациента правильно выполнять рекомендации врачей, наличию взаимопонимания врача и пациента, а также его родственников и близких. Своевременное выявление и коррекция побочных реакций — неотъемлемая часть лечения эпилепсии. В настоящее время особое внимание уделяют также вопросам качества жизни больных с эпилепсией (которые включают различные сферы жизни больного: физическое и психическое здоровье, образование, социальное и психологическое функционирование). В отдельных случаях сохранение редких приступов с минимальными клиническими проявлениями и даже более частых приступов, не представляющих опасности для больного, может быть более целесообразно, чем увеличение количества или дозы ПЭП, приводящее к снижению качества жизни пациента. Баланс между терапевтическими и токсическими эффектами ПЭП — главный вопрос в лечении эпилепсии. Медикаментозное лечение эпилепсии требует глубоких знаний ПЭП: спектра терапевтической эффективности и силы их действия; безопасности, переносимости, а также их побочных реакций (в частности, тяжелых и угрожающих жизни побочные реакции); особенностей фармакокинетики, фармакодинамики, лекарственных взаимодействий и механизмов действия; скорости титрования, необходимости в проведении лабораторных исследований на фоне лечения, специфике применения фармакоэкономики. Настоящий обзор посвящен рассмотрению современных аспектов терапии эпилепсии.
Ключевые слова: антиэпилептическая терапия, эффективность, принципы терапии, безопасность, качество жизни.
Long regular use of antiepileptic drugs (AED) aimed at reducing frequency of seizures or stopping them completely without any significant side-effects is a main principle of epilepsy treatment. The main attention is drawn to the issues of tolerability of antiepileptic therapy and compliancy, mutual understanding between a physician and a patient as well as relatives and other significant persons. The timely detection and correction of side-effects is integral part of epilepsy treatment. Currently, the attention is focused on quality of life of patients with epilepsy including physical and mental health, education, social and psychological functioning. In some cases, the occurrence of rare seizures with minimal clinical presentation or even more frequent seizures which are not dangerous to a patient is less harmful than decreasing of quality of life due to the effect of larger AED number or dose. The balance between AED therapeutic and toxic effects is a main question in epilepsy therapy. Pharmacotherapy of epilepsy requires deep knowledge of AED: spectrum of therapeutic efficacy and extent of drug effect; safety, tolerability and side-effects, in particular severe and life-threatening ones, specifics of pharmacokinetics, pharmacodynamics, between-drug interactions and mechanisms of action; titration rate, necessity in laboratory tests during treatment, peculiarities of application of pharmacoeconomics. The present review addresses modern aspects of epilepsy therapy.
Key words: efficacy of antiepileptic therapy, principles of therapy, treatment safety, quality of life.
Современные достижения в области эпилептологии в последние десятилетия — создание современной классификации эпилепсии; совершенствование методов диагностики, в том числе, широкое применение метода видео-ЭЭГ мониторинга и внедрение в практику МРТ с высоким разрешением, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ); а также появление множества новых эффективных противоэпилептических препаратов (ПЭП), привели к тому, что эпилепсия вышла в разряд курабельных заболеваний. Сейчас приблизительно у 65—70% пациентов удается достичь ремиссии или значительного уменьшения частоты приступов.
Основой медикаментозного лечения эпилепсии является длительный (многолетний или пожизненный) регулярный прием ПЭП для профилактики (предупреждения) возникновения эпилептических приступов.
Традиционно считается, что главная цель лечения эпилепсии — достижение полного исчезновения приступов (контроля над приступами) при отсутствии клинически значимых побочных эффектов [9]. Однако приблизительно у 20% пациентов ПЭП не всегда бывают достаточно эффективны. Эти пациенты рассматриваются как кандидаты для нейрохирургического лечения эпилепсии, а также для применения других фармакологических и нефармакологических методов терапии (стимуляция вагусного нерва, специальные диеты). Кроме того, в настоящее время представления о целях лечения эпилепсии значительно расширились и стали включать оценку качества жизни больных, которая охватывает различные сферы жизни пациента: физическое и психическое здоровье, получение образования, возможность полноценного социального и психологического функционирования.
Необходимым условием для назначения любого метода лечения эпилепсии служит уверенность в правильности постановки диагноза «эпилепсия». По данным литературы, у ¼ части пациентов, получающих лечение по поводу эпилепсии, диагноз установлен ошибочно (у этих больных отсутствуют истинные эпилептические приступы и возникают пароксизмальные состояния другой этиологии) [14].
Таким образом, решение о назначении противоэпилептической терапии — важно ответственно для врача как с точки зрения уверенности в самом диагнозе, так и в связи с тем, что больной должен получать ПЭП в течение многих лет, а иногда и всей жизни, но все ПЭП могут вызывать побочные эффекты (в том числе, серьезные и снижающие качество жизни больного).
После установления диагноза «эпилепсия», правильного определения типа приступов и эпилептического синдрома, следующим важным этапом для назначения адекватной терапии является выбор ПЭП, который зависит от типа приступов, а продолжительность противоэпилептической терапии определяется, главным образом, эпилептическим синдромом.
Медикаментозное лечение эпилепсии рекомендуется начинать с монотерапии (лечение одним препаратом). Приблизительно у 50—70% пациентов на фоне лечения одним правильно выбранным ПЭП (в монотерапии) в терапевтической дозе удается достичь полного устранения приступов (или уменьшения их частоты до минимума) при отсутствии (или при минимальной выраженности) побочных эффектов. Количество пациентов, у которых возможно достижение ремиссии при монотерапии, значительно варьирует в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии. У 30—50% пациентов, не реагирующих на монотерапию, приходится прибегать к политерапии. Однако не следует стремиться достичь полного освобождения от приступов любой ценой, особенно, ценой развития тяжелых побочных явлений, связанных с лечением (тяжелых медикаментозных осложнений противоэпилептической терапии). В отдельных случаях сохранение редких приступов с минимальными клиническими проявлениями и даже более частых приступов, не представляющих опасности для больного, может быть более целесообразно, чем увеличение числа или дозы ПЭП, приводящее к снижению качества его жизни.
Знание побочных реакций противоэпилептической терапии, их своевременное выявление и коррекция — неотъемлемый компонент лечения эпилепсии. Побочные реакции ПЭП в некоторых случаях могут снижать качество жизни в большей степени, чем само заболевание (эпилептические приступы). Баланс между терапевтическим действием и побочными эффектами ПЭП — основная проблема в лечении эпилепсии. Главная цель лечения не может быть достигнута без подробной оценки частоты и характера эпилептических приступов, анамнеза заболевания, сопутствующей терапии других заболеваний и индивидуальных особенностей в каждом клиническом случае. Пациенты, родственники или опекуны больных должны получить подробную информацию о целях медикаментозного лечения эпилепсии, его эффективности, побочных эффектах и продолжительности терапии. В противном случае неизбежна низкая комплаентность (невыполнение врачебных назначений), иллюзорные представления больных об ожидаемых эффектах лечения и отсутствие доверия между врачом и пациентом.
Выделяют несколько категорий пациентов с эпилепсией, которые требуют особого внимания и терапевтического подхода при лечении эпилепсии: дети, пожилые пациенты, женщины (особенно, детородного возраста), пациенты с умственной отсталостью.
Общие принципы лечения эпилепсии и факторы, влияющие на результат терапии
Как уже говорилось, лечение эпилепсии следует начинать с монотерапии ПЭП первого выбора: эти препараты обычно наиболее эффективны, и вероятность появления побочных эффектов при их применении менее высока. Определение препарата первого выбора зависит от множества факторов и их значение существенно различается при применении препарата в монотерапии или в политерапии. Основные характеристики ПЭП, влияющие на выбор препарата, включают: эффективность при определенных типах приступов (специфичность терапевтического действия), спектр терапевтической эффективности и сила терапевтического действия; безопасность, переносимость и спектр побочных реакций (иногда тяжелых и угрожающих жизни); особенности фармакокинетики, фармакодинамики, лекарственные взаимодействия и механизм действия; скорость титрования (время, необходимое для достижения терапевтически эффективной дозы), необходимость в проведении лабораторных исследований на фоне лечения, частота введения и простота применения, стоимость лечения. При политерапии особое значение приобретают такие факторы, как фармакокинетика и фармакодинамика, лекарственные взаимодействия, механизм действия препарата, а также общая стоимость лечения.
