Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов в высоких дозах в лечении артериальной гипертензии

Опубликовано в журнале:
«Российская оториноларингология», 2007, приложение, с. 567-569

О. Кисляк, доктор медицинских наук, профессор, Т. Касатова, кандидат медицинских наук, А. Лабутин РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, как показано исследованиями последних лет, увеличивает число пациентов, у которых может быть достигнуто целевое АД, достоверно повышает приверженность пациентов лечению, а также снижает частоту побочных эффектов. К сожалению, в России на долю фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП), по данным исследования ПИФАГОР III, приходится всего 72% АГП, а назначают их всего 43% врачей. По результатам данного исследования, назначение высокодозовой фиксированной комбинации Нолипрел А Би-форте безопасно и позволяет не только увеличить число пациентов с нормализацией АД при неконтролируемой артериальной гипертензии II и III степени, но и ускорить достижение целевых цифр АД.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, артериальное давление, фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов.

HIGH-DOSE FIXED ANTIHYPERTENSIVE COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION

Professor O. Kislyak, MD; T. Kasatova, Candidate of Medical Sciences; A. Labutin

N.N. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Recent trials have shown that the use of fixed-dose antihypertensive combinations increases the number of patients who can achieve target blood pressure (BP), significantly enhances patient compliance, and reduces the rate of side effects. The proportion of fixed-dose combinations of antihypertensive drugs (AHD) is, unfortunately, as high as 7.2% of the AHDs, as shown by the data of the PIFAGOR III trial and only 43% of physicians prescribe them. According to the results of this investigation, high-dose fixed combination of Noliprel A B-forte is safe and allows one not only to increase the number of patients with BP normalization in uncontrolled grade 2 and 3 arterial hypertension, but also to accelerate target BP achievement.

Key words: arterial hypertension, blood pressure, fixed-dose antihypertensive combinations.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) во многих странах являются основной причиной смерти как мужчин, так и женщин. Большинство случаев смерти от ССЗ связано с ишемической болезнью сердца (ИБС) и инсультом. ССЗ – одна из главных причин смерти и в России, на их долю приходится 56% всей смертности. Вопросы первичной и вторичной профилактики ССЗ неотделимы от коррекции факторов риска (ФР) развития ССЗ, к которым относят повышенное АД, дислипидемию, повышенный уровень глюкозы, курение, малоподвижный образ жизни и др. По общему мнению, ведущее место среди наиболее важных ФР занимает артериальная гипертензия (АГ).

Распространенность АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст.) среди населения в возрасте от 15 лет – около 40%. АГ встречается у 39–41% взрослого населения России и фактически является наиболее часто выявляемым видом неинфекционной патологии. У 95% пациентов с повышенным АД имеется эссенциальная гипертония, которую рассматривают как основной ФР развития ССЗ.

Главная цель лечения больных АГ – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них, так как многочисленные клинические исследования показали, что именно нормализация АД у пациентов с АГ является важнейшим фактором влияния на прогноз с точки зрения профилактики ССЗ. Не вызывает сомнения тот факт, что при АГ у всех больных АД должно быть В Рекомендациях ВНОК и РМОАГ 4-го пересмотра (2010) представлена оптимальная тактика достижения целевого АД у больных АГ с различным сердечно-сосудистым риском. Важнейшие вопросы, связанные с достижением целевого АД, – выбор между монотерапией и комбинированной терапией, выбор антигипертензивного препарата (АГП) или препаратов, решение проблемы использования фиксированных комбинаций и подбор дозы.

Выбор между монотерапией и комбинированной терапией, по современным представлениям, зависит не столько от уровня АД, сколько от наличия сопутствующих заболеваний и ФР развития ССЗ. Считается, что в случаях АГ I степени и отсутствия ССО при монотерапии достижение целевого АД возможно примерно у 50% больных. Поэтому монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или умеренным риском, а перевод этих пациентов на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последней.

С другой стороны, у пациентов c высоким и очень высоким риском достижение целевого АД при монотерапии проблематично. Именно поэтому уже на этапе стартовой терапии рекомендуется использовать у них комбинированную терапию, даже если повышение АД соответствует АГ I степени.

В последние годы показано, что дополнительные возможности для увеличения числа пациентов, у которых может быть достигнуто целевое АД, предоставляет использование фиксированных комбинаций АГП. Комбинированные фиксированные препараты имеют много преимуществ: обеспечивается простой и удобный режим приема, они содержат тщательно подобранные медикаментозные средства с разным механизмом действия в выверенных дозах.

Опубликованный недавно A. Gupta и соавт. (2010) мета-анализ клинических исследований, в которых сравнивали свободные и фиксированные комбинации АГП, содержит данные, согласно которым при использовании фиксированных комбинаций удается увеличить частоту достижения контроля АД в основном благодаря повышению приверженности пациентов лечению. Анализ результатов 6 ретроспективных исследований, в которые были включены 30295 пациентов, показал, что применение фиксированных комбинаций достоверно повышает приверженность пациентов лечению на 29% (относительный риск – 1,29; 95% доверительный интервал – 1,11–1,50), а также значительно (на 20%) снижает частоту возникновения побочных эффектов.

