Рациональный выбор b–адреноблокатора для лечения артериальной гипертензии: фокус на Бисогамму

Профессор В.И. Подзолков, к.м.н. К.К. Осадчий
ММА имени И.М. Сеченова

История использования β–адреноблокаторов (β–АБ) в лечении артериальной гипертензии (АГ) насчитывает уже более 40 лет. Первое сообщение о применении пропранолола при АГ было сделано B. Prichard и P. Gillam в 1964 г. В последующем были синтезированы новые препараты данного класса, выполнено множество клинических исследований, существенно расширились области применения β–АБ в кардиологии. В последние 20 лет β–АБ рассматриваются в числе основных антигипертензивных препаратов и рекомендованы в качестве средств первого ряда в подавляющем большинстве национальных и международных клинических рекомендаций по лечению АГ [1–6].

Снижение артериального давления (АД) под действием β–АБ реализуется через: уменьшение сердечного выброса; угнетение секреции ренина; уменьшение образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады β₁–адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; блокаду пресинаптических β–адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижение вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройку барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса [7,8].

Антигипертензивная эффективность β–АБ изучалась во многих рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), результаты которых обобщались в нескольких мета–анализах. Так, мета–анализ 18 исследований β–АБ и диуретиков в малых и больших дозах, включивший 48 220 пациентов со средним сроком наблюдения около 5 лет, показал, что β–АБ, обеспечивая среднее снижение АД на 5–6 мм рт.ст., достоверно уменьшали риск инсульта и застойной сердечной недостаточности, тогда как влияние на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и частоту развития ИБС оказалось недостоверным [9]. Именно этот крупный мета–анализ во многом определил отношение к β–АБ как к препаратам первого ряда для лечения АГ, что нашло свое отражение в международных и национальных рекомендациях [1–6]. Проведенный позднее сравнительный мета–анализ показал, что β–АБ и диуретики оказались одинаково эффективными с антагонистами кальция (5 исследований, 23 454 больных) по влиянию на частоту инсультов, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), сердечно–сосудистых событий, сердечно–сосудистой и общей смертности. Аналогичные данные были получены и при сравнении β–АБ и диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (3 исследования, 16 161 пациент) [10]. Таким образом, к началу XXI века была накоплена достаточно большая доказательная база по применению β–АБ при АГ, что нашло свое отражение в согласительном документе экспертов Европейского общества кардиологов по β–АБ [7], в котором антигипертензивная эффективность β–АБ и их влияние на конечные точки при сочетании АГ с некоторыми клиническими ситуациями были оценены, как имеющие уровень доказательности А.

Вместе с тем в последние несколько лет были опубликованы результаты ряда новых РКИ и мета–анализов, которые поставили под сомнение эффективность и целесообразность применения β–АБ при неосложненной АГ и стимулировали бурную дискуссию о месте данного класса препаратов в ряду антигипертензивных средств. Были высказаны мнения о том, что настало время отказываться от применения β–АБ при АГ (по крайней мере, неосложненной ИБС и ХСН) [11] и отнести β–АБ к антигипертензивным препаратам 3–го ряда[12]. Подобный подход нашел свое отражение в последних рекомендациях по лечению АГ Британского общества гипертензии [13].

Очевидно, необходим критический анализ имеющихся данных, который бы позволил избежать тенденциозных трактовок и сформировать обоснованное мнение относительно места β–АБ в лечении неосложненной АГ и рационального выбора конкретных препаратов.

Один из первых поводов для сомнений в эффективности β–АБ при АГ дали результаты мета–анализа Messerli и соавт. [14]. В 1998 г. они оценили результаты РКИ β–АБ у пациентов старше 60 лет и обратили внимание на низкую антигипертензивную эффективность β–АБ у пожилых больных. В трех исследованиях атенолол был эффективным в 33–48% случаев, метопролол – в 22%, а пиндолол – в 28%. При этом отношения шансов (ОШ) для развития ИБС, сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), а также смерти составили 1,01; 0,98 и 1,05 соответственно. В результате был сделан вывод о том, что применение β–АБ неэффективно для предотвращения основных осложнений АГ и что эти препараты существенно уступают диуретикам [14]. Необходимо отметить, что у 1701 (83%) больного, включенного в данный мета–анализ, использовался атенолол, a метопролол и пиндолол лишь у 219 и 120 соответственно. Вероятно, во многом с этим связан вывод о неэффективности β–АБ в этой группе пациентов. Ранее исследование MRC показало, что атенолол малоэффективен у пожилых больных АГ, так как он оказался неспособным снизить ни частоту коронарных событий, ни общую смертность и смертность от сердечнососудистых причин [15]. Интересно, что результаты этого мета–анализа, включавшего только пациентов пожилого возраста, сегодня используются авторами в качестве аргумента в пользу неэффективности β–АБ при АГ вообще [16]. И этот факт вызывает недоумение, поскольку в публикации мета–анализа сами же авторы детально обсуждали возрастные особенности гемодинамики в пожилом возрасте, определяющие недостаточную эффективность β–АБ [14].

