Фармакотерапия хронического болевого синдрома неракового происхождения
СтатьиН.В. Стуров
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Хронический болевой синдром (ХБС) является компонентом клинической картины многих заболеваний, что предопределяет его высокую распространённость: только в США ХБС страдают приблизительно 86 млн. человек, а ежегодные социально-экономические потери, связанные с терапией ХБС и утратой трудоспособности, оцениваются в 90 млрд. долларов [1, 2]. Знание патофизиологических механизмов ХБС и более широкое использование при этом состоянии некоторых противоэпилептических препаратов (ПЭП) и антидепрессантов (АД) позволят оказывать больным более качественную медицинскую помощь [2].
Виды болевых синдромов
При проведении дифференциальной диагностики болевых синдромов неракового происхождения важно помнить о принципиальных отличиях острой и хронической боли, Острая боль эволюционно является защитным механизмом на экзо- или эндогенное повреждение и передаётся ноцицептивной системой. Хроническая боль чаще представляет собой неадекватно высокий, продолжительный и стойкий ответ на те или иные повреждающие факторы и может передаваться как ноцицептивно, так и существовать на основе патологической межнейронной циркуляции импульсов преимущественно на центральном уровне (нейропатическая боль). Исходя из этих представлений, при лечении ноцицептивной боли традиционно используют анальгетики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для терапии нейропатической боли применяют средства, воздействующие на систему нейротрансмиттеров (АД и ПЭП) [3].
Пациенты с нейропатическим болевым синдромом предъявляют жалобы на жгучие, колющие, стреляющие или ноющие боли, сопровождающиеся дрожью, парестезиями, чувством онемения. Характерна аллодиния – чувство боли, вызываемое нормальными, безболезненными стимулами. Боль обычно усиливается в ночное время или при физических нагрузках.
При установлении ХБС неракового происхождения необходимо определить, какая именно его разновидность (периферическая нейропатическая боль, центральная нейропатическая боль или боль, не связанная с нейропатией) имеется у пациента, что окажет влияние на терапевтическую тактику (табл. 1).
Таблица 1. Причины хронического болевого синдрома неракового происхождения [4]
| Периферическая нейропатическая боль | Центральная нейропатическая боль | Боль, не связанная с нейропатией, или ненейропатическая (элементы нейропатической боли могут накладываться на основную симптоматику) |
|---|---|---|
|
|
|
Механизм действия ТЦА и ПЭП
Передача болевых импульсов по спинному и головному мозгу осуществляется при участии возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров, а также лимитируется степенью активности натриевых и кальциевых каналов. Норадреналин, серотонин и в наибольшей степени гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) являются физиологическими ингибиторами болевой передачи. Антидепрессанты и противоэпилептические препараты облегчают болевой синдром путём воздействия на указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы (табл. 2).
Таблица 2. Механизмы действия АД и ПЭП при ХБС [5]
| Механизм действия | Препараты |
|---|---|
| Ингибирование обратного нейронального захвата норадреналина | ТЦА (вторичные амины): дезипрамин, нортриптилин |
| Ингибирование обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина | ТЦА (третичные амины): амитриптилин, имипрамин «Новые» антидепрессанты: венлафаксин, дулоксетин Циклобензаприн |
| Блокада натриевых каналов | ПЭП: карбамазепин (Финлепсин), габапентин, ламотриджин |
| Блокада кальциевых каналов | ПЭП: габапентин, прегабалин |
| Улучшение ГАМК-ергической передачи | ПЭП: карбамазепин (Финлепсин) Спазмолитики: баклофен |
ТЦА воздействуют на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов. Агонизм в отношении Н1-гистаминовых рецепторов и связанная с этим седация коррелирует с анальгетическим действием ТЦА. Амитриптилин эффективен так же у пациентов с острой болью [6].
ТЦА удобно разделить на производные вторичного и третичного амина. Вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) довольно селективно блокируют нейрональный захват норадреналина. Третичные амины (амитриптилин, имипрамин) практически в равной степени ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также обладают выраженным холинолитическим действием [2].
«Новые антидепрессанты» венлафаксин и дулоксетин ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не воздействуя на другие нейрорецепторы, в том числе не обладают холинолитическим действием. Механизм действия бупропиона связан с блокадой обратного захвата дофамина (остальные механизмы действия препарата изучены не до конца) [2].
ПЭП угнетают возбуждение в нейронах и усиливают процессы торможения. Эти препараты воздействуют на вольтаж-зависимые (натриевые и кальциевые) и лиганд-зависимые ионные каналы, на специфические рецепторы глутамата и N-метил-D-аспартата, а также возбуждают глициновые и ГАМК-рецепторы (табл. 3) [7]. Некоторые сведения о препаратах, которые можно использовать при ХБС, приведены в таблице 3.
