Ламотриджин в лечении эпилепсии у женщин
Статьи Опубликовано в журнале:«ВРАЧ»; Фармакология; 5; 2007; стр. 44-46.
Г. Авакян, доктор медицинских наук, профессор, РГМУ
Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, которое характеризуется возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов повторными непровоцируемыми приступами нарушения двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций. Распространенность эпилепсии — 5—10 случаев на 1000 населения. 5% населения переносят не менее 1 припадка в течение жизни, 20—30% пациентов заболевание сопровождает всю жизнь [5, 10].
Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза, клиники и лечения эпилепсии, 20—30% больных остаются резистентными к противоэпилептической терапии. По многолетним наблюдениям, главными факторами, отрицательно влияющими на качество жизни больного, являются тяжесть припадков (а не их частота) и некорректная терапия [3].
Особенной остроты достигает проблема эпилепсии у женщин. Специфика женской эпилепсии обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарной и половой систем с суточным и месячным циклическим ритмом, присущими только женщине физиологическими периодами жизни (беременность, роды, лактация). Чрезвычайно актуальны для женщин вопросы социальной адаптации — финансовая независимость, рациональное трудоустройство, возможности профессионального роста, вопросы создания семьи, риск рождения больного ребенка, а также такие психосоциальные проблемы, как тревога и депрессия, низкая самооценка. Эпилептические припадки могут вызывать у женщин нарушение менструального цикла, аменорею, мастопатию, поликистоз яичников и другие нарушения [2]. Все перечисленное позволяет рассматривать эпилепсию у женщин как самостоятельную проблему.
Основные аспекты проблемы — катамениальная эпилепсия; назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП) во время беременности или с оральными контрацептивами; ПЭП и потомство [5].
Пубертатный период характеризуется началом циклического функционирования гипоталамо-гипофизарно-половой системы, альтернативным влиянием стероидных (эстрадиол и прогестерон) половых гормонов на эпилептическую активность и значительным ускорением обменных процессов. Тактика лечения эпилепсии в данный физиологический период заключается в увеличении суточной дозы ПЭП (желательно — под контролем концентрации препарата в плазме крови), учащении ЭЭГ-исследований и осторожной отмене ПЭП даже при медикаментозной ремиссии заболевания продолжительностью более 3 лет [2]. Существенные вариации частоты припадков на протяжении цикла связаны с влиянием стероидных половых гормонов. Жесткая приуроченность эпилептических припадков к менструальному периоду характерна для катамениальной эпилепсии, наблюдающейся у 10% женщин, страдающих эпилепсией. Коррекция статуса женских половых гормонов при эпилепсии у женщин показана при катамениальной эпилепсии, труднокурабельных, резистентных формах заболевания и должна проводиться гинекологом-эндокринологом. Терапия катамениальной эпилепсии с использованием основных ПЭП может осуществляться по следующим направлениям: увеличение дозы ПЭП в предменструальный период и перевод на препараты, не влияющие на концентрацию стероидных половых гормонов.
Известно, что гормоны по-разному влияют на порог судорожной готовности головного мозга [7]. На эпилептическую активность воздействуют конвульсанты: кортизол, тироксин, трийодтиронин, эстрадиол, инсулин, соматотропный гормон, вазопрессин. Антиконвульсантами являются адренокортикотропный гормон, кортизол, альдостерон, прогестерон, тестостерон, мелатонин. Эстрадиолы оказывают выраженное конвульсогенное действие, а прогестерон обладает противосудорожной активностью.
ПЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут влиять на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактин, эстрадиол, тестостерон, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуальности); ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андрогена (что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников). Половые гормоны, в свою очередь, могут воздействовать на уровень ПЭП. Этим обусловлено колебание концентрации ферментиндуцирующих ПЭП во время менструального цикла, в то время как стабильная концентрация ПЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при катамениальной эпилепсии.
Повторные эпилептические приступы и длительная медикаментозная терапия представляют собой стрессорные факторы, на фоне которых возникают изменения функции эндокринной системы, нарушения центральной регуляции вегетативных функций и вовлечение в патологический процесс лимбической системы головного мозга. У женщин, страдающих эпилепсией, повышен риск нарушений репродуктивной функции, аменореи, олигоменореи, гиперандрогенизма, патологического изменения продолжительности менструального цикла, ановуляции и синдрома поликистозных яичников. При идиопатической генерализованной эпилепсии у женщин и назначении вальпроатов чаще встречаются увеличение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы (до 55% случаев) и поликистозные изменения в яичниках (до 40%).
Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Однако сочетанный прием ПЭП, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (влияние на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности гормональных препаратов из-за общих путей метаболизма и более быстрой элиминации препаратов и вследствие этого в 8—12% случаев — к нежелательной беременности [6].
По данным длительных контролируемых исследований течения эпилепсии во время беременности, число приступов возрастает на 50% по сравнению с таковым за 9 мес до беременности.
Увеличение числа приступов связано с отказом от ПЭП (особенно на ранних сроках беременности в связи с беспокойством о возможности их тератогенного эффекта), с гормональными и метаболическими изменениями, осложнениями беременности (например, гестозом), изменением фармакокинетики ПЭП во время беременности (снижение их концентрации в плазме крови).
К снижению концентрации ряда ПЭП в плазме крови могут приводить изменения материнского метаболизма: сниженная резорбция в тонком кишечнике, повышенный метаболизм в печени, увеличение почечного клиренса, низкая связь с белками и повышенный объем циркулирующей крови (повышение материнского объема плазмы и фетоплацентарной ткани).
У большинства (около 75%) пациенток увеличение дозы ПЭП необходимо уже во II и(или) в III триместрах беременности.
Известно, что противоэпилептическая терапия во время беременности повышает риск формирования пороков развития у плода в целом в 2 раза. Этот риск наиболее велик при приеме ПЭП в I триместре беременности и в некоторой степени зависит от дозы препарата. Риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии, и резко различается при приеме разных ПЭП. Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и в меньшей степени карбамазепин дают более выраженный тератогенный эффект; прием некоторых ПЭП во время беременности может приводить к развитию специфических аномалий (например, пороки развития нервной трубки наиболее часто возникают при терапии вальпроатами).
Внутриутробное воздействие противоэпилептических средств ведет не только к врожденным аномалиям, но и к снижению массы тела, замедлению роста, нарушению когнитивных функций, задержке развития речи, аутизму, гиперактивности и миопии у детей [11].
Данные мультицентровых популяционных исследований, проведенных в США и Европе, подтвердили значение дефицита фолиевой кислоты в механизме тератогенности таких ПЭП, как барбитураты, фенитоин, триметадион, карбамазепин. Нарушение синтеза фолиевой кислоты определяет необходимость применения фолиатов у больных эпилепсией женщин в I триместре беременности [9].
Профилактическое лечение фолиевой кислотой позволяет добиться снижения ожидаемых показателей повторного дефекта нервной трубки у новорожденных на 1/3. Поэтому пациенткам с эпилепсией имеет смысл принимать 5 мг фолиевой кислоты в день еще перед беременностью и в I триместре беременности.
Основные причины неэффективности лечения эпилепсии — неправильная диагностика, неверный выбор препарата, неправильная дозировка (только 10% больных, обращающихся по поводу «некурабельных» припадков, получают дозы, соответствующие терапевтической концентрации), нерациональная политерапия, нарушение регулярности лечения [4].
С конца 90-х годов началось создание ПЭП новейшего поколения с заранее предсказуемыми, а в части случаев — и проектируемыми новыми механизмами действия. К этим ПЭП относят Ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, зонисамид и некоторые другие. Появление на лекарственном рынке новых ПЭП повысило эффективность лечения эпилепсии. К таким препаратам относят Ламотриджин. В ряде работ показано, что Ламотриджин обладает массой преимуществ перед традиционными антиконвульсантами, не имеет таких жестких противопоказаний, как карбамазепин, не приводит к увеличению массы тела и поликистозу, высокоэффективен в лечении эпилепсии у женщин, особенно во время беременности [1]. При монотерапии Ламотриджином риск тератогенного эффекта в 3 раза ниже, он не вступает во взаимодействие с противозачаточными средствами.
Первоначально Ламотриджин рекомендовали для дополнительной терапии парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков при недостаточной эффективности других ПЭП. Однако опыт его применения показал, что он может использоваться в указанных случаях и в режиме монотерапии у взрослых пациентов. Препарат имеет линейную фармакокинетику, пик его концентрации в плазме крови достигается спустя 1—3 ч после перорального приема. Период полувыведения Ламотриджина при монотерапии — 24—41ч, связываемость с белками плазмы невысока — 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. На метаболизм Ламотриджина существенно влияют другие ПЭП. При совместном применении с ПЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), метаболизм препарата ускоряется, и период его полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения увеличивается до 60 ч.