В 2004 г. был опубликован мета–анализ 9 рандомизированных испытаний с применением атенолола, который вызвал большой резонанс [17]. Было отмечено, что в 4 исследованиях (6825 пациентов) атенолол в сравнении с плацебо не влиял на общую смертность (относительный риск (ОР) =1,01), сердечнососудистую смертность (ОР=0,99) и частоту инфарктов миокарда (ИМ) (ОР=0,99), однако несколько снижал частоту инсультов (ОР=0,85). При сравнении лечения атенололом с другими режимами терапии (5 исследований, 17671 пациент) было отмечено повышение общей смертности в группе атенолола (ОР=1,13), тенденция к увеличению частоты инсульта и сердечнососудистой смертности. Это позволило авторам высказать серьезные сомнения в принципиальной приемлемости атенолола как антигипертензивного препарата и как средства сравнения в многоцентровых контролируемых исследованиях антигипертензивной терапии [17].

Такой вывод представляется достаточно обоснованным, вместе с тем нельзя не отметить и несколько существенных особенностей данного мета–анализа. Во–первых, в большинстве исследований, включенных в мета-анализ, атенолол использовался в невысоких дозах: в 3 из 4 плацебо–контролируемых исследований доза была 50 мг и только в одном 100 мг. Во-вторых, атенолол применялся 1 раз в сутки, хотя его период полувыведения составляет 6–9 час. Очевидно, что такой режим терапии не мог обеспечивать устойчивый контроль АД, особенно в ночные и утренние часы. Значение этого факта трудно переоценить, поскольку хорошо известны отрицательное прогностическое значение ночной гипертензии и связь утреннего подъема артериального давления (АД) с развитием неблагоприятных сердечнососудистых событий. В–третьих, средний возраст больных, включенных в метаанализ, составил 70 лет, что не позволяет экстраполировать результаты мета-анализа на всех больных АГ. В-четвертых, обращает на себя внимание значимая гетерогенность результатов исследований при сравнении атенолола с другими классами антигипертензивных препаратов в отношении влияния на сердечнососудистую смертность и частоту развития ИМ.

2005 г. принес новые данные о месте β–АБ, и, в частности, атенолола, в современной антигипертензивной терапии. В рандомизированном исследовании ASCOT–BPLA, включавшем 19257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии антагонистом кальция (АК) и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): в группе амлодипина частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно–сосудистых событий и вмешательств на 16%, а общая смертность – на 11%. Частота нефатального инфаркта миокарда снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев сахарного диабета (СД) была достоверно выше (на 30%) [18]. Трактуя результаты данного исследования, не стоит забывать, что преимущество амлодипина, выраженное в относительных показателях, в абсолютных цифрах явно не такое большое. Для того чтобы предотвратить одну смерть, необходимо пролечить амлодипином 650 пациентов. По мнению самих авторов, в общей популяции это число будет в два раза больше.

Последующий более крупный мета–анализ [19], проведенный Lindholm и соавт., включавший 14 контролируемых испытаний (105 951 пациент), показал, что при терапии β–АБ по сравнению с другими препаратами относительный риск инсульта был на 16% выше, а при сравнении с плацебо риск инсульта на фоне лечения β–АБ снизился на 19%, что примерно вполовину ниже, чем было показано в предыдущих мета–анализах [19]. При этом в 10 из 14 исследований, включенных в основную часть мета–анализа, использовался атенолол. В оставшихся 4 исследованиях – пропранолол, окспренолол, метопролола тартрат. Лишь в одном исследовании (HAPPY) применялись метопролола тартрат, метопролола сукцинат и опять же атенолол. В 4 сравнительных исследованиях β–АБ и диуретиков с другими препаратами также использовались атенолол, метопролола тартрат и пиндолол. То есть ни в одном из исследований, включенных в этот мета–анализ, не применялись современные β–АБ, такие как бисопролол, карведилол, небиволол и т.д. Вновь при сравнении всех β–АБ с другими препаратами по влиянию на частоту инсульта видна высокая гетерогенность данных, что ставит под сомнение этот факт. В то же время по влиянию на частоту ИМ β–АБ не уступили другим препаратам, хотя и эти данные были гетерогенными. Сравнение же прочих β–АБ (не атенолола) с другими препаратами выявило явные тенденции в пользу β–АБ по влиянию на частоту ИМ (ОР=0,86) и общую смертность (ОР=0,89). Тем не менее авторы пришли к заключению – β–АБ не могут использоваться в качестве препаратов первого ряда у больных АГ.