Итак, выбор ПЭП прежде всего определяется типом приступов. В зависимости от специфичности терапевтического действия, некоторые ПЭП могут быть высоко эффективны при отдельных типах приступов и эпилептических синдромах и противопоказаны — при других, так как могут вызывать учащение или их утяжеление (аггравацию). Характерным примером является карбамазепин — препарат первого выбора при фокальных приступах, однако назначения этого препарата при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) следует избегать.
Такие препараты, как карбамазепин, габапентин, ок-скарбазепин, фенитоин, прегабалин, тиагабин и вигабатрин, не эффективны или противопоказаны при ИГЭ, однако карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин могут применяться при изолированных первично-генерализованных тонико-клонических приступах. При фокальных приступах (простых или сложных) эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен при фокальных приступах, а эффективность клоназепама не подтверждена данными доказательной медицины. При вторично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен и вызывает аггравацию вторично-генерализованных судорожных приступов, а эффективность клоназепама не доказана. При первично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроат, зонисамид. Габапентин, тианабин и габапентин не эффективны, данные об эффективности клобазама не достаточны; клоназепам и этосуксимид могут вызывать аггравацию (однако достоверные доказательства отсутствуют).
Наиболее часто встречается аггравация таких типов эпилептических приступов, как миоклонические приступы и абсансы. Их аггравацию могут вызывать карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, тиагабин и вигабатрин. Ламотриджин также может вызывать аггравацию миоклонических приступов, однако он эффективен при абсансах. Фенобарбитал может быть эффективен при миоклонических приступах и вызывать аггравацию абсансов; фенитоин не эффективен при миоклонических приступах и ухудшает течение абсансов. В лечении последних эффективны клоназепам, этосуксимид, топирамат (эффективность при абсансах не имеет надежных доказательств), леветирацетам, вальпроат и зонисамид (надежные данные об эффективности при абсансах отсутствуют); эффективность клобазама при обоих типах приступов не подтверждена надежными данными [17].
Чем выше сила терапевтического действия препарата, тем более вероятно достижение контроля над приступами. Оптимальная и часто достижимая цель лечения — полный контроль над приступами (клинико-электро-энцефалографическая ремиссия). Редукцию частоты приступов более чем на 50% принимают за положительный эффект от проводимой терапии, хотя этот показатель нельзя рассматривать как оптимальный терапевтический эффект. Однако его часто принимают за основу при оценке эффективности лечения в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Спектр терапевтического действия играет важную роль в лечении пациентов, у которых трудно точно классифицировать эпилептические приступы как генерализованные или парциальные. В таких случаях рекомендуется применение ПЭП широкого спектра, которые эффективны при разных типах фокальных и генерализованных приступов. К ним относятся, например, вальпроаты и леветирацетам.
Фармакокинетика изучает процессы, которые происходят с лекарственным средством в организме человека. Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция — основные фармакокинетические параметры, определяющие фармакокинетический профиль препарата и оказывающие значительное влияние на эффективность, побочные реакции, взаимодействие с другими препаратами [1]. В лечении эпилепсии предпочтение следует отдавать выбору ПЭП с наиболее благоприятным фармакокинетическим профилем. К ним относятся: леветирацетам, вигабатрин и габапентин. Наименее благоприятный фармакокинетический профиль имеют: тиагабин, зонисамид, фенобарбитал, вальпроаты, карбамазепин и фенитоин. Промежуточное положение по оценке фармакокинетических параметров занимают: топирамат, этосуксимид, окскарбазепин и ламотриджин.
Большинство ПЭП метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и уридин-дифосфат-глюкоронил-трансферазы. Метаболизм в печени характерен для карбамазепина, фенобарбитала, клобазама, фенитоина, клоназепама, тиагабина, зонисамида, этосуксимида, топирамата, ламотриджина, вальпроатов и окскарбазепина. Некоторые ПЭП вызывают индукцию ферментов печени — стимуляцию продукции и увеличение содержания ферментов CYP. Это приводит к увеличению скорости метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся при помощи ферментов CYP, что способствует снижению концентрации этих препаратов в плазме. К индукторам ферментов печени (системы цито-хрома CYP) относятся: карбамазепин (в меньшей степени — окскарбазепин), фенитоин, фенобарбитал и топирамат. Эффект индукции, в отличие от ингибирования ферментов печени, сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата, оказывающего индуцирующее действие. На препараты, имеющие активные метаболиты, индукторы могут оказывать менее выраженное влияние, однако индукция ферментов печени может увеличить концентрацию метаболита и усилить токсическое действие без повышения концентрации основного препарата в плазме.
Индукторы ферментов увеличивают скорость элиминации других веществ, метаболизирующихся в печени, что приводит к целому ряду существенных недостатков этих препаратов. К таким недостаткам относятся:
- повышение риска лекарственных взаимодействий при политерапии;
- повышение клиренса эстрогена и гестагенных компонентов гормональных контрацептивов, сопровождающееся снижением их уровня в плазме, а следовательно и снижением эффективности гормональной контрацепции (индукторы ферментов CYP3A4);
- возможность снижения уровня метаболизирующихся в печени половых гормонов у женщин при дли тельном применении, что может привести к отдаленным неблагоприятным эффектам на эндокринную функцию будущего ребенка;
- активация метаболизма витамина D, который осу ществляется в печени, приводящая к гипокальциемии, остеомаляции (развитие рахита у детей) и остеопорозу. В связи с этим целесообразно проводить заместительную терапию препаратами кальция и витамином D.
Ингибирование ферментов печени обычно происходит по механизму конкурентного ингибирования за связывание с рецептором определенного типа. Вальпроаты — основные ингибиторы ферментов печени. Добавленный к терапии препарат подавляет или блокирует ферменты, участвующие в метаболизме другого препарата, что в свою очередь приводит к снижению скорости его метаболизма и повышению его концентрации в плазме.
Ингибиторы карбоангидразы, к которым относится топирамат (а также сультиам, зонисамид и ацетазоламид), уменьшают экскрецию цитрата с мочой и повышают pH мочи, что приводит к повышению риска развития метаболического ацидоза. Это в свою очередь повышает риск развития нефролитиаза; перегрева во время физических упражнений и при высокой температуре окружающей среды; остеомаляции (рахит у детей) и/или остеопороза с повышением риска переломов; также снижается скорость роста у детей, оказывая отрицательное влияние на окончательный рост (у взрослых).
Отсутствие влияния на ферменты печени — серьезное преимущество, особенно, у пациентов, получающих сопутствующую терапию и страдающих заболеваниями печени. К препаратам, которые не метаболизируются в печени и выделяются через почки, относятся: леветирацетам, габапентин, прегабалин и вигабатрин.
Многие ПЭП имеют разные лекарственные формы. Различные лекарственные формы одного и того же ПЭП могут иметь разную биодоступность. Это объясняет снижение эффективности лечения или появление признаков токсического действия препарата при переходе с одной лекарственной формы ПЭП на другую. Некоторые ПЭП, например, карбамазепин, имеют лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующего вещества, отличающиеся лучшей биодоступностью, чем традиционные формы этих препаратов. Важно учитывать основные пути метаболизма и элиминации ПЭП, особенно у больных с нарушением функции печени и почек. Применение препарата в удобных для пациента лекарственных формах (микрогранулы, капли, сиропы) имеет особенно большое значение как в детской практике, так и у взрослых, испытывающих трудности при глотании таблеток или капсул, которые в некоторых случаях могут быть достаточно большого размера. Парентеральное введение препарата проводится в тех случаях, когда пероральное введение временно невозможно леветирацетам — единственный из новых ПЭП, имеющий лекарствен ные формы как для перорального, так и для внутривенно го введения.
Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты лекарственных препаратов и их механизмы действия. Лекарственные взаимодействия — это фармакокинетические и фармакодинамические изменения, возникающие при одновременном применении разных лекарственных препаратов. Лекарственные взаимодействия часто становятся причиной снижения эффективности лечения и появления побочных реакций. Большинство ПЭП могут вступать в многочисленные лекарственные взаимодействия, включая индукцию и ингибирование ферментов печени и вытеснение других препаратов из связей с белками. Лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными, синергичными или антагонистическими. Они могут иметь положительное или отрицательное влияние или приводить к комбинации положительных и отрицательных эффектов. В некоторых случаях лекарственные взаимодействия могут иметь положительное значение (повышение эффективности лечения, снижение риска нежелательных явлений или сочетание этих эффектов). Примером служит комбинация ламотриджина и вальпроата (повышение терапевтической эффективности в сочетании с увеличением риска побочных реакций и тератогенности). Знание потенциальных лекарственных взаимодействий, которые могут возникать в результате индукции или ингибирования ферментов печени, и тщательный клинический мониторинг позволяет избежать многих проблем в процессе лечения.
