Влияние фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла (препарат Престанс) на механизмы тепловой адаптации у больных артериальной гипертонией

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Системные гипертензии» №3, 2014г.

Ф.Т.Агеев, М.Д.Смирнова, Т.В.Фофанова, О.Н.Свирида, Г.В.Михайлов - Научно-диспансерный отдел ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России;
Б.А.Ревич - Центр демографии и экологии человека Института народнохозяйственного прогнозирования РАН


Резюме
Актуальность.
Влияние медикаментозных препаратов на адаптацию к аномальным температурам – один из важнейших вопросов, поставленных перед практической медициной волнами жары последних лет. Один из спорных моментов – безопасность использования во время аномальной жары антагонистов кальциевых каналов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Цель работы – оценить эффективность и безопасность фиксированной комбинации периндоприла аргинина/амлодипина (препарат Престанс, компания Сервье) у больных артериальной гипертонией (АГ) в период летней жары и его влияние на механизмы адаптации к аномально высоким температурам.
Материалы и методы. В исследование были включены 165 больных АГ 1–2-й степени со средним (69 человек) и высоким/очень высоким (91 человек) риском сердечно-сосудистых осложнений: 69 мужчин и 96 женщин, проживающих в Москве, Московской и Ивановской областях. Всем пациентам проводили измерение офисного артериального давления (АД), биохимический анализ крови, анкетирование: визуально-аналоговая шкала (ВАШ), опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары, уровень продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (малоновый диальдегид – МДА) и активность супероксиддисмутазы (СОД) с помощью стандартных тест-наборов, 30 больным определялась скорость пульсовой волны (СПВ). Первый визит проводился в первой половине июня 2013 г., второй – во время жары (июль 2013 г.), третий – в сентябре 2013 г.
Результаты. В ходе исследования уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) снижался (р Заключение. Терапия Престансом в период летней жары показала себя эффективным и безопасным средством лечения больных АГ, хорошо переносилась, без явлений гипотонии и без негативных электролитных сдвигов, свойственных реакции организма на жару. Улучшение адаптивной реакции организма проявлялось улучшением эластических свойств артерий и снижением оксидативного стресса.
Ключевые слова: артериальная гипертония, волна жары, амлодипин, периндоприл, оксидативный стресс.

Влияние медикаментозных препаратов на адаптацию к аномальным температурам – один из важнейших вопросов, поставленных перед практической медициной волнами жары последних лет. Летняя жара, даже не выходящая за границы климатической нормы, ассоциируется с увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и ухудшением качества жизни больных артериальной гипертонией (АГ) [1]. В частности, пребывание при повышенной температуре может провоцировать усиление образования активных форм кислорода, продуктов свободно-радикального окисления и развитие окислительного стресса в организме, что ассоциируется с худшей адаптацией к жаре. На сегодняшний день малоизучено воздействие кардиопрепаратов на состояние гемодинамики, эластичности сосудистой стенки, электролитного обмена и оксидативного стресса при аномальных климатических условиях, в том числе таких широко используемых групп, как антагонисты кальциевых каналов (АКК) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ).

Цель работы – оценить эффективность и безопасность фиксированной комбинации периндоприла аргинина/амлодипина (препарат Престанс, компания Сервье) у больных АГ в период летней жары, а также ее влияние на механизмы адаптации к аномально высоким температурам.

Материалы и методы

В исследование были включены 165 больных АГ 1–2-й степени со средним (69 человек) и высоким/очень высоким (91 человек) риском ССО, – среди них было 69мужчин и 96 женщин. Клинико-демографические характеристики больных представлены в табл. 1. Критериями исключения были симптоматическая АГ, прием 4 или более гипотензивных препаратов, наличие противопоказаний к назначению ИАПФ и/или АКК, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), перенесенные менее 6 мес назад, острый коронарный синдром, сахарный диабет типа 1 (СД 1) или декомпенсация СД 2, другие эндокринные заболевания в стадии декомпенсации, почечная и/или печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса New York Heart Association. Большинство пациентов (84,9%) на момент исследования уже получали гипотензивную терапию (см. табл. 1), однако у подавляющего большинства (95,8%) целевые значения артериального давления (АД) так и не были достигнуты.