Интересно, что недостатки мета–анализа Lindholm и соавт. заставили группу норвежских авторов провести дополнительный статистический анализ этих же данных методом Байеса с целью сравнения эффектов атенолола и прочих β–АБ. В результате было отмечено, что частота развития ИМ на фоне приема других β–АБ на 13% ниже, чем на фоне приема атенолола. 95% интервал для развития ИМ на фоне приема прочих β–АБ составил 0,727–1,023. В заключение авторы подчеркнули, что выводы мета–анализа Lindholm и соавт. Следует рассматривать исключительно по отношению к атенололу, но не к другим β–АБ, а также, что «другие β–адреноблокаторы должны остаться фундаментом лечения артериальной гипертензии».

Накапливающиеся данные о недостаточной эффективности β–АБ при АГ стимулировали выполнение новых крупных мета–анализов РКИ [20,21] и вызвали бурную дискуссию о месте β–АБ в лечении АГ [22,23]

Крупный мета–анализ [21] выполнен специалистами Кокрейновского сотрудничества (13 РКИ, 91561 пациент). β–АБ сравнивались с плацебо или отсутствием лечения (4 РКИ, 23613 пациентов), диуретиками (5 РКИ, 18241 пациент), АК (4 РКИ, 44825 пациентов), иАПФ (3 РКИ, 10828 пациентов). По влиянию на общую смертность β–АБ не отличались от плацебо, диуретиков и иАПФ, но проигрывали АК (ОР=1,07). ССЗ на фоне лечения β–АБ развивались реже, чем в группе плацебо (ОР=0,88), в основном за счет меньшей частоты инсультов (ОР=0,80); при этом эффективность β–АБ не отличалась от таковой диуретиков и иАПФ, хотя и была ниже, чем у АК. Однако собственно по снижению числа инсультов β–АБ проиграли иАПФ (ОР=1,30). Частота развития ИБС на фоне лечения β–АБ не отличалась от таковой на фоне приема других препаратов.

Подводя итоги этого мета–анализа, авторы указывают, что 75% пациентов получали атенолол, и на сегодняшний день неизвестно, существует ли разница в эффективности β–АБ у молодых и пожилых больных АГ, а также в эффективности различных β–АБ[21].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день обобщенные данные по эффективности β–АБ при АГ ни как нельзя считать полными и однородными. В подавляющем большинстве РКИ, включенных в мета–анализы использовался атенолол, реже β–АБ первой генерации, часто неселективные, с наличием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), в основном применяемые у пожилых пациентов.

Поэтому вывод о неэффективности всего класса β–АБ при неосложненной АГ представляется, по меньшей мере, преждевременным и недостаточно обоснованным. Очевидно, что данные полученные в отношении атенолола, никак нельзя распространять на весь класс β–АБ.

β–АБ представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде β–адренорецепторов 1 и/или 2 типа. Фармакодинамические эффекты β–АБ обусловлены блокадой естественной адренергической стимуляции этих рецепторов.

Выделяют β₁–селективные (кардиоселективные) пре параты, блокирующие преимущественно β₁–адренорецепторы и неселективные β–АБ, блокирующие β₁ и β₂–адренорецепторы примерно в равной степени (табл. 1).

Таблица 1. Индекс кардиоселективности β–адреноблокаторов

β₁–селективные β–АБ имеют ряд существенных преимуществ перед неселективными: они значительно меньше повышают периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени уменьшают выраженность вазоконстрикторной реакции на катехоламины (и, следовательно, более эффективны у курильщиков), реже вызывают гипогликемию у больных СД, и синдром отмены. β₁–селективные β–АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, в меньшей степени изменяют липидный состав крови. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных β–АБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки β₁–селективность уменьшается.

В настоящий момент среди доступных β–АБ наибольшей β₁–селективностью обладают бисопролол и небиволол.

β–АБ различаются и по наличию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), то есть способности наряду с блокадой одновременно и стимулировать β–адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость β–АБ в жирах и воде. По липофильности все β–АБ можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол).