Механизм действия значительно отличается у разных ПЭП, и для большинства препаратов полностью не изучен. Основные предполагаемые механизмы действия применяемых в настоящее время ПЭП: блокада вольтаж-зависимых ионных каналов (каналы для ионов K+, Na+ и Ca2+), повышение активности ингибиторной ГАМКергической системы и снижение активности возбуждающей глутаматергической системы. Для таких препаратов, как карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин и фенитоин, основной механизм действия — блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов. Усиление ГАМКергического тормозного (ингибирующего) действия характерно для клобазама, клоназепама, тиагабина (ингибитор обратного захвата ГАМК в нейронах и глиальных клетках) и вигабатрина (селективное необратимое ингибирование ГАМК-трансаминазы). Этосуксимид блокирует кальциевые каналы T-типа. Габапентин и прегабалин оказывают модифицирующее влияние на Ca2+-каналы и высвобождение нейромедиаторов. Множественный (многокомпонентный) механизм действия, с преобладанием (или включением в качестве одного из компонентов) блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов выявлен у фенобарбитала, топирамата, вальпроатов и зонисамида. Механизм действия леветирацетама — модулирующее влияние на функцию синаптических пузырьков (связывание с пресинаптическим протеином SV2А, находящимся в синаптических пузырьках) — вероятно, отличается от механизмов действия всех других ПЭП.
В клинической практике знание механизма действия играет особенно важную роль в лечении таких типов приступов, при которых известен их патофизиологический механизм. Например, препараты с преимущественно ГАМКергическим действием, такие как тиагабин и вигабатрин, противопоказаны при абсансах, так как возникновению приступов этого типа способствует активация ГАМК-B-рецепторов. Кроме того, при политерапии не рекомендуется назначение комбинации ПЭП с одним и тем же механизмом действия, так как вероятность усиления терапевтического эффекта при применении подобной комбинации мала, а вероятность появления новых или повышение тяжести существующих побочных реакций, напротив, существенно возрастает.
ПЭП, при применении которых возможно быстрое титрование дозы, имеют преимущество перед препаратами, требующими медленного повышения дозы в начале терапии. Медленное титрование создает условия для более длительного сохранения приступов (которые могут представлять опасность для больного), так как увеличивается период времени до достижения терапевтической дозы, позволяющей купировать приступы. Медленное титрование создает дополнительные сложности для пациента (возможно снижение комплаентности терапии). Начало лечения с низких доз и медленная скорость повышения дозы необходимы при применении ламотриджина (при быстром наращивании дозы повышен риск возникновения кожной сыпи) и топирамата (повышен риск когнитивных нарушений при быстром увеличении дозы препарата), а из старых ПЭП — при приеме фенобарбитала. Для достижения терапевтической дозы при лечении этими препаратами требуется период длительностью 6—8 нед. Такой принцип медленного титрования ПЭП известен как «начало с низкой дозы и медленное повышение дозы» (start low — go slow). При применении большинства других ПЭП необходимо титрование, занимающее приблизительно 4 нед. При лечении леветирацетамом нет необходимости в медленном и длительном титровании дозы препарата — стартовая (начальная) доза леветирацетама часто практически эквивалентна эффективной терапевтической поддерживающей дозе.
У маленьких детей метаболизм ПЭП происходит быстрее, чем у взрослых, поэтому требуется более частое введение препарата и применение более высоких доз в расчете на 1 кг массы тела.
При проведении противоэпилептической терапии необходим контроль лабораторных показателей и других показателей состояния больного. Целью такого контроля являются: во-первых, выявление побочных реакций, связанных с приемом некоторых ПЭП (например, окскарбазепин или вальпроат); во-вторых, терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) или контроль концентрации ПЭП в плазме. Необходимость в проведении многочисленных лабораторных исследований также снижает комплаентность, повышает стоимость лечения и менее удобно для больных. Наибольший объем и высокая частота лабораторных исследований необходимы при применении: карбамазепина (гематологические токсические нарушения, гипонатриемия, ТЛМ), ламотриджина (реакции идиосинкразии, ТЛМ), окскарбазепина (гипонатриемия), фенитоина (гематологические и гепатотоксические нарушения, ТЛМ), топирамата (метаболический ацидоз, ТЛМ), вальпроатов (гепатотоксичность) и зонисамида (метаболический ацидоз, ТЛМ). Считается, что наименьший объем лабораторных исследований требуется при применении леветирацетама, клобазама, клоназепама, прегабалина и тиагабина.
ПЭП, требующие введения более 2 раз в день, а таких большинство, неудобны в применении для пациента и могут снижать комплаентность больных, особенно в отношении правильного выполнения назначений врача. Требуемая частота введения часто определяется по периоду полувыведения препарата. Фенитоин и фенобарбитал — старые ПЭП, имеют преимущество в этом отношении, в связи с тем, что эти препараты достаточно принимать 1 раз в день перед сном. Режим приема 3 раза в день может быть рекомендован для габапентина и иногда — для карбамазепина, прегабалина и окскарбазепина. Для некоторых препаратов 3-кратный прием в сутки рекомендуется при их применении в высокой суточной дозе (для того, чтобы равномерно разделить суточную дозу на несколько приемов), чтобы избежать возникновения нежелательных побочных реакций, связанных с высокой пиковой концентрацией препарата в плазме.
Старые ПЭП в целом, как класс препаратов и в частности четыре из шести ПЭП, вошедшие в клиническую практику до 1990 г. (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), относятся к индукторам ферментов печени. Индукция ферментов не только создает затруднения при проведении политерапии, но также вызывает многочисленные рассмотренные выше изменения. ПЭП, индуцирующие ферменты печени, вступают в важные взаимодействия со многими часто применяющимися препаратами (например, варфарин, оральные контрацептивы, антагонисты кальциевых каналов, препараты, применяющиеся для химиотерапии и многие другие). Вальпроаты, напротив, являются мощным ингибитором ферментов печени.
Существуют противоречивые представления о влиянии вальпроатов на гормональный статус. Кроме того, ингибирование ферментов приводит к важным лекарственным взаимодействиям с другими ПЭП, а также с препаратами других классов. Новые препараты вызывают значительно меньше лекарственных взаимодействий. Многие из новых ПЭП практически не оказывают влияния на систему ферментов CYP450 и другие пути метаболизма [7]. Однако подобное обобщение (хотя и верно, если старые и новые ПЭП рассматривать как два различных «класса» препаратов, в целом) требует уточнения: некоторые новые ПЭП вызывают не меньше, а в какой-то степени и больше лекарственных взаимодействий, по сравнению со старыми ПЭП. Новые ПЭП нельзя рассматривать, как абсолютно безопасные препараты. Все новые ПЭП, кроме леветирацетама [18, 19] и габапентина, иногда вызывают сложные неблагоприятные лекарственные взаимодействия.
Принципы лечения недавно диагностированной эпилепсии
Недавно диагностированная эпилепсия — общий термин, применяемый для всех форм эпилепсии, которые были диагностированы недавно, независимо от причины и прогноза заболевания. Этот термин может применяться для любого пациента любого возраста с любыми типами эпилептических приступов, в первый раз обратившегося за медицинской помощью в связи с пароксизмальными нарушениями, которые расцениваются, как эпилептические приступы. Недавно диагностированная эпилепсия не является диагностической или терапевтической категорией. Цель применения этого термина — подчеркнуть, что эти пациенты требуют особого внимания в отношении диагноза и лечения, которое в большинстве случаев необходимо. Диагноз, впервые установленный на этой стадии, и впервые назначенное лечение может оказать значительное влияние на всю дальнейшую жизнь больного, а также и жизнь членов его семьи. Недавно диагностированная эпилепсия — не синоним вновь возникшей эпилепсии (дебюта эпилептических приступов), и отожествление этих понятий не верно. Во многих случаях дебют эпилептических приступов на много лет предшествует первичному обращению за медицинской помощью. Ведение пациентов с недавно диагностированной эпилепсией требует точной диагностики как типа приступов, так и эпилептического синдрома [20].
