Проблемы лечения рака яичников
СтатьиЛечение рака яичников: лечение первой линии
Поддерживающая терапия
Новые химиотерапевтические испытания при распространенной форме рака яичников
Обзор схем лечения второй линии
Применение паклитаксела по схеме один раз в неделю
Лечение рака яичников: лечение первой линии
Др. А. дю Буа (Германия)
Радикальная хирургическая операция с целью циторедукции с проследующей химиотерапией первой линии представляет собой стандартный подход для лечения распространенного рака яичников. В эпоху до появления таксанов наиболее эффективными препаратами считались препараты платины. Заключение, полученное на основании результатов нескольких рандомизированных испытаний, а также мета- анализы, проводившиеся до введения практику паклитаксела показывают, что: (1) препарат платины (цисплатин или карбоплатин) является наиболее активным препаратом в отношении рака яичников; (2) более высокие дозы или более длительное лечение не дает преимуществ по сравнению с шестью курсами стандартной терапии препаратом платины (цисплатин 75-100 мг/м2; карбоплатин до AUC 5-6); (3) эффект комбинированных схем лечения остается несколько неясным (не было проведено рандомизированных испытаний, которые когда-либо демонстрировали превосходство комбинированных схем по сравнению с монотерапией карбоплатином); мета-анализ указывает на небольшие преимущества комбинации препарата платины с антрациклином.
Паклитаксел был введен в практику в девяностых годах. Два рандомизированных испытания (GOG 111 и Европейско-Канадское исследование Интергруппы OV-10) продемонстрировали превосходство комбинации цисплатин-паклитаксел (PT) по сравнению с комбинацией цисплатин-циклофосфамид (PC) с точки зрения времени выживания, свободного от признаков прогрессии заболевания, и общего времени выживания. На основании этих испытаний схема РТ стала новым стандартом для лечения распространенного рака яичников в конце 1990-х г.г. В трех дальнейших испытаниях проводилось сравнение схемы РТ со схемой карбоплатин-паклитаксел (ЕС), которая обнаружила близкую активность и меньшую токсичность (испытания AGO и GOG, Голландско-Датское испытание). На основании этих результатов в качестве стандартной схемы практически для всех дальнейших групп и рандомизированных испытаний была выбрана схема ТС. Вопросы относительно роли комбинированной химиотерапии были поставлены, когда испытание ICON-2 не обнаружило превосходства комбинации цисплатин-доксорубицин-циклофосфамид (РАС) по сравнению с карбоплатином, используемым в качестве монопрепарата, а испытание ICON-3 не показало превосходство ТС по сравнению с использованием карбоплатина в качестве монопрепарата или схемы РАС. Далее, в исследовании GOG- 132 не было показано превосходства РТ по сравнению с цисплатином, использовавшимся в форме монотерапии. Результаты обоих испытаний трудно сопоставить с данными GOG-111 и OV-10. Однако в обоих испытаниях сообщалось о значительном проценте случаев перевода больных на паклитаксел в группе, где препарат платины применялся в качестве монотерапии (GOG-132 >50% даже до начала прогрессии заболевания; испытание ICON-3 около 40%, главным образом после начала прогрессии). Кроме того, схема испытания ICON-3 делает трудной задачей его сопоставление с другими испытаниями (более гетерогенная популяция больных, индивидуальный выбор стандартной группы лечения, различные процедуры рандомизации [1:1, 1:2], различия, обусловленные участвующими странами/исследуемыми группами/количеством включенных больных, приходящихся на один центр).
Однако ни в одном из этих испытаний не было продемонстрировано превосходство какой бы то ни было схемы лечения по сравнению с комбинацией ТС, которая продолжает оставаться стандартной комбинацией, выбранной всеми группами, участвовавшими в исследовании. Вне рамок испытаний карбоплатин в качестве монопрепарата может представлять собой альтернативу для тех больных, которые не могут получать лечение паклитакселом.