Липофильные β–АБ характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в ЦНС. Необходимо учитывать, что липофильные β–АБ могут накапливаться при поражениях печени, отрицательно взаимодействовать с рядом препаратов, обусловливать боóльшую частоту побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Но, с другой стороны, такие β–АБ более эффективны. В двух мета–анализах было показано, что у больных перенесших инфаркт миокарда (ИМ), только липофильные β–АБ без ВСА обладают кардиопротективным действием [24,25].

Гидрофильные β–АБ хуже абсорбируются, имеют боóльшие периоды полувыведения, экскретируются почками. Поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов. Не исключается, что более низкая эффективность гидрофильных β–АБ (атенолола) связана с тем, что, проникая в ЦНС в значительно меньших концентрациях, гидрофильный атенолол не увеличивает тонус блуждающего нерва, с чем отчасти связывают антифибрилляторную активность β–АБ [26].

Особое место среди β–АБ занимает бисопролол (Бисогамма). Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет 2 пути элиминации – почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает боóльшую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия (с циметидином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). В то же время сохраняются высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных β–АБ.

Основные фармакокинетические свойства β–АБ представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные свойства β–адреноблокаторов

Таким образом, четко видно, что β–АБ весьма различаются по своим фармакокинетическим характеристиками и фармакодинамическим свойствам, и это позволяет полагать, что более современные β₁–селективные липофильные β–АБ могут быть гораздо эффективнее атенолола.

В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим β–АБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией [27]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [28].

Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому АК (нифедипина) и иАПФ (эналаприла) [29,30]. Важно отметить, что в сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с эффектом иАПФ (эналаприл в дозе 20–40 мг/сут.) [31].

Как указывалось выше, эффективность β–АБ у пациентов пожилого возраста ниже, чем у молодых [14]. Недавно выполненный мета–анализ 21 РКИ (145 811 пациентов) подтвердил эти данные [32]. В плацебо–контролируемых исследованиях β–АБ снижали частоту основных сердечно–сосудистых событий у молодых (ОР=0,86), но не у пожилых (ОР=0,89). В сравнительных исследованиях у молодых β–АБ оказались одинаково эффективными с другими антигипертензивными препаратами у молодых, но не у пожилых. Различие было обусловлено в основном большей частотой инсультов (ОР=1,18). Эти данные еще раз указывают на необходимость учета возраста больных при назначении β–АБ для лечения АГ. β–АБ менее эффективны у пациентов старше 60 лет. В то же время показано, что антигипертензивная эффективность бисопролола не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет [33].

Существенным аргументом против широкого применения β–АБ при неосложненной АГ служит возможность развития СД de novo, иными словами, продиабетогенное действие β–АБ. Недавно способность различных классов антигипертензивных препаратов влиять на число новых случаев СД у больных АГ оценена в мета–анализе 22 РКИ, включавших 143153 пациента [34]. В качестве референтного агента использовались диуретики, для которых отношение шансов (ОШ) было принято за 1,0. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: БРА (ОШ=0,57), иАПФ (ОШ=0,67), АК (ОШ=0,75), плацебо (ОШ=0,77), β–АБ (ОШ=0,90). Таким образом, если сравнивать с плацебо, БРА, иАПФ и АК, все же достоверно снижают число новых случаев СД, тогда как диуретики и β–АБ – увеличивают. Мета–анализ 12 исследований (94492 пациента) показал, что при неосложненной АГ применение β–АБ приводит к 22%–му повышению риска заболеваемости СД [20].

Однако при рассмотрении отдельных β–АБ и РКИ оказывается, что разные препараты обладают разным продиабетогенным потенциалом. Так, в исследовании GEMINI было отмечено повышение уровня гликированного гемоглобина в крови пациентов, принимавших метопролол, и отсутствие такового у принимавших карведилол [35]. Это подчеркивает существенные различия между отдельными β–АБ. В частности, показано, что бисопролол практически не влияет на уровень глюкозы крови у больных СД, при этом не требуется коррекции доз гипогликемизирующих средств [36,37].

Побочные эффекты β–АБ хорошо известны, однако необходимо помнить, что многие из них обусловлены блокадой β₂–адренорецепторов (например, бронхиальная обструкция), что отчетливо проявляется при использовании неселективного β–АБ пропранолола. Применение высокоселективных β–АБ, таких как бисопролол, сопряжено с меньшим количеством побочных действий. Такие нежелательные явления, как эрективльная дисфункция, ухудшение углеводного и липидного обмена, также в основном присущи неселективному пропранололу, который по–прежнему наиболее часто используется в нашей стране. В то же время при проведении открытых плацебо–контролируемых исследований с бисопрололом не было выявлено каких–либо ухудшений таких показателей, как уровень гликозилированного гемоглобина, уровень глюкозы натощак, а также изменений липидного спектра крови. Отмечено также, что качество жизни и эректильная функция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению [38].