Исследование проводилось в Москве, Московской и Ивановской областях.
Всем пациентам было проведено:

  • измерение офисного АД утром через 24 ч после приема препарата, сидя, после 3 мин отдыха. Трижды измерялись АД и частота сердечных сокращений (ЧСС), записывалось среднее АД двух последних измерений;
  • биохимический анализ крови: креатинин, общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), глюкоза, калий, натрий;
  • анкетирование:
  • визуально-аналоговая шкала (ВАШ),
  • опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары.
У 30 больных, наблюдавшихся на базе НДО ИКК ФГБУ РКНПК, определялась скорость пульсовой волны (СПВ) методом объемной сфигмографии, и проводилась оценка уровня окислительного стресса. Определялось содержание продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (преимущественно МДА) в плазме крови, с использованием диагностических тест-наборов фирмы «АГАТ» (Россия). Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах определяли, используя диагностические тест-наборы RANSOD фирмы RANDOX (USA). На основании результатов анализов рассчитывали отношение МДА/СОД, характеризующее «окислительный потенциал» крови (для расчетов использовали показатели содержания МДА в нмоль/л и активности СОД в ед/гHb). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Визит 1. 1–15 июня 2013 г.
Отбор пациентов, определение критериев включения/исключения. Отмена предшествующей гипотензивной терапии, за исключением b-адреноблокаторов (b-АБ), доза которых оставалась неизменной.

Визит 2. Повторное обследование проводилось при наступлении жары или через 8 нед от момента включения пациента в исследование в случае отсутствия жары. За точку отсчета была выбрана максимальная суточная температура (tmax) выше 29°С. Такая температура рассматривается как критическая для жителей зоны умеренного климата [2]. Как точка отсчета в исследовании, в котором задействовано большое число участников, tmax более удобна, чем среднесуточная, поэтому при составлении плана исследования мы решили ориентироваться именно на нее. Летом 2013 г. была зафиксирована одна волна жары: 4 дня с июня по 3 июля с tmax выше пороговой. В дни среднесуточная температура превышала +22,7°С. Именно такая температура, по многолетним наблюдениям, ассоциируется с ростом смертности и госпитализаций в Московском регионе [3]. Большинство участников исследования были обследованы согласно протоколу либо в эти дни, либо в течение последующей недели. В случае необходимости (при отсутствии достижения целевых цифр АД либо при клинически значимой гипотонии) проводилась коррекция дозы препарата.

Визит 3. Сентябрь 2013 г. Заключительное обследование.
Исследование было открытым несравнительным. Все пациенты получали Престанс в дозе, назначенной лечащим врачом. В ходе исследования доза титровалась в зависимости от цифр АД и переносимости препарата. На 3-м визите 59% пациентов получали Престанс 5/5 (5 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), т.е. начальную дозу препарата; 19% пациентов – Престанс 10/5 (10 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), 15% – 10/10, 4%– 10/5 (10 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), оставшиеся 3% – в дозах 1,25/1,25, 2,5/2/5 и 7,5/7,5.

Результаты

Эффективность и безопасность терапии
Терапия Престансом хорошо переносилась: из исследования преждевременно выбыли 4 (2,4%) пациента – один был госпитализирован с ОНМК, трое отказались от участия по причинам немедицинского характера. Нежелательные явления были зарегистрированы только у 4 пациентов: уже отмеченное ранее ОНМК – 1 (0,6%) пациент, 1 (0,6%) – боли в грудной клетке, 1 (0,6%) – гипертонический криз, у 1 пациента впервые выявлен СД 2. Ни один из пациентов не отказался от приема препарата из-за каких-либо побочных эффектов.