Текущие или недавно завершенные испытания посвящены оценке воздействия других препаратов, помимо ТС. Здесь также антрациклины (эпирубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин) были первыми классами препаратов, которые были подвергнуты испытанию. Испытание AGO-GINECO было закрыто в 1999 г., и результаты будут вскоре опубликованы. Подтверждающее испытание NSGO-EORTCNCIC также закрыто, а испытание GOG-MRC, посвященное оценке доксорубицина, включенного в липосомы, продолжается. Вторая серия испытаний посвящена оценке топотекана (испытание AGO-GINECO закрыто в 2002 г., испытания NCIC-EORTC и GOG-MRC продолжаются). Продолжающееся в настоящее время испытание GOGMRC, а также идущее испытание AGO-GINECO-NSGO посвящены оценке гемцитабина в сочетании со схемой TC. Будущие исследования, главным образом, ориентированы на включение новых модальностей лечения, направленных на отдельные молекулярные мишени. Однако наилучший способ сочетания традиционной химиотерапии с использованием этих новых агентов пока остается неопределенным.
Поддерживающая терапия
Проф. С. Пекорелли (Италия)
Рак яичников продолжает оставаться четвертой ведущей причиной онкологической смертности среди женщин и по-прежнему представляет собой наиболее фатальную из гинекологических опухолей. В последние годы значительное улучшение практики лечения было достигнуто путем более агрессивной циторедукции за счет хирургического вмешательства, которое проводилось или непосредственно, или после короткого периода химиотерапии, после чего выполнялась попытка циторедукции.
Кроме того, у большинства больных наблюдаются важные в клиническом плане объективные и субъективные ответы на комбинацию платина-паклитаксел, которая в настоящее время считается стандартной химиотерапевтической схемой при распространенной форме заболевания. К сожалению, получаемые ремиссии обычно имеют весьма ограниченную продолжительность, и лишь у немногих больных отмечается длительное выживание при отсутствии признаков заболевания; это относится даже к тем, у которых отмечается клинически определенная или даже полная (по данным патолога) реакция на лечение (отсутствие гистологических признаков заболевания при повторной хирургической операции) (нормальные значения СА125, отсутствие клинически проявленного заболевания по данным клинического обследования и визуализации).
Поэтому важной задачей является определение новой терапевтической стратегии для лечения распространенных эпителиальных форм рака яичников, причем это особенно важно для группы больных, у которых имел место отличный ответ на лечение первой линии при отсутствии признаков заболевания по завершении шести курсов химиотерапии на основе комбинации препарата платина и паклитаксела (клинически полная ремиссия, подтвержденная патологом полная ремиссия или выявленное при патологическом исследовании микроскопическое заболевание при повторной хирургической операции).
Необходимо предпринять усилия для того, чтобы попытаться поддержать такое состояние ответа на лечение. До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследований, которые бы продемонстрировали ценность какого- либо рода стратегии консолидации, что, главным образом, обусловлено низкой статистической разрешающей способностью. Однако недавно полученные данные проливают определенный свет на ценность паклитаксела в такого рода аспекте консолидации достигнутых результатов лечения.
Паклитаксел представляет собой агент, специфический в отношении клеточного цикла, и может оказаться возможным, что цитотоксический потенциал данного препарата при продолжении лечения в течение нескольких дополнительных курсов сможет воздействовать на медленно делящиеся опухолевые клетки яичников. Покоящиеся опухолевые клетки, не обнаружимые в брюшной полости в период завершения первичной химиотерапии, могут оставаться чувствительными к паклитакселу, если после циторедукции, достигнутой за счет хирургических способов и химиотерапии, будет обеспечен достаточный кровоток к конкретным участкам, пораженным заболеванием. Эти участки, у которых ранее перфузия была недостаточной, могут содержать клоны клеток, обладающих чувствительностью к химиотерапии, и уничтожение этих клеток может оказаться важным для достижения более длительного срока выживания без признаков заболевания. Кроме того, в некоторых фармакологических исследованиях было показано, что паклитаксел обладает свойством способствовать апоптозу, а также обладает антиангиогенным потенциалом [2-4].