Таким образом, бисопролол (Бисогамма) является высокоселективным эффективным β₁–адреноблокатором, имеющим уникальные гидро–липофильные свойства, длительный период полувыведения и связанный с этим удобный однократный режим дозирования, хороший профиль переносимости. Благоприятный профиль побочных эффектов и данные о высокой эффективности препарата в разных возрастных группах позволяют рекомендовать его для широкого использования в лечении АГ.

Литература

1. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β–adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62
2. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta–adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta–blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996 – p. 9–86.
3. Shizukuda Y., Buttrick P.M., Geenen D. et al. Beta–adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. Am J Physiol 1998; 275: 961–968.
4. Lotze U., Heinke S., Fritzenwanger M. et al. Carvedilol inhibits platelet–derived growth factor–induced signal transduction in human cardiac fibroblasts. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39: 576–589.
5. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–71
6. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999:1730 –7.
7. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206–1252
8. 2003 European Society of Hypertension –European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011–53
9. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004 (прилолжение): 1–19
10. Psaty BM, Smith NS, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and meta–analysis. JAMA 1997; 277:739–45.
11. Messerli F, Grossman E, Golbourt U. Are beta–blockers efficacious as first–line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998 Jun 17;279(23):1903–7.
12. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BM J 1985; 291: 97–104.
13. Neutel J, Smith D, Rum C, et al. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Bisoprolol Investigators Group. Am J Cardiol 1993;72(1):41–6.
14. Dahl f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906
15. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–89
16. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should blockers remain the first choicein the treatment of primary hypertension? A meta–analisis. Lancet 2005; 366:1545–53
17. Kaplan NM, Opie LH. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168–76
18. Haasis R, Bethge H Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987; 8: 103–113.
19. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselective beta–blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144–146.
20. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 65–69.
21. Breed J., Ciampricotti R., Tromp G. Et al. Quality of life perception during antihypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 750–755.
22. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta–blockers vs angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (suppl. 5): 145–150.
23. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных β–адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12:721–25
24. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М., Зыкова А.А. β–адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? РМЖ 2002;10:446–49
25. Gheorghiade M., Goldstein S. Beta–blockers in post–myocardial infarction patients. Circulation 2002; 106: 394–398.
26. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 646–52
27. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707–14
28. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. II. Morbidity results. JAMA 1983;250:2814–9
29. Herlitz J, et al. The G teborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1984;53:1D–50D.
30. The MIAMI trial research group. Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI). Eur Heart J 1985;6:190–6
31. Gottlieb S., McCarter R., Vogel R. Effect of beta–blockade on mortality among high risk patients after myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 338: 489–497.
32. The CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricle dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357: 1385–90
33. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta–blockers Prog Cardiovasc Dis 2004;47(1):11–33
34. Poole–Wilson PA et al. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003;89:42–48
35. F.Boutitie, JP Boissel, SJ Connolly, et al. Amiodarone Interaction With –Blockers : Analysis of the Merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) Databases. Circulation 1999;99:2268–75
36. Bardy GH, Lee KL, Mark DB.Amiodarone or an implantable cardioverter–defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352(3):225–37
37. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441–6
38. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765–73
39. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al, for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349–55
40. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo–controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375–80
41. W.J. Remme. The treatment of heart failure. Task Force of the Working Group on Heart Failure of the ESC European Heart Journal 1997 18, 736 – 753
42. Packer M, Fowler M, Rouleau J, et al. COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial). A multicenter randomized double–blind, placebo–controlled study to determine the effect of carvedilol on mortality in severe congestive heart failure Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:24
43. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium Medicum 1999;1(3):109–148
44. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
45. The MERIT–HF Study Group. Effects of controlled–release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well–being in patients with heart failure. JAMA 2000; 283: 1295–1302
46. Poole–Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of cavedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with CHF in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003;362:7–13
47. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005).The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115–40
48. Willenheimer R, van Veldhusen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112(16):2426–35.
49. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3):215–25
50. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult Circulation 2005;112:e154–e235
51. Eichhorn E, Domanski M, Krause–Steinrauf H, Anderson J, Boardman K, Bristow M et al. A trial of the beta–blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659 – 67
52. Broekman C., Haensel S. et al. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. Y Sex Marital Ther 1992; 18(4): 325–331.

Комментарии