Так как лечение эпилепсии предполагает длительный (в течение многих лет, а иногда и всей жизни) прием ПЭП, назначение противоэпилептической терапии должно быть основано на четких критериях диагностики. Назначение противоэпилептической терапии строго показано пациентам с высокой частотой эпилептических приступов и высоким риском повреждения в результате эпилептического приступа. Некоторые пациенты не нуждаются в назначении регулярной противоэпилептической терапии, например, при фебрильных судорогах и доброкачественных фокальных эпилепсиях детского возраста. В других случаях устранение провоцирующих факторов может играть важную профилактическую роль (и позволяет избежать назначения ПЭП), как при некоторых рефлекторных приступах. У больных, нуждающихся в регулярной противоэпилептической терапии, препарат первого выбора должен быть определен в зависимости от типа приступов. ПЭП, эффективные при фокальных формах эпилепсии, могут ухудшить состояние больных ИГЭ. Даже у пациентов с разными формами ИГЭ, ПЭП, эффективные при приступах одного типа, могут аггравировать приступы других типов (см. таблицу).
Рекомендации по применению старых и новых ПЭП в лечении эпилептических приступов и основных эпилептических синдромов (взято с изменениями из «Panayotopoulos Principles of Therapy in the EpilepsiesA Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment» [17]
| Эпилептические приступы/синдромы | ПЭП первого выбора* | ПЭП второго выбора* |
| Фокальные (простые и сложные) приступы с или без вторичной генерализации в ГТКП |
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал Леветирацетам**, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат |
Клобазам, вальпроат Габапентин, зонисамид, прегабалин, тиагабин |
| Изолированные первично-генерализованные ТКП | Вальпроат, фенобарбитал, фенитоин Леветирацетам, ламотриджин, топирамат |
Карбамазепин Окскарбазепин |
| Изолированные миоклонические приступы | Клоназепам, вальпроат, фенобарбитал Леветирацетам |
Фенитоин, этосуксимид Топирамат, зонисамид |
| Изолированные абсансы (типичные и aтипичные) | Вальпроат, этосуксимид Ламотриджин | Клоназепам Зонисамид, топирамат |
| Негативный миоклонус и атонические приступы | Этосуксимид, вальпроат Леветирацетам |
Клоназепам. Зонисамид, топирамат |
| Тонические приступы | Вальпроат, фенитоин, фенобарбитал Топирамат, ламотриджин |
Клоназепам, клобазам Зонисамид |
| Все синдромы фокальной эпилепсии | Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал Леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат |
Клобазам, вальпроат Габапентин, зонисамид, прегабалин, тиагабин |
| Детская абсансная эпилепсия | Этосуксимид, вальпроат Ламотриджин | Клоназепам |
| Юношеская абсансная эпилепсия | Вальпроат, фенобарбитал Леветирацетам, топирамат | Клоназепам Зонисамид, топирамат, леветирацетам |
| Юношеская миоклоническая эпилепсия | Вальпроат, фенобарбитал Леветирацетам, топирамат | Клоназепам, этосуксимид Зонисамид, ламотриджин |
| Фотосенситивная эпилепсия и другие рефлекторные эпилептические приступы | Вальпроат Леветирацетам |
Клоназепам. Ламотриджин |
| Синдром Леннокса—Гасто и другие эпилептические энцефалопатии (выбор ПЭП в большей степени зависит от преобладающего типа эпилептических приступов) |
Вальпроат Ламотриджин, леветирацетам, руфинамид, топирамат, зонисамид |
Клобазам, клоназепам, этосуксимид, фенитоин Фелбамат |
Примечание. * — ПЭП приведены в порядке убывания значимости — в отдельности для старых и новых препаратов (новые выделены курсивом); ** — см. инструкцию по применению и литературу [3, 4, 16].
Перед назначением постоянной противоэпилептической терапии у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией врач должен быть уверен в следующем: 1) у пациента возникают эпилептические приступы (это требует тщательного проведения дифференциального диагноза и исключение любых других состояний, напоминающих эпилептические приступы); 2) эпилептические приступы, возникающие у больного, требуют назначения терапии (необходима точная диагностика эпилептического синдрома и типа приступов, определения их частоты и тяжести, вероятности рецидива или ремиссии, провоцирующих факторов, индивидуальных проблем, переживаний и вопросов, возникающих у конкретного пациента и членов его семьи, а также соотношения рисков и преимуществ противоэпилептической терапии); 3) выбор ПЭП для конкретного пациента с определенными типами приступов проведен оптимально.
Препарат выбора — это препарат, который с наибольшей вероятностью (по сравнению с другими препаратами) будет эффективно предупреждать возникновение эпилептических приступов в монотерапии, не вызывая при этом непереносимых побочных реакций. Необходимо крайне внимательно подходить к вопросам выбора ПЭП и исключать препараты, которые могут быть не эффективны или ухудшать течение определенных типов приступов. Назначение ПЭП, которые не эффективны при типах приступов, диагностированных у больного, противопоказано, так как результатом их применения будет появление побочных реакций в сочетании с продолжением приступов, которые в большинстве случаев могут быть успешно купированы при правильном выборе препарата.
Стартовая (начальная) доза и режим титрования выбранного препарата должны соответствовать существующим рекомендациям, в зависимости от возраста пациента и особенностей клинической ситуации. Принимая решение о начале лечения и повышении дозы выбранного ПЭП, необходимо также учитывать следующее: 1) у части пациентов, особенно, с недавно диагностированной эпилепсией, терапевтический ответ на первый ПЭП может быть достигнут на низкой дозе препарата, и возможна более выраженная склонность к развитию нежелательных побочных реакций (биологических, когнитивных или поведенческих), что в 15% случаев приводит к отмене ПЭП; 2) у некоторых пациентов нежелательные реакции развиваются даже при приеме препарата в дозах, не достигающих нижней границы терапевтического уровня, в то время как другие пациенты резистентны к ПЭП даже в дозах, находящихся на верхней границе терапевтического уровня; 3) у пациентов с одним и тем же типом приступов при приеме одного и того же ПЭП контроль над приступами может быть достигнут в разных случаях при концентрациях препарата в плазме ниже, в пределах или выше терапевтического уровня. Таким образом, правильная доза ПЭП — минимальная доза, позволяющая достигнуть контроля над приступами без появления побочных реакций. Титрование дозы в зависимости от переносимости повышает общую эффективность лечения. Общий положительный эффект лечения может уменьшаться, если доза ПЭП превышает верхнюю границу, определяющую хорошую переносимость препарата.
Необходимо объяснить пациенту, что такие минимально выраженные побочные реакции, как повышенная утомляемость (усталость) или сонливость, обычно появляются в начале терапии и не требуют прекращения наращивания дозы за исключением тех случаев, когда они нарушают повседневную активность пациента. Следует предупредить пациента о необходимости незамедлительно сообщать о возникновении любых реакции идиосинкразии, таких как кожная сыпь (даже легко выраженная), чтобы предотвратить появление серьезных, иногда угрожающих жизни, побочных реакций. Первую (тестовую) дозу ПЭП оптимально принять на ночь, перед сном. Если возникают побочные реакции на препарат, вызывающие выраженный дискомфорт, следует снизить тестовую дозу препарата на половину и сделать вторую попытку введения препарата следующим вечером. Пациент имеет право увеличить или уменьшить время наращивания дозы в зависимости от его индивидуальной реакции на ПЭП. Если прекращение приступов достигается на каком-то этапе в процессе наращивания дозы, эту дозу препарата следует рассматривать как поддерживающую (даже если эта доза ниже рекомендуемой терапевтической).
Монотерапия. При эпилепсии предпочтительна монотерапия, так как именно при монотерапии достигаются наиболее благоприятные показатели эффективности, вероятность возникновения побочных реакций и лекарственных взаимодействий сведена к минимуму и отмечается улучшение комплаентности. Монотерапия правильно выбранным ПЭП в правильно выбранной терапевтической дозе позволяет достичь полного контроля над приступами у 50—70% пациентов. В одном исследовании [13], практически у половины пациентов с любой недавно диагностированной формой эпилепсии (симптоматической или идиопатической) была достигнута ремиссия при приеме одного (первого) ПЭП, при этом более чем в 90% случаев ремиссия была достигнута при приеме препарата в средней терапевтической дозе. При сохранении эпилептических приступов титрование дозы до верхней границы, обеспечивающей удовлетворительную переносимость препарата, контроль над приступами достигается приблизительно у 20% пациентов.
Лечение выбранным ПЭП будет считаться неэффективным (рассматривается как «неудача лечения») при появлении непереносимых побочных реакций, сохранении эпилептических приступов или при появлении новых типов приступов, связанных с лечением. В любом из этих случаев рекомендуется начинать лечение другим ПЭП, который, по мнению врача, должен быть эффективен в данном случае. При этом доза первого ПЭП должна постепенно снижаться до полной отмены и перехода на монотерапию другим ПЭП. Замена ПЭП должна проводиться осторожно: первый препарат медленно отменяют только после того, как доза второго препарата достигает терапевтического уровня.
Рациональная политерапия. Политерапия должна назначаться только при неэффективности монотерапии ПЭП: в тех случаях, когда монотерапия не позволяет достичь контроля над приступами. Если различные курсы комбинированной терапии не приводят к оптимальному результату, необходимо придерживаться схемы лечения (монотерапия или политерапия), позволяющей достичь наилучший эффект в каждом конкретном случае — поддерживать оптимальный баланс между эффективностью (уменьшением частоты приступов) и переносимостью. Риски, связанные с политерапией, включают: повышение частоты побочных эффектов, повышение частоты неблагоприятных лекарственных взаимодействий, повышение риска тератогенности, невозможность оценить эффективность и побочные эффекты каждого ПЭП отдельно и низкую комплаентность. Низкая комплаентность или неправильное понимание и выполнение инструкций врача при проведении противоэпилептической терапии — основная причина неэффективности лечения.
Необходимость в проведении рациональной политерапии может возникать у 30—50% пациентов, у которых не удалось достичь удовлетворительного контроля над приступами при приеме одного ПЭП. Этот показатель выше у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией, чем у пациентов с ИГЭ. При эпилептической энцефалопатии практически всегда требуется назначение политерапии. Вначале второй препарат добавляют к ПЭП, показавшему наилучшую эффективность и переносимость при монотерапии. Выбор второго, а иногда и третьего препарата зависит от многих факторов: эффективность, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия с другими препаратами, механизм действия и необходимость в проведении лабораторных исследований. Политерапия более чем тремя ПЭП не рекомендована, так как приводит к усилению выраженности побочных реакций, при этом, практически не улучшая контроль над приступами (частота приступов уменьшается незначительно или не изменяется).
Перед переходом на политерапию необходимо подробно рассмотреть возможные и вероятные причины неэффективности монотерапии. Необходимо тщательно проанализировать обстоятельства, которые часто требуют переоценки диагноза и исключить следующие ситуации: приступы больного имеют неэпилептический генез; у данного пациента сочетаются истинные эпилептические и неэпилептические приступы; у пациента возникают фокальные, а не генерализованные приступы (или наоборот); ПЭП, применяющийся в монотерапии, не подходит для определенного типа приступов у данного больного в связи с наличием противопоказаний (например, тиагабин и карбамазепин противопоказаны при абсансах и миоклонических приступах, а ламотриджин противопоказан при миоклонических эпилепсиях), низкой эффективностью (например, карбамазепин или ламотриджин при инфантильных спазмах) или абсолютной неэффективностью (например, сукцинимиды при первично-генерализованных тонико-клонических приступах); низкая комплаентность, варьирующая от нежелания принимать лекарство до периодических пропусков приема дозы ПЭП (например, в результате забывчивости); нарушение рекомендаций по исключению явных провоцирующих факторов, таких как депривация сна, злоупотребление алкоголем и др..
Идеальный профиль ПЭП, применяемого при политерапии, включает все те же факторы, которые играют важную роль при монотерапии, однако, акцент должен быть сделан на следующих факторах: сила терапевтического действия, которая может изменяться (увеличиваться или уменьшаться) в результате фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий; безопасность и переносимость — эти параметры часто ухудшаются в результате фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий; лекарственные взаимодействия с другими ПЭП (возможны фармакокинетические, фармакодинамические взаимодействия или их сочетание). Повышение концентрации сопутствующих ПЭП и усиление фармакодинамических лекарственных взаимодействий может приводить к появлению токсических эффектов. Напротив, снижение концентрации ПЭП может привести к учащению и утяжелению эпилептических приступов, создавая «порочный круг» в процессе лечения.
За исключением леветирацетама и габапентина, все другие новые ПЭП могут вызывать сложные, неблагоприятные лекарственные взаимодействия. Из новых ПЭП лекарственные взаимодействия наиболее часто встречаются при приеме ламотриджина. В том числе, для ламотриджина характерно: применение различных доз и схем титрации при комбинации ламотриджина с индукторами ферментов печени или вальпроатом; фармакодинамические взаимодействия, усиливающие токсическое действие и тератогенность противоэпилептической терапии; снижение уровня препарата более чем на половину во время беременности или на фоне применения гормональной контрацепции.
При проведении политерапии ПЭП с одним и тем же механизмом действия могут вызывать аддитивный эффект, а при комбинации ПЭП с различными механизмами действия может возникать синергичный эффект [21]. ПЭП-блокаторы натриевых каналов в комбинации с другими ПЭП, усиливающими ГАМКергическую нейротрансмиссию или имеющими множественный (многокомпонентный) механизм действия, в целом более эффективны по сравнению с комбинацией двух ПЭП-блокаторов натриевых каналов [5]. При комбинации ПЭП с одинаковым механизмом действия вероятность повышения эффективности лечения снижается, а вероятность усиления побочных реакций значительно повышается [5]. Леветирацетам имеет уникальный механизм действия, отличающийся от механизма действия других ПЭП [15].
Переход с политерапии на монотерапию. Результаты исследований старых и новых ПЭП показали, что многие пациенты могут быть с успехом переведены с политерапии на монотерапию без ухудшения (или даже с улучшением) контроля над приступами. В этих случаях ПЭП, который, после тщательной оценки всех факторов, оценивают, как наименее эффективный, постепенно отменяют. Понятие «постепенно» иногда означает — в течение нескольких недель или месяцев. Для некоторых ПЭП (таких как фенобарбитал и бензодиазепины) отмена должна проводиться особенно медленно, чтобы исключить возникновение приступов, связанных с отменой препарата.
Отмена ПЭП. Полную отмену ПЭП следует проводить в следующих случаях: у пациентов, приступы которых имеют неэпилептическую природу (эпилептические приступы отсутствуют); у пациентов с возраст-зависимыми и возраст-лимитированными эпилептическими синдромами, достигшими того возраста, в котором обычно наступает ремиссия (например, роландическая эпилепсия); у пациентов с ремиссией эпилептических приступов продолжительностью более 3—5 лет, за исключением эпилептических синдромов, требующих длительной противоэпилептической терапии (таких, как юношеская миоклоническая эпилепсия — ЮМЭ).
Отмена ПЭП должна проводиться крайне медленно, с поэтапным уменьшением дозы небольшими частями в течение многих недель или месяцев. Частота рецидивов увеличивается при более быстрой отмене ПЭП. Кроме того, быстрая отмена ПЭП повышает риск возникновения приступов, непосредственно связанных с эффектом отмены некоторых ПЭП (фенобарбитал и бензодиазепины). Отмена ПЭП должна проводиться только после подробного обследования и повторной оценки состояния пациента. Выявление даже редких эпилептических приступов (с минимальными клиническими проявлениями, иногда даже не заметными для окружающих и больного) указывает на активное заболевание. Появление таких приступов в процессе отмены ПЭП требует возобновления приема препаратов.
Избыточное лечение (оver-medication), в том числе, применение слишком большого числа ПЭП, чрезмерно высокие дозы и продолжительность приема, не желательно, однако встречается часто. Необходимо регулярно оценивать эффективность лечения, чтобы убедиться в том, что пациент не остается длительное время на терапии, которая не эффективна, плохо переносится или вообще не нужна (не обоснована, не целесообразна) в данном конкретном случае, а также, чтобы убедиться, что пациент правильно выполняет назначения врача.
Даже отсутствие патологической эпилептиформной активности на ЭЭГ не гарантирует безопасную отмену ПЭП. Тем более, иктальные ЭЭГ-аномалии в сочетании с клиническими проявлениями эпилептических приступов (например, миоклонические приступы или абсансы) — четкий показатель необходимости продолжения адекватной противоэпилептической терапии.
Терапевтический лекарственный мониторинг — измерение терапевтических границ концентрации ПЭП. Значения терапевтической концентрации препарата в плазме — статистические стандарты, полученные в популяционных исследованиях, которые отражают баланс между противоэпилептической активностью препарата и дозозависимыми побочными эффектами терапии [10]. Стандартные границы терапевтического уровня, опубликованные в литературе — концентрация препарата, при которой у большинства больных достигается контроль над приступами. Когда концентрация превышает верхнюю границу терапевтического уровня, у большинства больных появляются дозозависимые побочные эффекты. При проведении ТЛМ обычно измеряют общую концентрацию ПЭП в плазме (сумма концентраций свободного и связанного с белками плазмы препарата). Возможно измерение свободной концентрации ПЭП, однако это не имеет важного значения в клинической практике за исключением случаев, когда на процесс связывания ПЭП с белками могут влиять такие факторы, как прием других препаратов, беременность, заболевания печени и почек и гипоальбуминемия.
ТЛМ играет важную роль в процессе ведения больных эпилепсией, однако при определении эффективной терапевтической дозы необходимо в первую очередь ориентироваться на клинические критерии эффективности и переносимости лечения, так как зависимость между клиническими критериями и концентрацией препарата в плазме имеет значительные индивидуальные различия. У некоторых пациентов хороший контроль над приступами достигается при концентрации ПЭП в плазме, не достигающей нижней границы среднего терапевтического уровня, у других больных ремиссии удается достичь только при концентрации ПЭП выше верхней границы среднего терапевтического уровня. У некоторых пациентов побочные реакции отсутствуют при «токсической» концентрации ПЭП в плазме, у других — непереносимые побочные реакции возникают даже при минимальной концентрации ПЭП в плазме. Основное правило ТЛМ — индивидуальный подход к оценке концентрации препарата в плазме. Уровень ПЭП считается «терапевтическим» только в том случае, если у пациента достигнут контроль над приступами и отсутствуют побочные реакции, независимо от показателей ТЛМ. Доза ПЭП считается адекватной, если при приеме препарата в этой дозе достигнут контроль над эпилептическими приступами, а побочные реакции отсутствуют или выражены легко. Доза ПЭП считается высокой при появлении непереносимых побочных реакций, независимо от достижения контроля над приступами. Некоторые клинические ориентиры имеют более ценное значение, чем определение концентрации препарата в плазме. Например, появление диплопии при лечении карбамазепином или окскарбазепином — признак чрезмерно высокой дозы препарата, независимо от его концентрации в плазме.
Хотя мониторинг плазменной концентрации ПЭП в настоящее время проводится реже, ТЛМ играет важную роль в клинической практике для максимизации терапевтического эффекта и минимизации побочных реакций. Он применяется селективно и по показаниям для решения специфических для каждого больного фармакокинетических и фармакодинамических вопросов [8, 23]. Отсутствуют явные преимущества коррекции дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме по сравнению с клиническим ответом [11]. Регулярное «формальное» проведение ТЛМ у пациентов с контролируемыми приступами, у которых отсутствуют побочные реакции, может быть нецелесообразно [17]. Однако некоторые изменения состояния здоровья пациентов могут быть не всегда клинически выражены, поэтому в целом все же следует придерживаться принятого стандарта наблюдения.
Минимальная концентрация ПЭП играет важную роль при выяснении причины недостаточной эффективности лечения, а максимальная (пиковая) концентрация ПЭП в плазме — при оценке токсического действия препарата.
Из старых ПЭП чаще всего требуют измерения концентрации в плазме фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. Хотя раньше считалось, что при применении новых ПЭП нет необходимости в измерении концентрации этих препаратов в плазме, ТЛМ имеет важное значение при лечении ламотриджином, топираматом и зонисамидом [23]. Например, уровень топирамата в плазме снижается на 1/3—1/2 при сопутствующей терапии препаратами, индуцирующими ферменты печени [2]. Однако для других новых ПЭП ТЛМ играет меньшую роль в связи с существованием широких индивидуальных различий концентрации, на которой достигается терапевтический эффект препарата и появляются побочные эффекты.
ТЛМ играет особенно важную роль в следующих ситуациях [12]: 1) для определения «базовой» эффективной концентрации у пациентов, достигших стабилизации на фоне терапии; в дальнейшем это значение концентрации будет рассматриваться, как референтное (использоваться для сравнения) в случае рецидива эпилептических приступов, во время беременности, при необходимости политерапии или введения в схему лечения других препаратов; 2) для выявления возможных причин недостаточной эффективности или отсутствия эффекта; 3) для оценки потенциальных причин токсического действия.
Проведение ТЛМ осложнено при политерапии, так как маловероятно совпадение пределов терапевтической концентрации ПЭП при монотерапии или при комбинации с другими ПЭП; например, токсическое действие карбамазепина или вальпроата появляется при более высокой концентрации ПЭП в плазме при монотерапии, чем при комбинированной терапии.
ТЛМ играет особенно важную роль при лечении ламотриджином и окскарбазепином во время беременности, так как беременность значительно уменьшает концентрацию этих препаратов в плазме [22].
Для ПЭП с коротким периодом полувыведения (например, карбамазепин) образцы крови для определения концентрации препарата в плазме получают перед приемом первой дозы, когда концентрация препарата в крови снижается до минимального значения (это целесообразно при оценке неэффективности лечения) и/или в период ожидаемой пиковой (максимальной) концентрации препарата в плазме (это целесообразно при оценке токсического действия препарата). Для ПЭП с длительным периодом полувыведения (например, фенобарбитал) время забора крови для анализа не имеет столь важное значение в связи с менее выраженными колебаниями концентрации препарата в плазме в течение дня.
Рекомендации по применению ПЭП в клинической практике, основанные на данных доказательной медицины
Рекомендации, основанные на данных доказательной медицины [6], введенные в практику в 1991 г., представляют собой наиболее рациональный и перспективный подход в медицинской практике, основанный на интеграции (объединении) знаний, полученных на основе наиболее достоверных результатов современных научных исследований и клинической экспертизы, учитывающей анализ клинических обстоятельств и характеристик пациентов.
Опубликованный в 2006 г. Отчет Международной противоэпилептической лиги (ILAE) [8] — наиболее авторитетный обзор, основанный на данных доказательной медицины, в котором представлен анализ всех аспектов эффективности ПЭП в инициальной монотерапии эпилептических приступов. В отчете рассматривались данные доказательной медицины об эффективности ПЭП в инициальной монотерапии ЮМЭ, детской абсанской эпилепсии (ДАЭ) и роландической эпилепсии. В анализе потенциально значимых отчетов в период с 1940 г. до июля 2005 г. применялась рейтинговая (оценочная) шкала классов доказательности: от класса I «наилучший», т.е. наиболее высокий, до класса IV «наихудший», т.е. наиболее низкий. Уровень доказательности полученных выводов (заключений) ранжировался от уровня A (высокая степень надежности) до уровня F (низкая степень надежности). В отчете ILAE говорилось о том, что окончательный выбор ПЭП для пациента с недавно диагностированной или нелеченой эпилепсией в каждом индивидуальном случае должен проводиться с учетом силы терапевтического действия и общей эффективности лечения каждым ПЭП вместе с другими факторами, такими как безопасность и переносимость ПЭП, фармакокинетические свойства, лекарственные формы и стоимость лечения. При выборе ПЭП для конкретного больного врач и пациент должны обсудить все важные факторы, а не только силу терапевтического действия и общую эффективность лечения [8].
На основании доступных данных по эффективности ПЭП были разработаны рекомендации уровня A и B для следующих категорий пациентов: взрослые с недавно диагностированными или нелечеными фокальными приступами: карбамазепин (A), фенитоин (A) и вальпроат (B); дети с недавно диагностированными или нелечеными фокальными приступами: окскарбазепин (A); пожилые пациенты с недавно диагностированными или нелечеными фокальными приступами: ламотриджин (A) и габапентин (A); взрослые с генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП): ни один из ПЭП не достигает уровня A или B; дети с ГТКП: ни один из ПЭП не достигает уровня A или B; дети с абсансами: ни один из ПЭП не достигает уровня A или B; роландическая эпилепсия: ни один из ПЭП не достигает уровня A или B; ЮМЭ: ни один из ПЭП не достигает уровня A или B.
В обзоре Panayotopoulos Principles of Therapy in the Epilepsies. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment [17] автор предлагает следующие рекомендации, основанные на данных доказательной медицины: вальпроат — наиболее эффективный препарат при генерализованных эпилепсиях, однако его применение в монотерапии при фокальных эпилепсиях не обосновано; вигабатрин и тиагабин не эффективны при абсансах и аггравируют приступы этого типа; габапентин — наименее эффективный из новых ПЭП при фокальных эпилепсиях и не эффективен при ИГЭ; ламотриджин не должен применяться в монотерапии при ЮМЭ; при этой форме эпилепсии терапевтический эффект ламотриджина проявляется пре имущественно в комбинации с вальпроатом; леветирацетам — наиболее перспективный из новых ПЭП в лечении фокальных и генерализованных эпилепсий.
Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии
Вопросы безопасности противоэпилептической терапии играют особенно важную роль в связи с длительностью лечения и необходимостью регулярного приема ПЭП (ежедневно, обычно несколько раз в день). Показатели безопасности терапии значительно варьируют у разных ПЭП. Негативные последствия терапии, связанные с побочными реакциями, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов. Так как в настоящее время в арсенале врача-эпилептолога имеется множество эффективных ПЭП, есть возможность избегать назначения при лечении эпилепсии препаратов с серьезными побочными реакциями, особенно, препаратов, вызывающих фатальные побочные реакции, тератогенный эффект и побочные реакции, значительно снижающие качество жизни пациентов. Из новых ПЭП леветирацетам рассматривается как препарат с наилучшей переносимостью, минимально выраженными побочными реакциями. Карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал и зонисамид могут вызывать реакции идиосинкразии и синдром гиперчувствительности, который может привести к летальному исходу.
У женщин, детей и пожилых пациентов наиболее высок риск развития побочных реакций при приеме некоторых ПЭП; в то же время у этих особых категорий пациентов чаще встречаются побочные реакции определенного типа. Например, при приеме вальпроата наибольший риск развития побочных реакций существует у младенцев и женщин детородного возраста. Женщины более чувствительны к некоторым специфическим побочным реакциям ПЭП, чем мужчины, в том числе отмечаются: негативное влияние вальпроатов на репродуктивную функцию; повышение массы тела и синдром поликистозных яичников; косметические нарушения (фенитоин); риск тератогенности (препараты, относящиеся к категории D — обладающие тератогенным действием); снижение эффективности гормональной контрацепции и вероятность возникновения беременности (ПЭП-индукторы ферментов печени и ламотриджин).
Дети более чувствительны к некоторым специфическим побочным реакциям ПЭП, чем взрослые, в том числе отмечаются: гепатотоксичность и нарушение функции поджелудочной железы при приеме вальпроатов; синдром гиперчувствительности при приеме ламотриджина; гиперактивность и когнитивные нарушения при приеме фенобарбитала: ангидроз при приеме топирамата.
Необходимо учитывать возможность перекрестной чувствительности к ПЭП, которые могут вызывать синдром гиперчувствительности; назначение ПЭП этой группы не рекомендуется пациентам, у которых в прошлом возникали реакции идиосинкразии на любой из этих препаратов. Появление кожной сыпи — ранний индикатор, требующий немедленной отмены препарата в связи с опасностью развития синдрома Стивенса—Джонсона и синдрома гиперчувствительности.
При проведении противоэпилептической терапии у детей необходимо тщательно контролировать негативное влияние на рост и массу тела. Изменение последней, связанное с лечением, является важной проблемой, особенно у женщин (так как у этой категории пациентов повышен риск развития синдрома поликистозных яичников). Повышение массы тела может вызывать следующие ПЭП: габапентин, прегабалин, вальпроат, вигабатрин и карбамазепин (влияние на массу тела последнего встречается реже и менее выражено). Значительное снижение массы тела (которое может иметь стойкий характер) может быть вызвано приемом топирамата (а также зонисамида и фелбамата). Ламотриджин, леветирацетам и фенитоин на этот показатель не влияют.
Если рассмотреть побочные действия и осложнения ПЭП в зависимости от влияния на системы органов, то можно отметить следующее.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, запоры, поносы, анорексия, повышение аппетита, боли в животе) относятся к наиболее распространенным побочным эффектам ПЭП, особенно оказывающих влияние на ферменты печени — вальпроаты, карбамазепин и др. Легкие и умеренно выраженные желудочно-кишечные расстройства, не проходящие самостоятельно или при снижении дозы, как правило, не требуют отмены препарата и корригируются на фоне симптоматической терапии (препараты, улучшающие функцию печени, ферменты и препараты, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта, антацидные препараты).
Один из распространенных побочных эффектов — повышение уровня печеночных ферментов. Известно, что повышение уровня аминотрансфераз наблюдается у 30— 50% пациентов, принимающих ПЭП группы вальпроевой кислоты, что может являться дозозависимым обратимым состоянием и наблюдаться в инициальном периоде терапии, а также в сочетании с фенобарбиталом или фенитоином. В этом случае отмены препарата не требуется; целесообразным будет проведение курсов гепатопротекторной терапии. Это бессимптомное повышение уровня ферментов печени следует отличать от развития лекарственного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Токсический гепатит относится к реакциям идиосинкразии и характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью. Риск его развития выше у детей до 2—3 лет (особенно в условиях политерапии) у пациентов с метаболическими нарушениями, заболеваниями печени в семейном анамнезе и при одновременном применении салицилатов (аспирина). Отмена вальпроатов и симптоматическая терапия в некоторых случаях не препятствуют прогрессированию печеночной недостаточности. Больные и их родственники должны быть информированы о проявлениях первых симптомов печеночной недостаточности и при их появлении немедленно обратиться к врачу. Для снижения риска гепатопатии необходим регулярный контроль уровня энзимов печени, билирубина, протромбина в первые 6 мес терапии. Рекомендуется прекращать лечение вальпроевой кислотой при превышении уровня ферментов печени в 3 раза. Возможно развитие гепатотоксического эффекта при приеме фелбамата, фенитоина и карбамазепина. При заболеваниях печени рекомендуется избегать назначения фенобарбитала и примидона, особенно учитывая седативный эффект барбитуратов, который может мешать правильной оценке печеночной энцефалопатии.
К числу серьезных осложнений, которые крайне редко могут встречаться при приеме вальпроевой кислоты или карбамазепина, отно сится панкреатит, поэтому нарушение функции поджелудочной железы является противопоказанием к назначению этих препаратов.
Гематологические побочные реакции. ПЭП могут вызывать побочные реакции и осложнения со стороны органов кроветворения, к ним относятся редкие осложнения — апластическая анемия, агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, а наиболее часто встречаются лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения. Наибольшим гематотоксическим действием обладает фелбамат. В целом большинство негативных влияний на кровь носит дозозависимый характер. Целесообразно назначение фолиевой кислоты, как стимулятора гемопоэза. Необходимо проводить мониторинг анализов крови. Наиболее часто дозозависимые нарушения со стороны крови (снижение тромбоцитов, нарушение свертываемости) связано с назначением вальпроатов. Такие провоцирующие факторы, как инфекции и прием некоторых препаратов (антиагрегантов, например, аспирина), могут усугубить имеющиеся нарушения и привести к декомпенсации видимого клинического благополучия. Поэтому при возникновении вирусных инфекций у детей, больных эпилепсией и получающих противоэпилептическую терапию, прием салицилатов строго противопоказан. Оперативные вмешательства у пациентов, находящихся на терапии препаратами вальпроевой кислоты, следует проводить с учетом этих данных.
Побочные реакции и осложнения со стороны кожи, ее придатков и слизистых оболочек. Кожные сыпи являются одним из наиболее частых побочных эффектов ПЭП. Риск этого осложнения может быть сведен к минимуму, если терапия начинается с низких доз и наращивание дозы происходит медленно. При появлении пятнисто-папулезной сыпи препарат должен быть отменен. При применении ламотриджина риск развития кожных высыпаний повышается в детском возрасте, в сочетании с вальпроевой кислотой и при быстром наращивании дозы препарата. Наиболее редким, но опасным осложнением являются синдром Стивенса—Джонсона и его крайнее проявление, токсический эпидермальный некролиз или синдром Лайела. Синдром Стивена—Джонсона зарегистрирован при приеме ламотриджина, фенитоина, карбамазепина и вальпроевой кислоты. Обязательная отмена препарата при появлении даже незначительно выраженной сыпи связана с вероятностью трансформации сыпи в синдром Стивена—Джонсона, если препарат не будет отменен.
У больных, получающих фенитоин, может наблюдаться гиперплазия десен. Развитие лекарственной алопеции и ее выраженность зависит как от принимаемого препарата, так и от индивидуальных особенностей пациента. Лекарственно индуцированная алопеция обычно бывает диффузной и обратимой. Выпадение волос может развиваться при применении вальпроевой кислоты, карбамазепина и фенитоина. Выпадение волос может быть менее выраженным на фоне местной терапии — шампуни на основе плаценты и трав (крапива, корень лопуха и др.), уменьшаться после снижения дозы или самопроизвольно прекращаться через 8—12 мес терапии. Вырастающие вновь волосы могут быть более кудрявыми, чем прежде, иногда они несколько отличаются по цвету. Выпадение волос может быть связано с гипотиреозом, развивающимся на фоне приема ПЭП и с гиперандрогенией. С приемом лекарственных препаратов также может быть связан и избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз), что наиболее часто наблюдается при приеме фенитоина (у 9% пациентов).