С другой стороны, необходимо отметить, что у больных в конце первичного курса химиотерапии отмечается определенная степень миелотоксичности и особенно нейротоксичности, что может не позволять дальнейшее применение схем, обладающих высоким цитотоксическим эффектом. Поэтому вопрос относительно наиболее подходящего, возможного и безопасного режима для консолидирующего лечения становится все более и более важным. В этом плане введение паклитаксела кажется особенно привлекательной возможностью, особенно после демонстрации того, что двенадцать курсов паклитаксела, применявшегося в форме монотерапии (175 мг/м2 на протяжении трех часов) по схеме один раз в месяц после получения клинически полной ремиссии на схеме платина-паклитаксел, обеспечивают лучшие значения для выживания без признаков прогрессии заболевания по сравнению с рандомизированным сравнением с тремя курсами консолидирующей терапии с использованием той же самой схемы [5]. Воздействие на общую выживаемость остается неизвестным.
В Италии проводится многоцентровое проспективное испытание (After-6) для того, чтобы оценить эффективность паклитаксела, вводимого внутривенно раз в три недели на протяжении шести курсов (вливание в дозе 175 мг/м2 на протяжении трех часов) у больных, давших полную ремиссию, или же по схеме: еженедельно у больных с подтвержденным микроскопически остаточным заболеванием при повторной лапароскопии (при лапароскопической оценке больных, давших полную клиническую ремиссию, примерно 50% из них обнаруживают макроскопические или микроскопические признаки заболевания). Основная цель испытания заключается в определении эффективности консолидирующего лечения паклитакселом (рандомизированное сравнение с отсутствием дальнейшего лечения) у больных, давших полную ремиссию, или с еженедельно вводимым паклитакселом (50 мг/м2 на протяжении 21 курса) у больных, завершивших первичное лечение комбинацией препарата платины с паклитакселом с последующей лапароскопической операцией, выявившей микроскопическую частичную ремиссию (микро=ЧР). В настоящее время показана возможность проведения таких исследований с точки зрения токсичности и соблюдения назначенной схемы [6, 7].
В заключение следует отметить, что консолидирующее лечение при распространенном эпителиальном раке яичников по-прежнему остается проблемой, которая должна исследоваться за счет многоцентровых проспективных рандомизированных клинических испытаний. Адекватность такого подхода с точки зрения увеличения промежутка времени, свободного от признаков заболевания, и общей выживаемости, а также форма консолидирующей терапии, ее продолжительность, применяемые препараты и оптимальный график введения по-прежнему являются предметом дальнейшего изучения. Паклитаксел не только является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения рака яичников, но из-за своих фармакологических и биологических свойств зарекомендовал себя не только эффективным препаратом (при различных дозах и графике введения) даже при лечении опухолей, резистентных к комбинации препарат платины-паклитаксел – он также является перспективным агентом при поддерживающем лечении.
Литература
1. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. J Epidemiol Biostat 2001;1.
2. Ireland CM, Pittman SM. Tubulin alterations in taxol-induced apoptosis parallel those observed with other drugs. Biochem Pharmacol 1995;49(10):1491–1499.
3. Millenbaugh NJ, Gan Y, Au JL. Cytostatic and apoptotic effects of paclitaxel in human ovarian tumors. Pharm Res 1998;15(1):122–127.
4. Klauber N, Parangi S, Flynn E, et al. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol. Cancer Res 1997;57(1):81–86.
5. Markman M, et al. J Clin Oncol 2003;in press.
6. Katsaros D, Gadducci A, Pecorelli S, et al. Weekly paclitaxel as consolidation treatment in patients with advanced ovarian cancer who attained a pathological (microscopic) partial remission (MPR): an Italian Phase II multicenter study (After-6 Protocol 2). Int J Gynecol Cancer 2002;12(5):OV127:561.
7. Conte PF, Gennari A, Favalli G. Tolerability and compliance to maintenance paclitaxel: interim analysis of two randomised trials in advanced breast and ovarian cancer. Proc Am Soc Oncol 2002;21:62a (abstract 244).