Таблица 3. Антидепрессанты и ПЭП, применяемые при ХБС [7]
| Препарат | Доза | Неблагоприятные побочные реакции (НПР), противопоказания, комментарии |
|---|---|---|
| Антидепрессанты | ||
| ТЦА | НПР: сухость во рту, запор, задержка мочи, седация, увеличение массы тела | |
| Амитриптилин, имипрамин | 10–25 мг; наращивают по 10–25 мг/нед до дозы от 75 до 150 мг на ночь | Выраженное холинолитическое действие, нельзя использовать в пожилом возрасте |
| Дезипрамин, нортриптиллин | 25 мг утром или на ночь; наращивают по 25 мг/нед до 150 мг/сут | Менее выраженное холинолитическое действие |
| СИОНЗС | ||
| Флуоксетин, пароксетин | 10–20 мг/сут, до 80 мг/сут при фибромиалгии | НПР: тошнота, седация, снижение либидо, головная боль, увеличение массы тела; эффект при ХБС слабый |
| «Новые» антидепрессанты | ||
| Бупропион | 100 мг/сут, нарашивают по 100 мг/нед до 200 мг 2 р/сут | НПР: тревога, инсомния или седация, потеря веса, припадки (при дозе выше 450 мг/сут) |
| Венлафаксин | 37,5 мг/сут, наращивают по 37,5 мг/нед до 300 мг/сут | НПР: головная боль, тошнота, повышенное потооделение, седация, артериальная гипертензия, припадки; серотонинергические эффекты в дозе ниже 150 мг/сут; серотонин- и норадренергические эффекты в дозе выше 150 мг/сут |
| Дулоксетин | 20–60 мг/сут в 1–2 приёма при депрессии, 60 мг/сут при фибромиалгии | НПР: тошнота, сухость во рту, запор, головокружение, инсомния |
| ПЭП | ||
| I поколение | ||
| Карбамазепин1 (Финлепсин) | 200 мг/сут, наращивают по 200 мг/нед до 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут) | НПР: головокружение, диплопия, тошнота, апластическая анемия |
| Фенитоин | 100 мг на ночь, дозу наращивают еженедельно до 500 мг на ночь | НПР: тошнота, головокружение, атаксия, невнятная речь, беспокойство, нарушение кроветворения, гепатотоксичность |
| II поколение | ||
| Габапентин1 | 100–300 мг на ночь, наращивают по 100 мг каждые 3 дня до 1800–3600 мг/сут на 3 приёма | НПР: сонливость, утомляемость, головкружение, тошнота, седация, увеличение массы тела |
| Прегабалин1 | 150 мг на ночь при диабетической нейропатии; 300 мг 2 р/сут при постгерпетической невралгии | НПР: сонливость, утомляемость, седация, головокружение, тошнота, увеличение массы тела |
| Ламотриждин | 50 мг/сут, наращивают по 50 мг каждые 2 нед до 400 мг/сут | НПР: сонливость, запор, тошнота, редко жизнеугрожающие кожные реакции |
Клиническая эффективность АД и ПЭП при ХБС
Нейропатическая боль
Эффективность ТЦА в лечении нейропатической боли подтверждена в клинических исследованиях. Другие АД демонстрируют вариабельный эффект при этой патологии. Так, неселективные АД или АД с норадренергической активностью обладают наибольшей эффективностью при нейропатической боли. Амитриптилин и нортриптилин имеют наибольшую доказательную базу из всех АД при терапии нейропатических и ненейропатичеких болевых синдромов [8]. Эффект ТЦА коррелирует с их антидепрессивным действием [9]. Препараты с серотонинергической активностью (типа флуоксетина), как правило, неэффективны в терапии ХБС.
Традиционно при лечении пациентов с нейропатической болью применяют ПЭП, причём чаще других используется препарат первой генерации карбамазепин, особенно при наличии тригеминальной [10] и постгерпетической невралгии [11], а также болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии [12]. Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приёма карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях [13,14].
ПЭП II поколения тоже имеют убедительную базу в плане эффективности при нейропатической боли. В клинических исследованиях габапентин оказался эффективнее плацебо у пациентов с диабетической нейропатией [15] и постгерпетичекой невралгией [16]. Аналогичными свойствами обладает прегабалин [17, 18].
Ламотриджин продемонстрировал эффективность при тригеминальной невралгии [19], невралгии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией [20] и постинсультном болевом синдроме [21]. Препарат неэффективен у пациентов с неспецифической рефрактерной нейропатической болью [22]. Длительное использование ламотриджина во многом ограничивается риском развития опасных для жизни кожных реакций.
АД и ПЭП в целом сравнимы по эффективности при ХБС, особенности имеются лишь в использовании и переносимости препаратов внутри этих групп [23]. Данные различных мета-анализов при сравнении АД и ПЭП рознятся от достоверных различий до отсутствия таковых при терапии нейропатической боли [24, 25]. Например, в одном из двойных слепых рандомизированных исследований не было выявлено отличий в эффективности и переносимости между габапентином и амитриптилином [26].
Ненейропатическая боль
В большинстве случаев при различных ненейропатических болевых синдромах эффективны ТЦА (хотя выраженность их действия может снижаться с течением времени) [27], остальные АД и ПЭП активности при этих состояниях не демонстрируют.
АД имеют среднюю степень эффективности в редуцировании выраженности болевого синдрома и беспокойства, улучшении сна и общего состояния больных фибромиалгией. Сравнительный анализ различных схем лечения фибромиалгии затруднен из-за несоответствия критериев оценки клинического результата. Во многих исследованиях демонстрируется сравнимость эффектов большинства АД, транквилизаторов, циклобензаприна и НПВС, но обращает на себя внимание высокая активность амитриптилина [28].
Флуоксетин оказывает значимое действие при болевом синдроме на фоне фибромиалгии в дозе 80 мг/сут и не обладает таковым в дозе 20 мг/сут [29]. Циклобензаприн (миорелаксант, являющийся по структуре трициклическим соединением) обладает при фибромиалгии слабо выраженным действием [30].
Из ПЭП эффективными средствами при фибромиалгии считаются дулоксетин [31] и прегабалин [32].
АД имеют достоверный (но слабый) эффект при хронической поясничной боли [33]. Наименьшее действие оказывают АД с преимущественной серотонинергической активностью.
Вопрос об эффективности АД и ПЭП при других ненейропатических состояниях (в том числе остеоартрите, ревматоидном артрите) требует дальнейшего изучения. Имеются данные небольших исследований с методологическими издержками, согласно которым, при использовании этих препаратов у 26–68% пациентов наблюдается половинная редукция выраженности болевого синдрома [34].
Литература
