Острые коронарные синдромы - не только некроз миоцитов
СтатьиОпубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» № 1/2002
Колумбийский университет, г. Нью-Йорк, США
ЛеРой Е. Раббани
Острые коронарные синдромы продолжают представлять серьезную опасность для здоровья. К ним относятся: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. В последние годы сделаны важные достижения в реваскуляризации, к ним относится принципиально новая методика -установка стентов в коронарных артериях. Параллельно происходил прогресс в лекарственном лечении. При лечении острого коронарного синдрома клиницисты часто используют сочетание разных средств: аспирин, B-блокаторы, нитраты, нефракционированный гепарин, гепарин с низким молекулярным весом, внутривенное введение ингибитора рецепторов к гликопротеину IIb/IIIa, клопидогрель (clopidogrel), коронарные стенты, тромболитические средства, статины и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). При таком широком выборе, одной из наиболее важных задач в нашу эру сокращения расходов является выявление тех подгрупп пациентов, которые имеют наибольший риск серьезных нарушений, и, следовательно, в первую очередь нуждаются в применении наиболее агрессивных методики интервенционной и лекарственной терапии.
У нас не получится адекватного разделения больных на группы риска, если мы будем пользоваться только знанием об особенностях больного, выявленных при физикальном обследовании, вместе с данными ЭКГ и величинами концентрации традиционных сывороточных маркеров некроза миоцитов, таких как фракция MB креатин-киназы и тро-понин I. У пациентов с нестабильной стенокардией или с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST увеличенная концентрация тропонина отражает повышенный риск смерти в ближайшее время [I]. Однако, в отличие от когортных исследований, в клинических исследованиях показано меньшее прогностическое значение тропонина [I]. В одной из недавних работ продемонстрировано, что использование сразу трех маркеров некроза миоцитов - тропонина I, креатин-киназы-MB и миоглобина существенно повысило способность врачей выявлять острые коронарные синдромы, по сравнению с применением каждого из этих маркеров в отдельности [2]. При этом необходимо помнить, что у больных с нестабильной стенокардией хотя и нет признаков некроза миоцитов, но в основе приступа лежит разрыв или эрозия бляшек, и поэтому при нестабильной стенокардии бывает повышен риск сердечных катастроф.
По мере того, как совершенствуется понимание патофизиологии острых коронарных синдромов, растет и наша способность разделять больных на группы риска. В настоящем номере данного Журнала имеется две статьи - одна - de Lemos с соавт. [З], другая - Bayers-Genis с соавт. [4] - с информацией о новых важных маркерах, которыми можно пользоваться для определения степени риска при острых коронарных синдромах. Один из этих маркеров появляется при нейрогормональной активации, другой - при воспалении. De Lemos с соавт. [3] определяли в плазме концентрацию мозгового (В-тип) натрийуретического пептида, обладающего натрийуретическими и вазодилятаторными свойствами, и содержащегося, в основном, в миокарде желудочков. Уровень этого пептида регулируется напряжением стенки желудочков сердца. Всего исследовано 2525 больных с острыми коронарными синдромами. Кровь для анализа на натрийуретический пептид типа В бралась один раз, в среднем (медианное значение времени), через 40 часов после появления ишемических симптомов. Уровень данного пептида оказался прогностическим фактором, указывающим на риск смерти среди больных при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST и при нестабильной стенокардии, а также на риск новой или прогрессирующей застойной сердечной недостаточности и риск нового, либо рецидивного инфаркта миокарда. Более того, связь между долговременным риском смерти и уровнем натрийуретического пептида типа В не зависела от изменений на ЭКГ, а также от таких факторов как от уровень тропонина I, функционирование ночек и наличие/отсутствие клинических признаков застойной сердечной недостаточности. Интересно то, что повышение уровня натрийуретического пептида типа В указывало на менее благоприятный прогноз даже у больных с нестабильной стенокардией, у которых не было некроза миоцитов, определяемого по повышению концентрации тропонина I.
Прогностическая роль натрийуретического пептида типа В, - маркера нейрогормональной активации, - это очень интересный факт, в свете той важной роли, которую играет нейрогормональная активация в развитии инфаркта миокарда. Как В-блокаторы, так и ингибиторы АПФ сдерживают нейрогормональную активацию при остром инфаркте миокарда, и эти препараты играют важнейшую роль во вторичной профилактике инфаркта миокарда. А вот хотя симпатическая нервная система и система ренин-ангиотензин-альдостерон активируются при остром инфаркте миокарда, тем не менее,ингибиторы АПФ не влияют на уровень натрийуретического пептида типа В и норэпинефрина в циркулирующей крови [5]. Кроме того, уровень на-трийуретического пептида типа В является важным фактором, указывающим на риск смерти у больных с застойной сердечной недостаточностью, независимо от ее причины. Кстати, если лечить больных с далеко зашедшей желудочковой дисфункцией высокими дозами ингибиторов АПФ и В-блокаторов, то концентрация натрийуретического пептида типа В все равно остается независимо связанной с риском смерти и с вероятностью прогрессирования сердечной недостаточности [б].
В отличие от устоявшегося знания о вредоносной роли нейрогормональной активации при острых коронарных синдромах, представление о решающей роли воспаления в патогенезе этих синдромов появилось сравнительно недавно. Воспаление несколькими путями способствует разрыву уязвимых атеросклеротических бляшек и поверхностному эрозированию интимы, а ведь оба эти процесса могут привести к коронарному тромбозу [7]. Часто у больных острым инфарктом миокарда имеется множество бляшек с комплексной нестабильностью, что проявляется в неблагоприятных клинических исходах. Следовательно, воспаление может воздействовать на значительную часть коронарного сосудистого древа [8].
Обнаружена связь ряда сывороточных маркеров воспаления с атеросклерозом и с острыми коронарными синдромами, и эта связь не зависит от некроза миоцитов. Из этих факторов воспаления наиболее изученным является С-реактивный белок. Повышенный уровень С-реактивного белка оказался связан с повышенным риском рецидивирования нарушений из всего спектра острых коронарных синдромов, что проявляется независимо от наличия/отсутствия некроза миоцитов [9]. Совсем недавно С реактивному белку стали приписывать прямое атеротромботическое действие. С-реактивный белок индуцирует образование тканевого фактора в моноцитах [10], способствует захвату липопротеина низкой плотности макрофагами [11] и в присутствии сыворотки прямо стимулирует в человеческих эндотелиальных клетках экспрессию молекул адгезии клеток сосудов [12]. Кроме того, С-реактивный белок индуцирует в человеческих эндотелиальных клетках экспрессию протеина I, химически привлекающего моноциты, и этот про-воспалительный эффект можно подавить статином или протеиновым комплексом, который запускает экспрессию рецептора-а, активируемого пролифератором пероксисом [13].
Bayes-Genis с соавт. представили гистологические данные об экспрессии в разорванных и эрозированных бляшках обнаруживаемого-при-беременности плазменного протеина А (РАРР-А), металлопроте-иназы и активатора проатерогенного инсулинопо-добного фактора роста I (впервые определенного у беременных женщин). Такой экспрессии не отмечалось в стабильных бляшках [4]. Уровень РАРР-А в кровотоке был существенно повышен у больных с острыми коронарными синдромами. Повышенный уровень РАРР-А был отличительным признаком для больных с нестабильной стенокардией в отсутствии повышения тропонина I или С-реактивного белка. Таким образом, РАРР-А как маркер воспаления, очевидно, может использоваться для выявления пациентов с повышенным риском разрыва или эрозирования бляшки до и независимо от гибели миоцитов.
Хотя не было установлено, насколько РАРР-А может вызывать деградацию внеклеточного матрикса [4], следует помнить, что этот белок относится к металлопротеиназам. Считается, что образование матриксных металлопротеиназ макрофагальными "вспенившимися" клетками способствует разрыву бляшек у больных с острыми коронарными синдромами за счет потери прочности у фиброзной покрышки уязвимых бляшек [7]. Статины, которые при лечении острого инфаркта миокарда играют очень большую роль в первичной и вторичной профилактике, имеют ряд противовоспалительных эффектов. Статины понижают уровень С-реактивного белка [14], а также стабилизируют атеросклеротические бляшки благодаря тому, что они сокращают содержание липидов и их окисление, ослабляют воспаление, иммунореактивность матриксной металлопротеиназы-2 и апоптоз. В то же время, статины усиливают содержание коллагена в бляшках и повышают концентрацию тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 [15].
Статьи de Lemos с соавт. и Bayes-Genis с соавт., если рассматривать их вместе, свидетельствуют о непреходящей важности все более глубокого изучения механизмов острых коронарных синдромов. Анализы на нейрогормональную активацию (отражаемую концентрацией натрийуретического пептида типа В), и на воспаление (показателем которого является выброс РАРР-А), могут, по самым скромным оценкам, дать некоторый прирост наших возможностей по выявлению пациентов с наибольшим риском при острых коронарными синдромах. При этом мы будем иметь больше данных для выявления больных, за которыми следует резервировать наиболее дорогие и агрессивные методы лечения. Наконец, новые знания о патогенезе могут стимулировать создание новых лекарств, в частности, с противовоспалительным и с противо-нейрогормональным действием, которые позволят улучшить прогноз у больных с острыми коронарными синдромами.
Литература
1. Heidenreich PA, Alloggiamenio T, Melsop К, McDonald KM, Go AS, Hiatky MA. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am CoIl Cardiol 2001;38:478-85.
2. Newby LK, Storrow AB, Gibler WB, et al. Bedside multimarker testing for risk stratification in chest pain units: the chest pain evaluation by crea-tine kinase-MB, myoglobin, and troponin I (CHECKMATE) study. Circulation 2001;103:1832-7.
3. de Lemos JA, Morrow DA, BentleyJH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engi J Med 2001:345:1014-21.
4. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345:1022-9.
5. Foy SG, Crozier IG, Richards AM, et al. Neurohormonal changes after acute myocardial infarction: relationships with haemodynamic indices and effects of ACE inhibition. Eur Heart J 1995;16:770-8.
6. Stanek В, Frey В, Hulsmann M, et al. Prognostic evaluation of neuro-humoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:436-42.
7. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001:104:365-72.
8. GoldsteinJA, Demetriou D, Grines CL, Pica M, Shoukfeh M, O'Neill WW. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000;343:915-22.
9. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin Т in acute coronary syndromes: a TIMI HA substudy. J Am Coll Cardiol 1998;31:1460-5.
10. Cermak J, Key NS, Bach RR, Balla J, Jacob HS, Vercellotti GM. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993;82:513-20.
11. Zwaka TP, Hombach V, TorzewskiJ. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194-7.
12. Pasceri V, Willer.wnJT, Yeh ETH. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000;102:2165-8.
13. Pasceri V, ChangJ, WillersonJT, Yeh ETH. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cell-s by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001;103:2531-4.
14. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999;100:230-5.
15. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation 2001;103:926-33.