Таблица 1.
Клинико-демографическая характеристика больных

n=165
Возраст, лет 58,6±11,1
Пол (мужчины/женщины) 69/96
Курящие, % 15,8
Работающие, % 55,0
САД, мм рт. ст. 158,0±12,9
ДАД, мм рт. ст. 93,4±8,4
ЧСС, уд/мин 69,8±9,1
Ишемическая болезнь сердца, % 29,7
ГЛЖ, % 13,9
Больные СД, % 12,7
ИМТ, кг/м2 29,3±4,1
Ожирение 1–3-й степени, % 43
Принимаемые препараты, %:
ИАПФ
b-АБ
БКК
Диуретики
БРА
Препараты центрального действия
Статины
Антиагреганты
Нитраты

53,3
42,4
24,9
24,9
10,9
1,8
30,3
38,7
5,5

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, ИМТ – индекс массы тела.

В ходе иссследования систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) статистически значимо снижалось (р Таблица 2.
Динамика САД и ДАД в ходе исследования

n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) p1 Визит 3 p2
САД, мм рт. ст. 157,6±12,9 136,8±11,8 129,9±10,0
ДАД, мм рт. ст. 93,3±8,3 82,6±8,6 80,4±7,3
ЧСС, уд/мин 69,8±9,1 68,2±7,1 0,02 67,3±7,5 0,001

У больных отмечалось улучшение качества жизни, что нашло отражение в росте баллов по ВАШ на всех визитах (рис. 2). Прирост составил в среднем +12,8 балла на 2-м визите (на пике жары) и +22,5 балла на 3-м визите относительного исходного.

Одно из негативных последствий жары – нарушение электролитного баланса организма, в частности, снижение концентрации калия и рост концентрации натрия в плазме крови [1, 4]. И то и другое ассоциируется с ростом числа ССО у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1, 4]. Как видно из табл. 3, у больных, участвующих в нашем исследовании, содержание калия в крови в ходе терапии увеличивалось (р=0,0056), а содержание натрия уменьшалось (р=0,00042), как и уровень креатинина в крови (р=0,018). Содержание ОХС (р Таблица 3.
Изменение биохимических показателей в ходе исследования

n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) p1 Визит 3 p2
ОХС, ммоль/л 5,75±1,10 5,36±1,06 5,17±1,02
ТГ, ммоль/л 1,80±1,27 1,69±1,10 нд 1,63±1,16 0,027
Глюкоза, ммоль/л 5,55±1,00 5,36±0,93 нд 5,42±0,85 0,004
Креатинин, мкмоль/л 84,5±16,4 84,0±18,2 нд 82,2±14,1 0,018
Калий, ммоль/л 4,28±0,49 4,33±0,45 нд 4,41 ±0,53 0,006
Натрий, ммоль/л 142,1±6,4 141,3±6,4 нд 139,9±6 0,0004
Примечание: здесь и в табл. 4: нд - недостоверно.

Жесткость сосудистой стенки
Среднее значение СПВ составляло исходно 15,3±3,0 м/с. Уже на 2-м визите отмечалась тенденция к снижению этого показателя до 14,6±3,2 м/c (p

Оксидативный стресс
Состояние оксидативного стресса отражено в табл. 4.
В ходе исследования у пациентов снизился уровень продуктов свободно-радикального окисления в плазме (МДА; р Таблица 4.
Изменение параметров окислительного стресса у пациентов в ходе исследования

n=30 1-й визит 2-й визит («жара») p1 3-й визит p2
МДА, мкмоль/л 5,7±0,2 2,6±0,1 2,8±0,2
СОД, ед/г Нb 1628,9±118,0 1534,7±71,3 нд 1697,4±76,8 нд
МДА/СОД 4,0±0,3 2,1 ±0,5 2,3±0,5 0,003

Обсуждение

Периндоприл и амлодипин широко используются в лечении больных АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации друг с другом, особенно после успешного завершения двух крупных международных исследований EUROPA и ASCOT [5, 6]. Престанс – фиксированая комбинация периндоприла аргинина и амлодипина, эффективность которой была подтверждена целым рядом зарубежных и отечественных исследований. Так, в исследовании SYMBIO были показаны благоприятные эффекты этой фиксированной комбинации препаратов в разных дозах в различных клинических ситуациях [7].