Появилось большое количество исследований, посвященных дифференцированному применению Ламотриджина в педиатрической эпилептологии, сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей, частоте и характеру побочных эффектов. Исследование О. Dulac (1994) показало, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса — Гасто) и типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии Ламотриджин оказался эффективным в 73% случаев, при генерализованных судорожных приступах — лишь в 30% наблюдений. F. Besag и соавт. (1997) констатировали высокую эффективность Ламотриджина у 12 пациентов и при статусе абсансов («пик-волновом ступоре»). Препарат давал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной «пик-волновой активности» на ЭЭГ.
Прием Ламотриджина сочетается со стабильной массой тела, что, с одной стороны, повышает комплаентность терапии у подростков, с другой — позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развитие поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подростковом периоде. Это — важное его преимущество в лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста.
Ламотриджин не метаболизируется с участием цитохрома Р-450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что обусловливает его преимущество в лечении эпилепсии у женщин.
ПЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. В отличие от вышеперечисленных ПЭП Ламотриджин не снижает уровня надежности гормональной контрацепции.
Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [8]. В отличие от вальпроата он не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных.
По данным исследований, риск пороков развития при приеме Ламотриджина во время беременности в режиме монотерапии невысок и не превышает популяционного риска — 2—3% [14]. Не замечено также связи приема Ламотриджина во время беременности с развитием каких-либо определенных аномалий. Ламотриджин не оказывает негативного влияния ни на одно из звеньев метаболизма костной ткани и не увеличивает риска развития остеопороза. Авторы отмечают, что в связи с безопасностью Ламотриджина он должен применяется у беременных женщин чаще, чем другие ПЭП [13].
Анализ изменения среднего общего показателя качества жизни выявил высокодостоверное улучшение этого показателя у больных эпилепсией после лечения Ламотриджином.
В декабре 2004 г. на ежегодной 58-й конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy — ILAE). Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривали Ламотриджин [12], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилептическими средствами. Ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывает кожная сыпь, которая может появиться у 7—12% пациентов и, как правило, носит доброкачественный и транзиторный характер. Предупредить развитие кожной сыпи можно путем уменьшения скорости титрования дозы препарата [15].
Обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству — одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии Ламотриджином.
Литература 1. Авакян Г. Н., Юдельсон Я. Б., Маслова Н. Н., Гусев Е. И. Патогенез и лечение эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. - 2003; 9: 9-15.
2. Власов П. Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых // Журн. психиатрии и психофармакотерапии. - 2004; 6: 1.
3. Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. - СПб.: Речь. - 2000. - 201 с.
4. Зенков Л. Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русс. мед. журн. -2000; 8: 10: 411-416.
5. Карлов В. А., Власов П. Н. Клинические и электрофизиологические аспекты катамениальной эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. - 1993; 93: 1: 8-12.
6. Карлов В. А., Власов П. Н. Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых // Журн. невропатол. и психиатр.- 2005; 105: 7: 38-44.
7. Крыжановский Г. Н., Глебов Р. Н. Гормоны и эпилептическая активность // Журн. невропатол. и психиатр.- 1984. - Т. 84, № 6.- С. 930-937.
8. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken on anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy // Seizure. - 2003: 12: 323-329.
9. Burett C., Richens A. Epilepsy and pregnancy; report of an Epilepsy Research Foundation Workshop // Epilepsy Res. - 2003; 52: 147-187.
10. Hauser W. A. Epidemiology of Epilepsy // Advances in Neurology. - 1983; 19: 313-339.
11. Herzog A. G., Seibel M. M., Schemer A. L. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin // Arch. Neurol. -1986; 341-346.
12. Karceski S. The expert consensus Guideline series. Treatment of epilepsi // Epilepsy & Behaviour. - 2001; 2: а1-а50.
13. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative reviewof drug interactions and adverse effects // Drugs. - 2000, jul; 60 (1): 23-33.
14. Tennis P., John A., Messenheimer R. Preliminary result on frequenicy of mayor malformation folloving Lamotrigine monotherapy or poytherapy exposure during pregnancy // Neurology. - 2002, 58 (suppl 3).
15. Yerby M. S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy // Neurology. - 2000; 55 (5 suppl 1): 21-31.
