Леветирацетам (кеппра) в лечении различных эпилептических синдромов у взрослых
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2009, №10, с. 32-36
И.Г. Рудакова1, А.С. Котов2, С.В. Котов, Ю.А. Белова, Н.С. Лаврентьева
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Keppra in the treatment of different epileptic syndromes in adults
I.G. Rudakova, A.S. Kotov, S.V. Kotov, Yu.A. Belova, N.S Lavrentjeva
Обследованы 138 пациентов в возрасте от 16 до 65 лет с симптоматической парциальной (118 больных) и идиопатической генерализованной (20 больных) эпилепсией. Все пациенты получали леветирацетам (кеппру) в режимах монотерапии (30 больных) и политерапии (108 больных). Обследование включало изучение анамнеза, клинический и неврологический осмотр, рутинную ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, МРТ головного мозга, изучение эффективности, переносимости, качества жизни по опросникам QUALIE-31, версия 1. Длительность наблюдения составила от 1 года до 4 лет (в среднем 2,5 года). Отмечены высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама, хорошие показатели удержания на терапии, быстрое развитие клинического эффекта после начала терапии, позитивное действие на когнитивные функции. Проанализированы эффективность, переносимость и клинические особенности применения леветирацетама в различных клинических ситуациях.
Ключевые слова: эпилепсия, лечение, леветирацетам, кеппра.
One hundred and thirty-eight patients (76 women and 62 men, aged from 16 to 65 years) with symptomatic partial epilepsy (n=118) and idiopathic generalized epilepsy (n=20) have been studied. All patients received keppra on regiments of monotherapy (n=30) and polytherapy (n=108). The study included evaluation of anamnesis, clinical and neurophysiological examination, routine EEG and/or video-EEG-monitoring, MRI of the brain, assessment of effectiveness, tolerability and quality of life (QUALIE-31, version 1). The period of observation was 1—4 years (on average 2,5 years). The high effectiveness and tolerability, good characteristics of therapy duration, the early appearance of clinical effect after the therapy has been started and positive cognitive effect are noted. The effectiveness, tolerance and clinical features of keppra treatment in different epileptic syndromes are analyzed.
Key words: epilepsy, treatment, Keppra.
Основной мишенью всех вновь синтезируемых антиэпилептических препаратов (АЭП) являются симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии (СФЭ), что объясняется высокой распространенностью и низкой эффективностью лечения этих форм заболевания. В рамках СФЭ наиболее резистентными к медикаментозной терапии признаются фокальные (парциальные) приступы (ПП). Это подтверждается данными эпидемиологических исследований, согласно которым ПП преобладают по частоте над генерализованными приблизительно в 1,5 раза, что, возможно, объясняется их большей резистентностью к лечению и, как следствие, меньшей вероятностью достижения ремиссии [5]. Несмотря на постоянную разработку все новых и новых АЭП, существенного прогресса в лечении СФЭ до настоящего времени добиться не удалось: отсутствуют достоверные данные о большей эффективности АЭП нового поколения по сравнению с традиционными [1].
Между тем пациенты с СФЭ составляют большинство на приеме у «взрослого» эпилептолога, по данным нашего кабинета, в разные годы их число составляет от 87 до 89% [3].
Высокая распространенность и низкая эффективность лечения СФЭ потенцируют разработку все новых АЭП. Одним из них является леветирацетам (ЛЕВ), который был синтезирован в конце XX века в ходе исследований по усовершенствованию пирацетама [1].
К основным механизмам действия ЛЕВ, наряду со способностью блокировать высоковольтажные Ca каналы N и P/Q типов, усиливать поток ионов хлора через ГАМК-и глициновые рецепторы и блокировать потенциал-зависимые калиевые каналы, относится отличающая его от других АЭП способность влиять на нейротрансмиттерную передачу в головном мозге путем взаимодействия с активным гликопротеином синаптических везикул SV2A [14, 26, 27].