Высокую эффективность и хорошую переносимость Престанса продемонстрировало и отечественное исследование реальной клинической практики ПРОРЫВ [8]. В исследовании также было достигнуто снижение САД и ДАД с высокой долей пациентов, достигших целевых цифр АД, а кроме того, уменьшение жесткости сосудистой стенки, что нашло отражение в снижении СПВ. Однако было неизвестно, как поведет себя эта комбинация в экстремальных климатических условиях, таких как аномальная жара.

Кардиологические препараты могут в данном случае приносить не пользу, а вред, вмешиваясь в процессы адаптации непредсказуемым образом. Лекарственные препараты могут влиять на состояние гидратации, электролитный баланс, гемодинамику, механизмы терморегуляции, психологическую сферу [9]. Несмотря на актуальность, существует крайне мало данных, касающихся этой проблемы. Небольшое количество экспериментальных работ было посвящено изучению адсорбции, метаболизма и элиминации препаратов под воздействием высоких температур [10]. Эти исследования выполнялись в период короткого и интенсивного воздействия, что трудно соотнести с длительным влиянием жары в повседневных городских условиях [11, 12].

Одно из немногих исследований «случай–контроль» было проведено во Франции во время аномальной жары 2003 г. Insitut de Veille Sanitaire и выявило тенденцию к увеличению риска смерти при назначении антидепрессантов (отношение шансов – 3,98; pОбращает на себя внимание средний возраст участников исследования – 79 лет. По нашим собственным данным, полученным в небольшом ретроспективном исследовании, проведенном на 188 больных с ССЗ, оказавшихся в зоне аномальной жары в 2010 г. в России, прием ИАПФ, напротив, ассоциировался с меньшим числом ССО у лиц старше 65 лет и с меньшим числом дней нетрудоспособности в целом по группе [15]. Другой группой препаратов, ассоциирующихся с меньшим количеством осложнений, были АКК. Так, количество вызовов скорой медицинской помощи у больных, принимавших их, было в 4 раза меньше независимо от возраста и пола.

Лето 2013 г. не было аномально жарким, однако была зафиксирована одна волна жары продолжительностью 4 дня, потенциально способная вызвать рост сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Летом 2012 г., сопоставимым по погодным условиям, в группе больных АГ, получающих «обычную» гипотензивную терапию и наблюдающихся в НДО ИКК РКНПК, отмечалось статистически значимое увеличение числа ССО во время жары [1]. Гипертонические кризы во время жары 2012 г. были у 20% наблюдаемых больных, 7% отменили получаемую гипотензивную терапию из-за клинически значимой гипотонии, 13% – из-за других побочных эффектов препаратов. На появление или усиление одышки во время жары жаловались 20,2% больных, 26,6% – на сердцебиение и перебои в работе сердца. В настоящем исследовании (лето 2013 г.) произошел только один гипертонический криз, и только у двух пациентов гипотония заставила снизить (но не отменить!) препарат. Не было ни одного случая его отмены из-за побочных эффектов, это также говорит в пользу терапии Престансом.

Другим аспектом проблемы является сложность хранения лекарств в жаркий период года. Большинство препаратов должно храниться и транспортироваться при температуре до 25°C, что не всегда соблюдается на практике. В этой связи перспективным представляется использование препарата Престанс – фиксированной комбинации АКК амлодипина и ИАПФ периндоприла аргинина, – дополнительное преимущество которого заключается в устойчивости к перепадам температур [16].