Новые химиотерапевтические испытания при распространенной форме рака яичников
Др. Р. Озолс
Современная оптимальная химиотерапия по поводу рака яичников состоит из использования комбинации паклитаксела (175 мг/м2 на протяжении трех часов) и карбоплатина (доAUC 6,0-7,5) [CARBO/PAC]. Эта рекомендация основывается на результатах ряда проспективных рандомизированных испытаний, включая испытание GOG158, в котором проводилось сравнение комбинации CARBO/PAC с комбинацией цисплатин-паклитаксел [CIS/PAC]. Схема CARBO/PAC обладает меньшей токсичностью, и, кроме того, отмечается снижение относительного риска прогрессии заболевания у больных, получающих схему CARBO/PAC. Тем не менее среднее (медиана) время до начал прогрессии заболевания составляет менее 2 лет, а среднее время выживания составляет менее 5 лет для больных с оптимальной стадией рака яичников III. Стратегические подходы, направленные на улучшение результатов, включают использование поддерживающей терапии, интраперитонеальное введение препаратов, использование новых комбинаций и использование биологических форм терапии. Недавно в новые схемы лечения ранее не леченых больных с распространенной формой рака яичников были включены такие препараты, как доцетаксел, топотекан, гемцитабин, эпирубицин и инкапсулированный доксорубицин.
Эти новые агенты были подвергнуты испытанию или в составе тройных комбинаций вместе с CARBO/PAC, или в виде двойных комбинаций. Исследователи в испытании SCOTROC провели сравнение комбинаций CARBO/PAC и CARBO/доцетаксел. Хотя между двумя этими схемами отмечались различия в отношении токсичности, не наблюдалось заметных различий в отношении времени выживания без признаков прогрессии заболевания или общего выживания. Схема CARBO/PAC была связана с большей выраженностью нейропатии, в то время как схема CARBO/доцетаксел приводила к значительному повышению миелосупрессии. В большиснтве клинических испытаний продолжается использование схемы CARBO/PAC в качестве контроля в проспективных рандомизированных клинических испытаниях. Европейские исследователи провели сравнение схемы CARBO/PAC с комбинацией, включающей три препарата, а именно CARBO/PAC/эпирубицин (ТЕС). Полученные в настоящее врем предварительные результаты показывают, что в случае использования тройной комбинации отмечается повышенная токсичность. Однако данных по выживаемости больных в настоящее время еще нет.
В настоящее время ведется несколько испытаний, в которых проводится набор больных с ранее не леченым распространенным раком яичников. Они включают испытание, проводимое Нордическим обществом по сравнению схемы CARBO/PAC с тройной комбинацией CARBO/PAC/гемцитабин. EORTC и NCI-C Канады сравнивают схему CARBO/PAC со схемой CIS/топотекан с последующим применением схемы CARBO/PAC. Наиболее крупным испытанием является исследование Гинекологической онкологической Группы (GOGr192, ICON-5), в котором проводится сравнение схемы CARBO/PAC с двумя тройными комбинациями с CARBO/PAC (CARBO/PAC/гемцитабин и CARBO/PAC/инкапсулированный доксорубицин) или двойные комбинации (CARBO/топотекан с последующим применением CARBO/PAC или CARBO/гемцитабин с последующим применением CARBO/PAC).
До завершения этих испытаний схема CARBO/PAC будет продолжать оставаться стандартной схемой лечения. В последующих испытаниях будет использоваться сочетание химиотерапии с применением биологических агентов одновременно или последовательно. Кроме того, для выявления больных, на которых можно проводить испытание специфических форм лечения, ориентированных на определенные молекулярные мишени, будет выполняться молекулярная характеристика опухолей.
Обзор схем лечения второй линии
Проф. Х. Кюре
Процент рецидивирования больных с раком яичников составляет приблизительно 75%, что эквивалентно приблизительно 2500 больным в год. В этой группе больных с рецидивами многие больные имеют продолжительность жизни от 2 до 3 лет, так что рак яичников может быть отнесен к категории «хронических заболеваний». Хотя схема лечения первой линии распространенного рака яичников в настоящее время является хорошо определенной и представляет собой использование сочетаний паклитаксела и карбоплатина, вопрос о лечении рецидива заболевания является гораздо менее ясным.