Первым исследованием с применением фиксированных комбинаций АГП было Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial. Оно показало, что применение фиксированных комбинаций снизило АД со 145±18/80±11 до 132±16/74±10 мм рт. ст., а целевое АД в течение 6 мес было достигнуто у 73% пациентов.

К сожалению, в России на долю фиксированных комбинаций АГП, по данным исследования ПИФАГОР III, приходится всего 7,2% АГП, а назначают их всего 43% врачей. Считается, что на старте лечения по соображениям безопасности целесообразно использовать низкодозовую комбинированную терапию (это относится как к свободным, так и к фиксированным комбинациям). У пациентов с высоким и очень высоким риском необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст., а в дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст., для чего может понадобиться повышение дозы АГП и(или) увеличение количества препаратов в комбинации.

Возникает вопрос: действительно ли данные рекомендации при условии их выполнения могут обеспечить эффективный контроль АД у пациентов с АГ? В реальной клинической практике мы этого не наблюдаем. Так, по данным Федерального мониторинга (2009), в России около 70% больных получают АГП, но только около 20% всех гипертоников эффективно контролируют АД. В Италии, по данным M. Volpe и соавт. (2007) и C. Ferri и соавт. (2008), только у 12% пациентов с АГ показатели АД составили 160/100 мм рт. ст., т. е. эти пациенты имели АГ II и III степени.

В связи с этим определенный интерес представляют результаты исследования С. Cuspidi и соавт. (1999). Авторы показали, что соблюдение рекомендаций в сочетании с правильной организацией процесса лечения 700 пациентов с АГ в специализированной амбулаторной клинике смогло обеспечить достижение целевого АД (160/95 мм рт. ст.

Поэтому по отношению к пациентам с АГ, не контролируемой, несмотря на прием АГП, в том числе и в составе комбинированной терапии, как правило, речь идет о необходимости приема достаточно высоких доз препаратов для достижения целевых цифр АД, особенно при наличии АГ II и III степени. В связи с этим интересен вопрос: возможно ли использовать в такой ситуации высокодозовые фиксированные комбинации?

Ответом на него во многом стали результаты исследования СТРАТЕГИЯ А, проведенного в Рос сии. И. Чазова и соавт. (2010) показали, что терапия фиксированным антигипертензивным комбинированным препаратом Нолипрел А форте у 2296 пациентов с неконтролируемой АГ I и II степени безопасна и хорошо переносима. Только 1,4% пациентов были исключены из исследования из-за побочных эффектов. Цели по уровню систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) были достигнуты в 86,1/90,2% случаев. К 12-й неделе у 81,5% пациентов АД составило Применение более высоких доз АГП у пациентов с неконтролируемой АГ обосновано еще и тем, что, помимо снижения давления, при такой терапии снижению частоты ССО способствуют быстрота достижения целевых цифр АД и поддержание его нормального уровня (в клинических исследованиях это определяется как процент визитов, во время которых регистрируют нормальные цифры АД).

Данные эффекты продемонстрированы в исследовании Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) trial: в группе с более ранним гипотензивным эффектом была отмечена достоверно более низкая частота сердечно-сосудистых событий, а также в исследовании International Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST), в котором частота сердечно-сосудистых событий коррелировала с частотой визитов с нормальным АД. Аналогичные данные получены и в исследовании ACCOMPLISH: более быстрое достижение целевых цифр АД и больший процент визитов, характеризующихся хорошим контролем АГ, коррелировали со значительным снижением частоты коронарных и цереброваскулярных событий.

В связи с вышесказанным мы провели исследование, целью которого было изучение эффективности и безопасности фиксированных комбинаций периндоприла А и индапамида в полной и высокой дозе (Нолипрел А форте и Нолипрел А Би-форте) у пациентов с неконтролируемой АГ II и III степени.

В исследование были включены 30 пациентов (21 женщина и 9 мужчин) с неконтролируемой АГ II и III степени (5 пациентов с АГ III степени и 25 – с АГ II степени). Средний возраст пациентов составил 58,9 (18,74) года.

Все пациенты до включения в исследование получали АГП: 24 – свободные комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидных диуретиков (ТД), 6 – блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в комбинации с ТД. Двухкомпонентную комбинированную терапию получали 12 пациентов, 18 – тера пию 3 АГП (в дополнение к комбинации ИАПФ или БРА с ТД 13 пациентов – b-блокаторы, 5 – дигидропиридиновые антагонисты кальция).

Согласно дизайну программы пациентов обследовали во время 5 визитов (рис. 1). Завершающий визит проводили через 12 нед от начала лечения. При всех визитах определяли уровни АД и ЧСС. При 1-м, 3, 4 и 5-м визитах проводили лабораторные исследования, при 1 и 5-м выполняли СМАД, при 1, 4 и 5-м – ЭКГ. Наличие побочных эффектов оценивали при всех визитах.