Системные заболевания. Это редкие осложнения противоэпилептической терапии. Волчаночно-подобный синдром может развиться на фоне приема фенитоина, этосуксимида, карбамазепина, ламотриджина. Лечение ламотрижином может осложняться развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания и рабдомиолиза. При приеме карбамазепина возможно развитие острых легочных реакций аллергического происхождения.
Синдром гиперчувствительности является идиосинкразической системной реакцией. Это редкое, но потенциально фатальное осложнение противоэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, экзантему (макулопапулезная сыпь), лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В некоторых случаях определяется вовлечение в патологический процесс одного или несколько органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и др. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала. Подтверждением диагноза синдрома гиперчувствительности может быть реакция пролиферации моноцитов периферической крови в ответ на введение препарата. Назначение препарата противопоказано, если синдром гиперчувствительности на фоне приема препарата наблюдался не только у самого больного в прошлом, но также и у его ближайших родственников.
Поражение сердечно-сосудистой системы. Существует небольшой риск развития дисфункции сердечно-сосудистой системы у молодых здоровых пациентов на фоне приема карбамазепина, однако в целом это встречается крайне редко. Следует иметь в виду возможность развития подобных осложнений у предрасположенных людей (особенно у лиц со слабостью синусового узла). Группу риска составляют и дети с туберозным склерозом и рабдомиомой. Среди осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе приема карбамазепина описано нарушение сердечной проводимости, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Другие ПЭП, как правило, не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.
Нарушение функции почек. ПЭП крайне редко вызывают поражения почек, и, чаще всего, поражение почек является одним из компонентов мультисистемой реакции. Нефрит (остро развившийся) может быть компонентом синдрома гиперчувствительности. Это осложнение встречается крайне редко при приеме препаратов вальпроевой кислоты, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала. Нефролитиаз в редких случаях развивается у 1—1,5% взрослых, получающих топирамат. В большинстве случаев образование камней наблюдается у больных мужского пола. Многие пациенты не нуждаются в хирургическом лечении, что может быть обусловлено в одних случаях аутоэкскрецией микролитов, в других — применением лизирующих препаратов, иногда — литотрипсии. Поэтому топирамат следует с осторожностью назначать пациентам группы риска по мочекаменной болезни (при указании в наследственном анамнезе на мочекаменную болезнь и/или наличии гиперкальциурии). Риск может быть повышен у больных, принимающих сопутствующие препараты, способствующие нефролитиазу. В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов кальция, в частности, ацетазоламида. Лечение ламикталом может осложниться развитием почечной недостаточности.
Влияние на костно-мышечную систему. Назначение вальпроатов и карбамазепина может приводить к развитию остеопороза. Необходимо назначать препараты кальция в сочетании с витамином D.
Эндокринные и обменные нарушения. Прием ПЭП может приводить к появлению таких эндокринных нарушений, как увеличение массы тела, нарушение менструального цикла (олиго-, аменорея), гиперандрогенизм, поликистоз яичников, субклинический гипотиреоз. Наиболее часто выраженное увеличение массы тела ассоциируется с приемом препаратов вальпроевой кислоты, редко — карбамазепина. Прибавка в массе может быть причиной отмены препарата, особенно у девочек-подростков, однако при высокой эффективности антиконвульсантов это решение является ошибочным: необходимо продолжать прием препарата в сочетании с такими мероприятиями, как диета, доступные для пациента физические упражнения, прием препаратов, улучшающих деятельность печени и желудочно-кишечного тракта. При выраженном ожирении необходимо наблюдение эндокринолога. Фенитоин, фенобарбитал, вальпроат натрия и карбамазепин могут вызывать подъем уровня липопротеидов высокой плотности.
Снижение массы тела — один из основных отдаленных эффектов терапии топираматом. При выраженном снижении массы тела может потребоваться его отмена.
ПЭП могут оказывать влияние на уровень женских и мужских половых гормонов. Некоторые авторы отмечают, что препараты вальпроевой кислоты могут вызвать ожирение и поликистоз яичников, особенно в тех случаях, когда лечение начинается ранее 25-летнего возраста, о чем необходимо помнить лечащему врачу и проводить мониторинг соматического состояния пациентки, исследуя гормональный профиль и проводя ультразвуковое исследование. При приеме вальпроатов возможно нарушение менструального цикла.
Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и вальпроаты могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Гипотиреоз чаще регистрируют у лиц, проживающих в районах с избыточным содержанием йода, и, напротив, гипертиреоз превалирует в местах с дефицитом йода. Клинически выраженные нарушения чаще возникают у больных с заболеваниями щитовидной железы в анамнезе.
Могут наблюдаться также и другие гормональные и обменные нарушения. Гипонатриемия представляет собой достаточно редкий дозозависимый эффект карбамазепина и его аналога окскарбазепина; может сочетаться с задержкой жидкости и послужить причиной появления нарушений со стороны ЦНС, включая тошноту, летаргию и головокружение.
Неврологические и психические расстройства. Большинство ПЭП могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию ЦНС. Наиболее нейротоксичными препаратами считаются барбитураты, гидантоины и бензодиазепины. Из нейротоксических реакций наиболее часто встречаются — нарушения когнитивных функций, нарушения в аффективно-личностной сфере, гиперкинезы, седативный эффект, головная боль, головокружение, нарушения сна, диплопия, атаксия, нарушения слуха и зрения, и такие специфические нарушения, как трудности подбора слов (при приеме топирамата). Подчеркнем, что практически нет ПЭП, которые не вызывали бы нейротоксических реакций.
Таким образом, при рациональном подборе ПЭП достигается максимальная эффективность терапии (снижение частоты приступов), и во многих случаях удается избежать возникновения побочных эффектов терапии, а при их своевременном выявлении симптоматическая корригирующая терапия может позволить продолжать прием ПЭП. Такой подход к ведению больного (рациональная противоэпилептическая терапия) значительно сказывается на здоровье пациента, а следовательно и на качестве его жизни.
Материал подготовлен при поддержке ООО «ЮСБ Фарма».
ЛИТЕРАТУРА
1. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.С. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. М: Бином пресс 2008; 192.
2. Battino D., Croci D, Rossini A. et al. Topiramate pharmacokinetics in children and adults with epilepsy: a case-matched comparison based on therapeutic drug monitoring data. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 407—416.
3. Berkovic S.F., Knowiton R.C., Leroy R.F. et al. (Levetiracetam N01057 Stady Group). Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy. Neurology 2007; 69: 18: 1751—1760.
4. Brodie M.J., Perucca E., Ryvlin P. et al. (Levetiracetam Monotherapy Stady Group). Comparison of levetiracetam and controlled-release carbama-zepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007; 68: 402—408.
5. Deckers C.L., Knoester P.D., de Haan G.J. et al. Selection criteria for the clinical use of the newer antiepileptic drugs. CNS Drugs 2003; 17: 405— 421.
6. Dickersin K., Straus S.E., Bero L.A. Evidence based medicine: increasing, not dictating, choice. BMJ 2007; 334 (Suppl 1): 10.
7. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252—1260.
8. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial .monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:1094—1120.
9. Glauser T.A., Pippenger C.E. Controversies in blood-level monitoring: reex-amining its role in the treatment of epilepsy. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 8): 6—15.
10. Guidelines for therapeutic monitoring on antiepileptic drugs. Commission on Antiepileptic Drugs, International League Against Epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 585—587.
11 . Jannuzzi G., Cian P. , Fattore C. et al. A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in Epilepsy. Epi-lepsia 2000; 41: 222—230.
12. Johannessen S.I., Battino D., Berry D.J. et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 2003; 25: 347—363.
13. Kwan P. , Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255—1260.
14. Lesser R.P. Psychogenic seizures. Neurology 1996; 46: 1499—1507.
15. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka K. et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 9861—9866.
16. Noachtar S., Andermann E., Meyviscle P. et al. (N166 Levetiracetam Study Group). Levetiracetam for the threatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology 2008; 70: 607—618.
17. Panayotopoulos Principles of Therapy in the Epilepsies. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer 2007: 155—184.
18. Patsalos P. N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol Ther 2000; 85: 77—85.
19. Patsalos P. N. The pharmacokinetic characteristics of levetiracetam. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25: 123—129.
20. Privitera M.D., Brodie M.J., Mattson R.H. et al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003; 107: 165—175.
21. Schmidt D., Elger C., Holmes G.L. Pharmacological overtreatment in epilepsy: mechanisms and management. Epilep Res 2002; 52: 3—14.
22. Tomson T., Battino D. Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of newer antiepileptic drugs during pregnancy and the puerperium. Clin Phar-macokinet 2007; 46: 209—219.
23. Tomson T., Dahl M., Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD002216.