Действительно, после исходного лечения, представляющего собой хирургическую операцию и химиотерапию с использованием схемы паклитаксел-карбоплатин, развитие рецидива заболевания подразумевает, что предлагаемое лечение будет носить паллиативный характер, поскольку излечение не представляется возможным. Выбор лечения второй линии также должен учитывать следующие факторы:
- симптоматичесий или асимптоматический характер рецидива
- объем опухоли
- остаточные токсические эффекты химиотерапии первой линии
- вероятность достижения вторичного ответа (вторичной ремиссии)
Период без признаков заболевания после проведения лечения первой линии является наиболее важным прогностическим фактором в отношении возможности достижения ремиссии при лечении второй линии, независимо от прочих факторов, таких как объем опухоли или гистология серозных оболочек. В соответствии с определениями, принятыми в настоящее время, рецидивы после периода без признаков заболевания продолжительностью более 6 месяцев обозначаются как «чувствительные к платине», в то время как рецидив, развивающийся после периода, свободного от признаков заболевания в течение срока менее 6 месяцев, относят к категории «резистентных к платине» на основании исследований Маркмэн, выполненных в 1990-х г.г. В последующем появилась концепция периодов «без платины»: ранние рецидивы относятся к тем, которые наблюдаются после сроков, составляющих менее 6 месяцев (или равных 6 месяцам) (приблизительно 30% больных), в то время как поздние рецидивы представляют собой те рецидивы, которые отмечаются после сроков, превышающих 6 месяцев. На основании этих определений больных классифицируют как чувствительных (рецидивы в сроки от 6 до 24 месяцев – около 30-50% больных) и высокочувствительных (рецидивы после 24 месяцев – 10-20% больных) после конференции ASCO 2002.
Такой интервал, свободный от признаков заболевания, когда лечение не проводится, является наиболее важным фактором, который следует учитывать при выборе химиотерапии второй линии, наряду с предпочтениями больной и ее врача.
В случае поздних рецидивов повторное применение схемы, используемой для химиотерапии первой линии (паклитаксел-платина), дает значительный процент объективных ремиссий, составляющий от 42 до 72%. Другая альтернатива заключается в использовании тех же препаратов, в частности карбоплатина и паклитаксела, однако с использованием другого графика применения, а именно по схеме один раз в неделю.
В случаях ранних рецидивов (≤6 месяцев) многие препараты продемонстрировали свою относительную эффективность в исследованиях по Фазе II (доксорубицин в липосомах на основании ПЭГ, топотекан, гемцитабин, оксалиплатин). Однако в этой ситуации следует принимать во внимание также качество жизни больных. По этой причине рекомендуется использовать цитотоксический агент, от которого можно ожидать наибольшей эффективности и наименьшей токсичности при наиболее удобной схеме введения.
Применение паклитаксела по схеме один раз в неделю
Др. А. Поведа
Данные исследований, проведенных in vitro, показали, что важным фактором, обуславливающим цитотоксическую активность паклитаксела, является продолжительность экспозиции этому препарату [1-3]. С учетом того, что продолжительные вливания могут быть неудобными, альтернативой является введение паклитаксела по схеме один раз в неделю для увеличения срока экспозиции препарату [4] и в результате для потенциального достижения более высокой эффективности. Эти данные были подтверждены в ряде клинических испытаний, в которых высокий процент больных с раком молочной железы и яичников, который более не реагировал на таксаны, применявшиеся в максимальной переносимой дозе (МПД) по классической схеме один раз в три недели, реагировали на те же препараты после переключения на еженедельную схему введения при использовании примерно одной трети МПД [5-8].
Далее, применение более низких доз с более частыми интервалами представляет собой один из возможных способов для снижения токсичности лечения без уменьшения его эффективности [9].
В различных учреждениях и кооперативных группах были проведены фармакологические исследования по Фазе I с использованием еженедельного применения паклитаксела у больных с рецидивами рака яичников. Результаты показали, что еженедельное вливание препарата в течение одного часа хорошо переносится, не вызывает кумулятивной миелосупрессии и обеспечивает дозоинтенсивную доставку паклитаксела при наличии благоприятного профиля токсичности [7, 10, 11]. Исследования по Фазе I в сочетании с другими лекарственными препаратами также продемонстрировали благоприятный профиль токсичности и удовлетворительный уровень активности [12-14].
Несмотря на то обстоятельство, что оптимальная дозировка определена не была, активность паклитаксела в дозах 60-100 мг/м2/неделю была подтверждена в нескольких испытаниях, проводившихся по Фазе II в контексте терапии второй линии с использованием монотерапии [6, 15-17] или комбинированной химиотерапии [18, 23].
Была также продемонстрирована активность в рамках испытаний по Фазе II при терапии первой линии в сочетании с другими агентами [24, 25].