Одним из адаптационных механизмов, особенно актуальных в первые дни жары, является активация симпато-адреналовой системы [17]. Однако этот, по сути, защитный механизм у больных с ССЗ часто дает сбой, приводя к гипертоническим кризам, стойкой тахикардии и частым жалобам на сердцебиения. ИАПФ подавляют активность симпатоадреналовой системы, уменьшая высвобождение норадреналина и снижая центральную симпатическую активность, что в ходе исследования подтверждается небольшим, но статистически значимым снижением ЧСС.

У больных с ССЗ, как и у здоровых лиц, концентрация натрия плазмы крови во время жары увеличивается, а калия – уменьшается, причем эти изменения прямо коррелируют с температурой окружающего воздуха. При более длительной и интенсивной жаре значимо снижается клубочковая фильтрация и повышается уровень креатинина. Лежащий в основе этой реакции механизм – увеличение реабсорбции натрия в потовых железах и почечных канальцах под действием альдостерона и антидиуретического гормона, а также симпатического возбуждения, которое вызывает сужение почечных сосудов и, как следствие, – уменьшение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Параллельно происходит увеличение содержания катехоламинов в плазме и активности ренина и ангиотензина II [18]. Результатом описанных изменений становится повышение осмолярности крови [17], что, в свою очередь, вызывает сильное ощущение жажды, которая является механизмом, направленным на компенсацию потерь жидкости организмом.

Однако динамика концентрации натрия, присущая нормальной адаптивной реакции, не всегда «выгодна» больным с ССЗ. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может вести к избыточной задержке жидкости в организме, нарастанию явлений сердечной недостаточности, повышению АД. Подавляя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, периндоприл вмешивается в описанные ранее процессы. АКК повышают скорость клубочковой фильтрации и обладают слабым натрийуретическим действием. В результате во время жары концентрации калия, натрия и креатинина у участников нашего исследования остались на прежнем уровне, а с наступлением похолодания достоверно снизились. Таким образом, АКК и ИАПФ действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило подозревать их в негативном влиянии на здоровье в периоды аномальной жары. Однако это влияние, по всей видимости, нивелируется вазодилатирующим эффектом указанных препаратов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкожной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры – один из ведущих механизмов теплоотдачи. У пожилых людей и у больных с ССЗ и СД этот механизм регуляции страдает в первую очередь. ИАПФ и в еще большей мере АКК дигидропиридинового ряда вызывают выраженную вазодилатацию кожных сосудов, тем самым способствуют увеличению теплоотдачи и защищают организм от перегревания.

По нашим данным [19], летняя жара провоцирует развитие оксидативного стресса у 2/3 больных с ССЗ, что выражается в увеличении содержания как первичных, так и (в большей степени) вторичных продуктов свободно-радикального перекисного окисления липидов при отсутствии изменений активности фермента, утилизирующего активные формы кислорода. При этом у пациентов, «чувствительных» к оксидативному стрессу, было отмечено увеличение ССО, включая гипертонические кризы, по сравнению с пациентами, у которых соотношение МДА/СОД на пике жары, напротив, снижалось. На фоне терапии Престансом отмечалось уменьшение содержания МДА и оксидативного потенциала крови.

Нормализация цифр АД, оптимизация процессов адаптации и хорошая переносимость лечения закономерно ведут к улучшению качества жизни больных, принимавших Престанс в летний период, что отразилось в росте баллов по ВАШ.

Выводы

1. Терапия Престансом в период летней жары показала себя эффективным и безопасным средством лечения больных АГ, сопровождающимся достижением целевого АД у 73,9%, улучшением качества жизни и повышением приверженности терапии.

2. Терапия Престансом хорошо переносилась, без явлений гипотонии и без негативных биохимических и электролитных сдвигов, свойственных реакции организма на жару.

3. Улучшение адаптивной реакции организма в ответ на жару при приеме Престанса проявлялось улучшением эластических свойств артерий и снижением оксидативного стресса.