Особый интерес представляют экспериментальные данные о снижении эпилептической экспрессии генов под влиянием ЛЕВ в киндлинг-модели амигдалярной височной эпилепсии у грызунов, что позволяет предполагать наличие у ЛЕВ антиэпилептогенного действия, реализуемого на генетическом уровне [1, 17].
Многими исследователями признается, что фармако-кинетические особенности препарата близки к «идеальным» [1, 10].
Как и все современные АЭП, ЛЕВ первоначально был испытан как дополнительный препарат в лечении резистентных СФЭ, продемонстрировав высокую эффективность, отсутствие фармакокинетических взаимодействий и сопоставимое с плацебо количество побочных эффектов [14, 15, 32].
В дальнейшем применение ЛЕВ у пациентов с ИГЭ в моно- и политерапии также позволило добиться обнадеживающих результатов в форме, в том числе высокочувствительными к препарату оказались приступы у больных с ЮМЭ [7, 20, 23, 32].
До недавнего времени ЛЕВ был зарегистрирован в РФ как дополнительный препарат в политерапии СФЭ у лиц старше 16 лет. Однако при неэффективности или непереносимости других АЭП он все же рекомендовался к применению в виде монотерапии и лицам, не достигшим 16 лет, при условии информированного согласия пациента или лица, осуществляющего над ним опеку [1]. Показав свою эффективность и продемонстрировав хорошую переносимость в исследованиях и клинической практике, в 2008 г. ЛЕВ был зарегистрирован в нашей стране для применения в монотерапии генерализованных и фокальных эпилепсий.
С учетом современных особенностей лекарственного обеспечения взрослых больных АЭП в последнее время в Московской области особое внимание уделяется разработке региональных стандартов применения новых АЭП в рамках программ дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) льготным категориям граждан.
ЛЕВ в этой связи уделяется особое внимание. И это не случайно. С учетом объективных факторов, скорее экономического, но не медицинского характера это препарат, спектр применения которого у взрослых за исключением редких случаев практически не имеет ограничений, однако в широкой практике терапии эпилепсии он представлен довольно скромно. В общем объеме потребления АЭП его доля не превышает 5%. Важнейший показатель эффективности АЭП — длительность удержания на терапии. По этому показателю ЛЕВ нередко уступает другим АЭП, однако, как показывает наша практика, отнюдь не в связи с неэффективностью контроля приступов. Решающее значение в большинстве случаев имеют все те же экономические соображения.
Несмотря на все объективные и субъективные сложности, препарат нашел свое место и занял прочные позиции в списке средств для терапии эпилепсии у взрослых, и не только в лечении медикаментозно резистентных ее форм, но и в стартовой монотерапии.
На базе консультативно-диагностического отдела Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (КДО МОНИКИ), его кабинета по оказанию специализированной медицинской помощи взрослым больным эпилепсией, проживающим в Московской области, за период с 2004 по 2009 г. проведен ряд исследований, посвященных различным аспектам терапии эпилепсии: эпидемиологическим, клиническим, фармакоэкономическим. Значительное внимание было уделено новым АЭП, в том числе ЛЕВ, как одному из новейших средств для лечения эпилепсии в отечественной клинической практике: его сравнительной с традиционными АЭП эффективности при различных формах эпилепсии, переносимости, влиянию на параметры качества жизни (реабилитационный потенциал) [6].
Целью работы, которую мы демонстрируем здесь, было изучение эффективности и переносимости ЛЕВ в лечении различных форм эпилепсии у взрослых.
Материал и методы
Представлен опыт применения ЛЕВ (кеппры) у 138 пациентов (76 женщин и 62 мужчин) в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 38±16,5 лет) с различными формами эпилепсии. Возраст дебюта заболевания варьировал от первых дней жизни до 36 лет, длительность активной эпилепсии — от 2 до 38 лет. ИГЭ в этой группе были представлены незначительно, составив 10 (7,2%), существенно преобладали больные с СФЭ — 128 (92,7%).