При раке яичников еженедельное применение паклитаксела в виде единственного препарата обеспечивает ответ в 25-65% случаев, что соответствует данным, полученным с препаратами платины. Комбинированная химиотерапия с использованием еженедельно применяемого паклитаксела, главным образом, в комбинации с соединениями платины дает ответ у 60-85% больных. Другие препараты в комбинации с еженедельно вводимым паклитакселом в ракмах комбинированной химиотерапии и включают топотекан [13], этопозид [20], доксорубицин в форме липосом [26] и митоксантрон [т]. Были подвергнуты исследованию также при комбинации других препаратов с еженедельно вводимым паклитакселом, включая комбинации цисплатин+топотекан [27], карбоплатин+топотекан [19] и карбоплатин+доксорубицин [28].
Рандомизированные испытания по сравнению еженедельно применяемого паклитаксела и препарата, вводимого один раз в три недели, проводились у больных, которые ранее получали или не получали схемы, содержащие препараты платины [25, 29]. Отмечалась сравнимая эффективность и лучший профиль токсичности (гематологическая токсичность, нейропатия, алопеция, артралгия/миалгия) в случае использования еженедельного применения препарата. В случае еженедельного применения с большей частотой наблюдалась только токсичность в отношении ногтей.
В Скандинавском исследовании [29], в котором участвовали более 200 больных с раком яичников, где запланированная интенсивность дозы была одинаковой для обеих групп, не наблюдалось различий в отношении времени до прогрессии заболевания или общего выживания.
В целом, данные нескольких испытаний, проводившихся по Фазе I и Фазе II, показывают, что введение паклитаксела по схеме один раз в неделю является и возможным, и эффективным методом, обеспечивающим разумную токсичность у больных с распространенной формой рака яичников как при применении паклетаксела индивидуально, так и в случае использования комбинированных схем.
Рандомизированные исследования по сравнению использования препарата по схеме один раз в неделю со схемой один раз в две недели подтверждают сравнимую эффективность и лучший профиль в отношении токсичности.
На основании результатов этих испытаний было бы целесообразно дополнительно исследовать еженедельную схему применения, в обладающих достаточной разрешающей способностью рандомизированных испытаниях при рецидивирующей форме заболевания, особенно для терапии первой линии. Еженедельная схема лечения должна также быть оценена по отношению к качеству жизни больных.
Литература
1. Lopes NM et al. Cancer Chemother Pharmacol 1993;32:235.
2. Seidman AD et al. J Clin Oncol 1996;14:1877.
3. Chang AY et al. Semin Oncol 1995;22(Suppl 6):124.
4. Thomas H et al. Crit Rev Oncol Hematol 2002;44:S43-S51.
5. Gately S. Cancer J 2001;7:427-436.
6. Alvarez A. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:188a (Abst).
7. Fennelly D et al. J Clin Oncol 1997;15:187-192.
8. Markman M. Semin Oncol 2000;27(Suppl 7):37-40.
9. Urien S, La L. Pharmacol 2001.
10. Ota S et al. J Clin Oncol 2001;31(8):395-398.
11. Takano M et al. Anticancer Res 2002;22:1833-1838.
12. de Jongh FE et al. Eur J Cancer 2002;38:2005-2013.
13. Homesley H et al. Gynecol Oncol 2002;87(2):171-177.
14. Sehouli J et al. Gyn Oncol 2002;85:321-326.
15. Markman M. J Clin Oncol 2002;20:2365-2369.
16. Kaern J et al. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:383-389.
17. Thirapakawong C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2506 (Abst).
18. Havrilevsky LJ et al. Gynecol Oncol 2003;88:51-57.
19. Gonzalez-Beca R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:856 (Abst).
20. Ahmed SI et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2464 (Abst).
21. Salimichokami M. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:854 (Abst).
22. Bolanos M et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:870 (Abst).
23. Katsumata N et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:865 (Abst).
24. Bremer K. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:1419 (Abst).
25. Wu CH et al. Int J Gyn Cancer 2001;11:295-299.
26. Androulakis N et al. Eur J Cancer 2002;38:1992-1997.
27. Frasci G et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:924 (Abst).
28. Verrill MW et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:1491 (Abst).
29. Rosenberg P et al. Acta Oncol 2002;41:418-424.