Рис. 1. Дизайн исследования; ОТ – окружность талии, СМАД – суточное мониторирование АД, ЧСС – частота сердечных сокращений

При 2-м визите, после отмены свободных комбинаций ИАПФ или БРА с ТД, пациенты были разделены на 2 группы. В 1-й группе 14 пациентов с АГ II степени получали Нолипрел А форте (периндоприл А 5 мг+ индапамид 1, 25 мг), во 2-й группе 16 пациентов (11 – с АГ II степени и 5 – с АГ III степени) принимали Нолипрел А Би-форте (10 мг периндоприла А+2,5 мг индапамида).

Динамика снижения АД при офисных измерениях в целом и в группах исследования при 2-м, 3, 4 и 5-м визитах представлена на рис. 2 и 3.

Рис. 2. Динамика снижения САД

Рис. 3. Динамика снижения ДАД

В результате лечения целевое САД (140 мм рт. ст.) достигнуто у 83,4% пациентов, целевое ДАД (90 мм рт. ст.) – у 96,7%. В 1-й группе при 4-м и 5-м визитах САД снизилось на 20,6 и 27,9 мм рт. ст. соответственно, во 2-й – на 33,3 и 36,0 мм рт. ст. соответственно (рис. 4).

Рис. 4. Снижение САД и ДАД

Однако к 4-му визиту 5 пациентам 1-й группы потребовалось увеличить дозу препарата, что и было сделано (больные были переведены на Нолипрел А Би-форте). Показанием к переводу пациентов на Нолипрел А Би-форте было САД >150 мм рт. ст. при промежуточных визитах. При последнем визите прием Нолипрела А Би-форте был рекомендован еще 5 пациентам в связи с недостижением целевых цифр САД (К 5-му визиту Нолипрел А Би-форте получал 21 пациент (из 1-й и 2-й групп), целевое САД было достигнуто у 19 (90,5%) человек, целевое ДАД – в 100% случаев.

В 1-й группе лиц, начавших лечение Нолипрелом А форте, из 14 пациентов целевое САД удалось достичь у 10 (71,5%), однако только 5 человек получали Нолипрел А форте, а 5 в процессе исследования были переведены на Нолипрел А Би-форте.

Через 2 нед от начала лечения во 2-й группе целевое САД было достигнуто у 50% больных, а в 1-й группе – только у 21% пациентов, несмотря на более низкие средние цифры САД в 1-й группе.

В процессе исследования побочных эффектов, связанных с приемом препарата, зарегистрировано не было. Представляют интерес данные о динамике лабораторных показателей: уровнях ОХС, глюкозы, мочевой кислоты, калия, креатинина – см. таблицу. Небольшой объем наблюдений не позволяет говорить о наличии достоверных различий как исходных показателей в группах, так и структуры динамики показателей. В то же время отметим, что, во-первых, длительный (в течение 12 нед) прием Нолипрела А Би-форте существенного не повлиял на лабораторные показатели, а их динамика была аналогичной таковой при приеме Нолипрела А форте. Единственный период, когда отмечалась небольшая тенденция к повышению уровня ОХС, глюкозы и мочевой кислоты, относится ко 2-му визиту (7 дней от начала приема препарата), что может служить основанием для рекомендации проведения контроля этих показателей в данные сроки. Однако впоследствии эта тенденция нивелировалась.

Таким образом, согласно полученным нами данным, прием высокодозовой фиксированной комбинации Нолипрел А Би-форте безопасен и позволяет не только увеличить число пациентов с нормализацией АД при неконтролируемой АГ II и III степени, но и ускорить достижение целевых цифр АД.

ЛИТЕРАТУРА
1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. – 2010; 3: 5–26.
2. Леонова М. В., Белоусов Д. Ю., Штейнберг Л. Л. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III) // Фарматека. – 2009; 12: 98–103.
3. Морозова Т. Е., Юдина И. Ю. Современная стратегия улучшения приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств // Consilium Medicum. – 2010; 1: 22–28.
4. Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Мартынюк Т. В. Первые итоги российского исследования СТРАТЕГИЯ А (Российская многоцентровая программа по оценке эффективности нолипрела А форте у пациентов с артериальной гипертонией высокого риска с недостаточным контролем артериального давления) – на пути оптимизации антигипертензив-ной терапии у больных артериальной гипертонией высокого риска. Системные гипертензии, 2010, 4, http: // www.consilium-medicum. com/magazines/magazines/special/article/20380
5. Cuspidi C., Lonati L., Sampieri L. Blood pressure control in hypertension hospital clinic // J. Hypertens. – 1999; 17: 835–841.
6. Ferri C., Grassi D., Desideri G. Blood pressure control in hypertensive patients/Mediforum. – 2008; Milan, Italy, 15 p.
7. Gupta А., Arshad S., Poulter N. Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents. A Meta-Analysis // Hypertension. – 2010; 55: 399–407.
8. Jamerson K., Bakris G., Dahlof B. et al. ACCOMPLISH investigators. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial // Blood Press. – 2007; 16: 80–86.
9. Volpe M., Tocci G., Trimarko B. et al. Blood pressure control in Italy: results of recent surveys on hypertension // J. Hypertens. – 2007; 25: 1491–1498.
10. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document // J. Hypertension. – 2009; 27: 2121–2158.

Комментарии