Обследование включало клинический и неврологический осмотр, рутинную ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, МРТ головного мозга, лабораторные анализы. У всех обследованных был отслежен катамнез сроком от 1 года до 4 лет (в среднем 2,5 года). Эффективность лечения оценивалась на основании дневников приступов, самостоятельно заполняемых больными. Ремиссия была констатирована при полном отсутствии приступов за все время катамнестического наблюдения, улучшение — при снижении частоты приступов на 50% и более (пациенты, достигшие ремиссии и улучшения — далее респондеры, англ. — responder rate), в остальных случаях терапия расценивалась как неэффективная. Во время визитов пациенты были опрошены на предмет наличия и выраженности побочных эффектов терапии.
Качество жизни пациентов изучалось при помощи опросника QOLIE-31(quаlity of life in epilepsy), версия 1 [11].
В абсолютном большинстве случаев ЛЕВ назначался по строго обоснованным показаниям (в целях улучшения обеспечения в рамках ДЛО), которые представлены в табл. 1.
Таблица 1. Обоснования к назначению ЛЕВ
| Критерий, обосновывающий выбор | Число больных | |
| абс. | % | |
| Множественная лекарственная резистентность приступов к традиционным и новым АЭП | 38 | 28,6 |
| Недостаточная эффективность рациональной монотерапии или политерапии традиционными и новыми АЭП | 78 | 56,5 |
| Плохая переносимость терапии другими АЭП | 28 | 20,3 |
| Высокая степень коморбидности эпилепсии и/или большой объем медикаментозной терапии сопутствующих заболеваний | 28 | 21 |
| Когнитивный дефицит, связанный с текущим заболеванием нервной системы или резидуального характера | 35 | 26,3 |
В качестве относительного противопоказания к назначению ЛЕВ учитывались психоаффективные расстройства непсихотического уровня, имеющие клиническую актуальность на момент назначения терапии, в качестве абсолютного противопоказания — психозы (текущие или имевшие место в анамнезе).
Режим дозирования ЛЕВ был следующим: стартовая суточная доза 500 мг, лечебная от 1000 до 4000 мг (в среднем 2000 мг). Монотерапия применялась у 30 (21,7%) пациентов, политерапия у 108 (78,3%). В политерапии были использованы вальпроаты (n=39; 28,3%) карбамазепин (n=41; 29,7%), топирамат (n=27; 19,6%), ламотриджин (n=4; 2,9%) , фенобарбитал (n=2; 1,4%).
Результаты и обсуждение
Эффективность терапии ЛЕВ была максимальной в группе из 25 пациентов с СФЭ и 5 с ИГЭ, получавших лечение в режиме монотерапии, которая включала лишь 3 пациентов, имеющих приступы, проявившие медикаментозную резистентность к другим АЭП. Число респондеров составило в ней 90%. У 63,3% из них достигнута ремиссия, еще у 26,7% — существенное улучшение контроля приступов (табл. 2). Этот факт подтверждает мнение многих авторов о том, что вероятность достижения ремиссии максимальна в случае стартовой монотерапии адекватно выбранным АЭП [21, 22].
Таблица 2. Эффективность ЛЕВ при применении в монотерапии и политерапии
| Эффективность | Политерапия (n=108) | Монотерапия (n=30) | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Ремиссия | 17 | 15,7 | 19 | 63,3 |
| Урежение приступов ≥50% | 41 | 38 | 8 | 26,7 |
| Урежение приступов <50% | 28 | 25,9 | 3 | 10 |
| Отсутствие эффекта | 22 | 20,4 | - | - |
| Респондеры | 58 | 53,7 | 27 | 90 |
| Не респондеры | 50 | 46,3 | 3 | 10 |
В группе больных с политерапией лиц, имеющих истинную медикаментозную резистентность и трудности в контроле приступов, было существенно больше — 73 (67,6%). Однако и в этой группе результаты лечения позволяют говорить о довольно высокой эффективности ЛЕВ (см. табл. 2).
Уникальным свойством ЛЕВ является его способность в ряде случаев решать проблему медикаментозной резистентности даже тогда, когда ни один из существующих АЭП справиться с ней не смог. Вопреки представлениям, сформулированным M. Brodie и соавт. [8, 9], в соответствии с которыми эффективность каждого последующего из последовательно сменяемых АЭП, снижается. ЛЕВ нередко становился тем единственным средством, которое позволяло добиться результата, не достигаемого при применении других АЭП первой очереди выбора. Это может объясняться лишь наличием у ЛЕВ уникальных, не имеющих аналогов механизмов действия. Как видно из представленных в табл. 2 данных, число респондеров в группе пациентов, получающих политерапию, после присоединения ЛЕВ возросло на 21,3% (рПринципиально иной механизм действия, безусловно, обеспечивает ЛЕВ высокий и дополнительный терапевтический потенциал при применении не только в последующей за стартовой монотерапии, но и в комбинированной политерапии с другими АЭП.
Из 10 пациентов с ИГЭ (ЮМЭ — 8, юношеская абсансная эпилепсия — 2) стартовая монотерапия ЛЕВ была назначена 5 больным, в остальных случаях причиной ее назначения была неэффективность или непереносимость предшествующего лечения. По результатам катамнестического наблюдения, ремиссия была достигнута у 8 пациентов, улучшение более 50% — у 2 (100% респондеров). У больных с улучшением продолжали персистировать единичные генерализованные приступы, чаще миоклонии, связанные с действием провоцирующих факторов (недосыпание, пропуск приема препарата, алкоголь).
Как известно, АЭП первой очереди выбора для лечения всех форм ИГЭ на протяжении нескольких последних десятилетий традиционно считаются вальпроаты. Это вполне обосновано их высокой эффективностью и преимущественно хорошей переносимостью. Однако не исключительными являются ситуации, когда применение ВПА может оказаться проблематичным. К ним относятся прогрессирующая прибавка массы тела, связанная с вальпроат-индуцированным повышением уровня плазменного инсулина [33], нейротоксичность с генерализованным тремором, дисменоррея и другие негативные влияния на репродуктивные функции (изменение состава семенной жидкости, поликистоз яичников) [19, 28, 29, 33], опасность тератогенеза [35]. Эти и другие явления иногда ведут к отказу от лечения, так как оказываются субъективно менее приемлемыми, чем редкие или легко протекающие эпилептические приступы. В таких случаях вопрос выбора оптимального АЭП для лечения ИГЭ остается крайне актуальным.
Кроме того, большинство доступных в настоящее время АЭП первой очереди выбора имеют серьезные ограничения для применения при ИГЭ. Так, карбамазепин может аггравировать миоклонии и абсансы, yчащение миоклонических приступов у больных ЮМЭ описано и при использовании ламотриджина [12, 16, 18]. Топирамат, обладающий высокой эффективностью при всех типах приступов в рамках ИГЭ, уступает вальпроат по переносимости и, по мнению некоторых исследователей, не может рассматриваться как АЭП первого выбора у пациентов с генерализованными эпилепсиями [27].
C. Panayiotopoulos [30] считает, что при ЮМЭ леветирацетам может быть отнесен к АЭП первой очереди выбора. Существует мнение, что высокая эффективность и низкая частота побочных эффектов позволяют рекомендовать ЛЕВ наряду с вальпроатами в качестве стартового АЭП не только для лечения ЮМЭ, но и при большинстве форм ИГЭ [4, 24, 27, 34].
При анализе эффективности ЛЕВ при различных видах приступов отмечено следующее. Наибольшую активность ЛЕВ проявлял в отношении первично генерализованных приступов, в том числе миоклонических и абсансов, а также всех типов вторично генерализованных приступов. Активность в отношении изолированных фокальных моторных и сенсорных приступов, особенно простых парциальных, была несколько ниже. Следует отметить, что достоверные отличия эффективности ЛЕВ в отношении различных типов ПП как таковых отсутствовали, различался лишь ответ на терапию в зависимости от формы эпилепсии. Наихудшим он был при резистентных формах височной и лобной эпилепсии (в частности — у больных со склерозом гиппокампа, церебральными корковыми дисгенезиями, синдромом Расмуссена и др.). Таким образом, ответ на терапию зависел не столько от типа приступов в рамках СФЭ, сколько от формы эпилепсии и особенностей ее течения.
При применении ЛЕВ в монотерапии общая частота побочных эффектов составила 16%, однако ни в одном случае они не достигали степени клинической значимости и не потребовали отмены лечения [6]. У 12 (11%) пациентов из группы политерапии ЛЕВ был отменен в связи с клинически значимыми побочными эффектами. Наиболее часто выявляемыми и значимыми нежелательными явлениями были нейротоксичность, выражающаяся в вялости, сонливости и головокружениях — у 8 (6%) пациентов, кожная сыпь — у 1 (0,7%), бессонница — у 1 (0,7%), повышенная психоэмоциональная возбудимость во всех случаях на фоне снижения частоты приступов более 50% от исходной — у 3 (2,3%).
Ценным фармакокинетическим свойством ЛЕВ является быстрое, с первых дней применения, достижение клинического эффекта, что исключает длительное титрование в начале терапии, и весьма актуально в особых клинических ситуациях. Эта особенность ЛЕВ позволяет с минимальными потерями решать задачу быстрой смены АЭП или быстрого введения ЛЕВ в сложных клинических ситуациях, в том числе связанных с побочными эффектами ранее проводимой антиэпилептической терапии [1]. Из всех респондеров группы политерапии у 24 (41,4%) клинический эффект констатирован в течение 1-й недели терапии, у остальных, по мере наращивания дозы, в течение 2—6-й недель.
Нами были предприняты попытки применения ЛЕВ при эпилептическом статусе ПП у 3 пациентов. У всех больных отмечено купирование приступов в день добавления к текущей терапии первых 500 мг ЛЕВ, 2 из них в дальнейшем продолжили прием препарата на постоянной основе. В одном случае имеет место 3-летняя ремиссия на фоне политерапии ЛЕВ 3000 мг в сутки и топираматом 400 мг в сутки, в другом продолжается тяжелое течение заболевания с повторяющимися статусами ПП на фоне политерапии из 3—4 АЭП, включающей ЛЕВ в дозе 4000 мг в сутки (энцефалит Расмуссена). У третьей пациентки после купирования статуса при помощи ЛЕВ в дальнейшем отмечены повышенная психомоторная возбудимость с нарастанием частоты приступов, в связи с чем ЛЕВ был отменен.
Заслуживает внимания показатель приверженности к терапии при лечении ЛЕВ, изученный в общей группе при катамнестическом исследовании. У 50 (36,2%) больных ЛЕВ был отменен по разным причинам: в связи с побочными эффектами у 12 (9%), неэффективностью у 24 (17,4%) и иными причинами, связанными с низкой доступностью препарата у 14 (10%). Остальные 83 (60,1%) пациента продолжают прием препарата. Наилучший показатель удержания на терапии отмечен у больных, достигших ремиссии, среди которых продолжают лечение 29 из 31(93,5%). Из 48 больных с эффективностью контроля приступов более 50% продолжают прием ЛЕВ 36 (75%). Высокая приверженность к терапии в этих группах объяснима ее хорошими результатами. Однако в группах больных с низкой эффективностью лечения (не респондеры) лишь 18 из 53 (34%) продолжают прием ЛЕВ, объясняя свою приверженность к лечению улучшением общего самочувствия и когнитивного статуса («ясная голова»).
Когнитивные расстройства у больных эпилепсией, как показывают многочисленные исследования, — одна из важнейших проблем. Так, по данным Р. Кальвиайнен [2], результаты опроса 1023 больных эпилепсией с просьбой ранжировать в убывающем порядке побочные эффекты терапии АЭП выявили, что когнитивные проблемы были наиболее важными для большинства из них. Влияние ЛЕВ на когнитивные функции, как на важнейший показатель качества жизни, были оценены нами в группе больных, получающих лечение в режиме монотерапии в сравнении с другими АЭП первой очереди выбора для лечении СФЭ (опросник QUALIE-31, версия 1 и его под-шкала «Влияние на когнитивные функции»). Пациенты, принимающие ЛЕВ, оценили свои когнитивные функции максимально высоко по сравнению с пациентам, принимающими вальпроаты, карбамазепин, топамакс и трилептал: частота высоких оценок составила 92% для ЛЕВ и от 57 до 79% для других АЭП, низких оценок при применении ЛЕВ в отличие от других АЭП, не было отмечено ни разу. Различия в оценках когнитивного статуса у больных, леченых ЛЕВ, были статистически значимы (pПозитивное когнитивное воздействие ЛЕВ в сочетании с высокой противоприступной активностью неоценимо в лечении СФЭ, обусловленных органическими поражениями ЦНС у взрослых [13, 31]. Это касается постинсультной и посттравматической эпилепсии, приступов, обусловленных перенесенной нейроинфекцией и др., поскольку позволяет в рамках реабилитационных мероприятий минимизировать объем ноотропной терапии, обладающей, как известно, проэпилептогенным действием.
Эффективность и переносимость ЛЕВ нашли свое отражение в показателях качества жизни больных, которые изучались в группе пациентов, принимавших ЛЕВ в режиме монотерапии. По результатам тестирования, 72% пациентов, получавших ЛЕВ, оценили свое качество жизни как высокое, 20% — как среднее и только 8% — как низкое. Повышение качества жизни больных по данным опросника QUALIE-31 было достоверно (рАктивность ЛЕВ в подавлении интериктальной эпилептиформной активности оценивалась при проведении повторного длительного мониторинга ЭЭГ у получающих препарат пациентов. Не было обнаружено достоверной эффективности ЛЕВ в купировании периодического или продолженного фокального замедления основной активности у больных с СФЭ, но констатировано достоверное (рТаким образом, ЛЕВ продемонстрировал высокую эффективность в лечении различных форм эпилепсии у взрослых при применении как в режиме монотерапии, так и при политерапии. К значимым преимуществам ЛЕВ относятся возможность достижения антиконвульсивной дозы уже с первых дней терапии, высокая «противорезистентная» активность, связанная с уникальным механизмом противоэпилептического действия, и позитивное влияние на когнитивные функции. Наряду с хорошей переносимостью и низкой частотой значимых побочных эффектов это приводит к достижению высоких показателей качества жизни при применении ЛЕВ и несомненно оправдывает затраты на терапию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зенков Л.Р. Кеппра в лечении эпилепсии. М: Прессервис 2007; 49.
2. Кальвиайнен Р. Влияние противоэпилептических препаратов на когнитивные функции и поведение при эпилепсии. Сборник материалов Конференции «Эпилептология в медицине ХХI века» (Москва — Казань 6—10 апреля 2009 г.). Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М 2009; 199—201.
3. Котов С.В., Рудакова И.Г., Котов А.С., Белова Ю.А. Оптимизация ведения больных эпилепсией в Московской области. Восточноевропейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», 4-я: Материалы. Гурзуф 2004; 26—27.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. М: Системные решения 2008; 223.
5. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилепсия: частота в популяции и факторы риска ее развития. Эпилептология детского возраста. М: Медицина 2000; 623.
6. Рудакова И.Г., Морозова О.С., Котов А.С. и др. Влияние современных антиэпилептических препаратов на качество жизни больных эпилепсией. Журн неврол и психиат (Эпилепсия) 2008; 3: 36—40.
7. Abou-Khalil B., Hemdal P. , Privitera M.D. An open-label study of levetiracetam at individualised doses between 1000 and 3000 mg day(-1) in adult patients with refractory epilepsy. Seizure 2003; 12: 3: 141—149.
8. Brodie M.J., Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurulogy 2002; 58: 8: Suppl 5: S2—8.
9. Brodie M.J., Schachter S.C., Kwan P. Fast facts: Epilepsy. Health Press Limited 2005; 127.
10. Contin M., Albani F., Riva R., Baruzzi A. Levetiracetam therapeutic monitoring in patients with epilepsy: effect of concomitant antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 2004; 26: 375—379.
11. Cramer J.A., Perrine K., Devinsky O. et al. Development and cross-cultural translation of a 31-item quality of life questionnaire (QOLIE-31). Epilepsia 1998; 39: 81—88.
12. Crespal A., Genton P. , Berramdane M.P. et al. Lamotrigine associated with exacerbations or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies. Neurology 2005; 65: 672—674.
13. Devinsky O., Elger C. Efficacy of levetiracetam in partial seizures. Epileptic Disord 2003; 5: Suppl 1: 27—31.
14. Dimova S. (ed.) Levetiracetam. Product monograph. UCB SA 2004.
15. Dooley M., Plosker G.L. Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000; 60: 871—893.
16. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy. Brain Dev 2000; 22: 2: 75—80.
17 . Gu J., Lynch B.A., Anderson D. et al. The antiepileptic drug levetiracetam selectively modifies kindling-induced alterations in gene expression in the temporal lobe of rats. Eur J Neurosci 2004; 19: 334—345.
18. Guerrini R., Belmonte A., Genton P. Antiepileptic drug—induced worsening of seizures in children. Epilepsia 1998; 39: Suppl 3:S2—S10.
19. Isojдrvi J.I., Lцfgren E., Juntunen K.S. et al. Effect of epilepsy and antiepileptic drugs on male reproductive health. Neurology 2004; 62: 2: 247—253.
20. Krauss G.L., Betts T., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam treatment of idiopathic generalised epilepsy. Seizure 2003; 12: 8: 617—620.
21. Kwan P. , Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Eng J Med 2000; 341: 314—319.
22. Kwan P. , Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255—1260.
23. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: An open label study. Seizure 2006; 15: 3: 214—218.
24. Long L. Levetiracetam monotherapy during pregnancy: A case series. Epilepsy Behav 2003; 4: 4: 447—448.
25. Lynch Berkley A. The synaptic vesicle protein SV2A in the blinding site for the antiepileptic drug levetiracetam. PNAS 2004; 101: 9861—9866.
26. Madeja M., Margineanu D.G., Gorji A. et al. Reduction of voltage-operated potassium currents by Levetiracetam: a novel antiepileptic mechanism of action? Neuropharmacology 2003; 45: 661—671.
27. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 9566: 1016—1026.
28. Mikkonen K., Knip M., Pakarinen A.J. et al. Growth and lipid metabolism in girls and young women with epilepsy during pubertal maturation. Epilepsia 2005; 46: 7: 1114—1120.
29. Morrell M.J., Flynn K.L., Seale C.G. et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: antiepileptic drug effects on sex-steroid hormones. CNS Spectr 2001; 6: 9: 771—772, 783—786.
30. Panayiotopoulos C.P. The epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. Bladon Medical Publishing 2005; 540.
31. Piazzini A., Chifari R., Canevini M.P. et al. Levetiracetam: an improvement of attention and oral fluency in patients with partial epilepsy. Epilepsy Res 2006; 68: 181—188.
32. Privitera M. Efficacy of levetiracetam: a review of three pivotal clinical trials. Epilepsia 2001; 42: Suppl 4: 31—35.
33. Pylvänen V., Knip M., Pakarinen A.J. et al. Fasting serum insulin and lipid levels in men with epilepsy. Neurology 2003; 60: 4: 571—574.
34. ten Berg K., Samren E.B., van Oppen A.C. et al. Levetiracetam use and pregnancy outcome. Reprod Toxicol 2005; 20: 1: 175—178.
35. Vajda F.J., O’brien T.J., Hitchcock A. et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004; 11: 854—858.
36. Vajda F.J., O’brien T.J., Hitchcock A. et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004; 11: 854—858.