Сведения об авторах
Агеев Фаиль Таипович – д-р мед. наук, проф., рук. НДО ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК
Смирнова Мария Дмитриевна – канд. мед. наук, науч. сотр. НДО ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК.
Фофанова Татьяна Вениаминовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НДО ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК
Свирида Ольга Николаевна – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НДО ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК
Михайлов Григорий Викторович – лаборант-исследователь НДО ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК
Ревич Борис Александрович – д-р мед. наук, проф. Центра демографии и экологии человека Института народнохозяйственного прогнозирования РАН

Литература

1. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Свирида О.Н. и др. Влияние летней жары на состояние здоровья пациентов с умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2013; 12 (4): 56–61.
2. Ревич Б. Температурные кривые смертности и область температурного комфорта: Волны жары и смертность: Горячее лето 2010-го в Москве. Электронная версия бюллетеня «Население и общество» – Полит.ру: polit.ru/article/2010/11/15/demoscope439
3. Ревич Б.А., Малеев В.В. Изменения климата и здоровье населения России: анализ ситуации и прогнозные оценки. М.: Ленанд, 2011.
4. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Свирида О.Н. и др. Влияние повышения температуры воздуха на электролитный баланс, гемодинамику и качество жизни больных артериальной гипертонией и возможность профилактического использования препарата Панангин. РМЖ. 2013; 3: 159–64.
5. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
6. The CAFГ investigators, for the ASCOT investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes principal results of the conduit artery evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213–25.
7. SYMBIO: Results of a longitudinal study of optimized blood pressurelowering therapy with fixed combination perindopril/amlodipine. ESH 2010
8. Карпов Ю.А, Деев А.Д. от имени врачей-участников программы «ПРОРЫВ». Неконтролируемая артериальная гипертония – новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения. Кардиология. 2012; 2: 29–35.
9. StЪllberger C, Lutz W, Finsterer J. Heat-related side-effects of neurological and non-neurological medication may increase heat wave fatalities. Eur J Neurol 2009; 16 (7): 879–82.
10. Vanakoski J, SeppКlК T. Effects of a Finnish sauna on the pharmacokinetics and haemodynamic actions of propranolol and captopril in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48 (2): 133–7.
11. Kukkonen-Harjula K, Kauppinen K. Health effects and risks of sauna bathing. Int J Circumpolar Health 2006; 65 (3): 195–205.
12. Ledrans M. Гtude des facteurs de risque de dОcПs des personnes ЙgОes rОsidant И domicile durant la vague de chaleur d'aoЮt 2003 Institut de veille Sanitaire.
13. Michenot F, Sommet A, Bagheri H et al. Adverse drug reactions in patients older than 70 years during the heat wave occurred in France in summer 2003: a study from the French Pharmaco Vigilance Database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15: 735–40.
14. Hausfater Р, Megarbane B, Dautheville S et al. Prognostic factors in non-exertional heat stroke. Intensive Care Med 2010; 36 (2): 272–80.
15. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Свирида О.Н. и др. Влияние приема кардиопрепаратов на адаптацию к высоким температурам больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в условиях аномально жаркого лета 2010 года. Тер. архив. 2013; 3: 45–51.
16. Telejko Е. Perindopril arginine: benefits of a new salt of the ACE inhibitor perindopril, Curr Med Res Opin 2007; 23 (5): 953–60.
17. Гора Е.П. Экология человека. Дрофа, 2007; с. 145.
18. Lammintausta R, Syvalahti E, Pekkarinen A. The change in hormones reflecting sympathetic activity in the Finnish sauna. Ann Clin Res 1976; 8: 266–71.
19. Смирнова М.Д., Коновалова Г.Г., Тихазе А.К. и др. Влияние летней жары на показатели окислительного стресса у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиологич. вестн. 2013; 1: 18–22.

22 июня 2014 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика