Азенапин: применение в клинической практике

А. Б. Шмуклер
Московский научно-исследовательский институт психиатрии

В настоящее время в арсенале психиатров появился ряд новых атипичных антипсихотиков, расширяющих возможности терапии психических расстройств. Один из них – азенапин (тетрациклический дибензо[2,3:6,7]оксепино[6,7-с]пиррол) в 2012 году был зарегистрирован в России под торговым названием сафрис. Препарат обладает рядом свойств, отличающих его от других антипсихотиков и требующих специального рассмотрения.

В частности, существенным отличием азенапина является его производство в виде сублингвальных таблеток, а не формы для приема внутрь, что обуславливает некоторые фармакокинетические особенности препарата. Сублингвальные таблетки азенапина растворяются в слюне достаточно быстро – примерно в течение 10 секунд [4]. Пик концентрации препарата в плазме достигается в течение 0,5 – 1,5 часов. Биодоступность при сублингвальном приеме составляет примерно 35% [3, 4, 9, 13]. При этом необходимо отметить, что при попадании в желудок биодоступность препарата снижается до 2%, что указывает на необходимость предупреждения пациентов о недопустимости проглатывания таблетки при ее приеме (с другой стороны, передозировка препарата с суицидальной целью путем проглатывания его большого количества в связи с этим практически исключена). Кроме того, на биодоступность препарата влияют количество слюны, находящейся в полости рта, прием пищи и жидкости. Так, употребление воды ранее 10 минут после приема таблетки значительно снижает биодоступность, поэтому рекомендуется не есть и не пить в течение этого периода. Еда в течение 4 часов сразу после использования лекарства снижает биодоступность на 13%, а употребление жирной пищи перед его приемом – на 20%. Таблетку не следует жевать, крошить и брать влажными пальцами.

Таким образом, с практической точки зрения, наряду с возможностью хорошего контроля над приемом препарата и ранним началом действия (исключаются попытки спрятать таблетку «за щеку» вследствие ее быстрого растворения в слюне и всасывания с коротким периодом попадания в кровоток), следует иметь в виду ряд ограничений, связанных с режимом приема пищи. Последнее, безусловно, нуждается в специальном внимании со стороны лечащего врача, пациента и его родственников.

Средний период полужизни препарата колеблется от 13,4 до 39,2 часов (нижняя граница данного интервала, по-видимому, и объясняет рекомендации приема препарата 2 раза в день). Равновесная концентрация достигается через 3 дня при двукратном приеме [4]. Азенапин имеет 38 метаболитов, без какого-либо преобладания одного из них. При этом, у них отсутствует специфический антипсихотический эффект, во-первых, из-за низкой аффинности к соответствующим рецепторам, а во-вторых, вследствие невозможности преодолеть гематоэнцефалический барьер. Элиминация препарата и его метаболитов приблизительно в равной степени осуществляется печенью и почками. В метаболизме азенапина существенную роль играет цитохром Р450 (наибольшее значение имеет CYP1A2, затем следует CYP3A4 и в наименьшей степени задействован CYP2D6), что следует учитывать при лекарственном взаимодействии в случаях необходимости использования других лекарственных средств [1, 3, 4, 9, 10, 12, 13, 16, 17]. Например, назначение ингибиторов CYP1A2, в частности флувоксамина, может увеличивать экспозицию азенапина на 30%, а применение CYP1A2-индукторов (карбамазепин) – снижать на 20%. Ингибирование азенапином CYP2D6 может приводить к двукратному увеличению концентрации пароксетина. Кроме того, влияние на CYP2D6 может оказаться существенным при комбинации препарата с рядом антипсихотиков, метаболизм которых также связан с данным ферментом.

При тяжелом поражении печени концентрация азенапина может увеличиваться семикратно, в связи с чем в этих случаях его назначение не рекомендуется, что, однако, не распространяется на легкие или умеренные нарушения [1, 3, 4, 11]. Данные о фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью ограничены. Тем не менее, отмечается, что коррекции дозы в зависимости от почечной функции не требуется.

Азенапин является потентным антагонистом допаминовых, серотониновых, норадреналиновых и гистаминовых рецепторов, не обнаруживая значимой активности в отношении мускариновых холинергических рецепторов [1, 3, 4, 9, 10, 12, 16, 17], что обуславливает низкую вероятность развития соответствующих побочных эффектов. Позитронно-эмиссионные томографические исследования показывают, что сублингвальное назначение азенапина в дозе 4,8 мг дважды в день позволяет достичь среднего уровня связывания с D2-рецепторами 79%, что практически соответствует требуемому для антипсихотического эффекта уровню в 80% при рекомендуемых терапевтических дозировках.

Азенапин зарегистрирован для лечения больных шизофренией и биполярным расстройством (маниакальных и смешанных состояний). Согласно резюмирующим документам, подготовленным FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами, США) [4], к 2007 году было проведено 51 завершенное клиническое исследование азенапина и 12 – еще продолжались. 29 завершенных исследований были посвящены клинической фармакологии препарата, с участием здоровых добровольцев и лиц с почечной или печеночной недостаточностью (745 чел., в 88% случаев доза препарата составляла менее 10 мг в день), а 8 исследований – анализу фармакологических результатов у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством (343 чел., доза 10 – 20 мг в день). Оставшиеся четырнадцать завершенных исследований (II и III фазы, причем лишь небольшая часть из них была опубликована в рецензируемых журналах) были направлены на изучение результатов лечения больных шизофренией (азенапин получали 1778 пациентов) и биполярной манией (азенапин получали 473 чел.).

В частности, в четырех исследованиях [1, 4, 13, 17] изучалось эффективность и переносимость препарата у стационарных больных с обострением шизофрении (длительность терапии 6 недель, общее количество больных 1334 чел., в том числе азенапин в дозе 5 – 10 мг 2 раза в день получали 579 чел.; в случаях улучшения состояния пациенты могли быть выписаны из больницы на 2 или 3 неделях лечения) по сравнению с плацебо и активным контролем (галоперидол, рисперидон, оланзапин). Обращает на себя внимание довольно существенная выраженность расстройств: при включении больных в исследование среднее значение суммарной оценки по PANSS превышало 85 баллов (в двух исследованиях было выше 90 баллов). В большинстве случаев через 6 недель терапии среднее улучшение составляло 14,5 – 16,2 баллов (только в одном случае оно было ниже – 9,4 балла). При этом, количество респондеров с использованием 20% критерия улучшения достигало 53%; при использовании более жесткого критерия терапевтического ответа (30% улучшения от исходного уровня) – 38%. NNT (the Number Need to Treat – среднее количество больных, которых необходимо пролечить исследуемым методом, чтобы получить положительный результат по сравнению с другой терапией, в данном случае с плацебо) находилось в интервале 6 – 10 .

Эффективность длительной поддерживающей терапии азенапином была изучена в 26-недельном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводившимся после 26-недельной открытой фазы: около 700 «стабильных» больных шизофренией были включены в открытую фазу, получая 5 или 10 мг азенапина 2 раза в день; после 26 недель терапии пациенты, остававшиеся стабильными (386 чел.), перешли в двойную слепую фазу, продолжая получать исследуемый препарат или распределившись в группу плацебо [13]. По завершении исследования число больных с обострением симптоматики было значительно ниже в группе азенапина (12,1%) по сравнению с плацебо (47,4%; p) Результаты исследований влияния азенапина (в сравнении с оланзапином) на негативную симптоматику у больных шизофренией с доминированием последней показали, что, хотя на 26 неделе терапии значимых различий между препаратами выявлено не было, на 52 неделе лечения азенапин значительно превосходил препарат сравнения [13, 17].

Значительный интерес вызывает публикация, в которой представлены результаты терапии больных шизофренией после перехода на азенапин с других антипсихотиков (2/3 пациентов получали один препарат, а остальные – два и более; около 80% – антипсихотики второго поколения) [2]. Анализу подвергся пул пациентов (949 чел.), принимавших участие в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых клинических исследованиях и обнаруживающих персистирующую негативную симптоматику при стабилизации продуктивных расстройств. Продуктивная симптоматика оставалась стабильной в течение, как минимум, 5 месяцев, что дополнялось периодом непосредственного наблюдения за пациентом в течение 30 дней (то есть период стабильного состояния продолжался не менее 6 месяцев). Кроме отсутствия увеличения тяжести симптоматики больные в этот период не должны были госпитализироваться или усиливать интенсивность психиатрического обслуживания вне стационара.

После периода наблюдения осуществлялась рандомизация в группы терапии азенапином (485 чел.) или оланзапином (444 чел.), причем допускалась как быстрая смена лечения (в течение 3 дней), так постепенный переход. На момент перевода на новый препарат в группе больных, в дальнейшем получавших азенапин, интенсивность предшествующего лечения составляла (в среднем): для оланзапина – 14,1 мг/день, для рисперидона – 6,2 мг/день, для кветиапина – 378,5 мг/день, для зипрасидона – 97,5 мг/день, для арипипразола – 18,9 мг/день; в группе пациентов, в дальнейшем получавших оланзапин – 13,2 мг/день, 6,8 мг/день, 453,6 мг/день, 93,6 мг/день и 21,0 мг/день соответственно. Допустимый максимальный срок перехода на новую схему лечения составлял 4 недели (медиана в обоих случаях – 7,0 дней при колебаниях от 1 до 20 дней для азенапина и от 1 до 17 дней для оланзапина). Последующие 22 недели пациенты получали монотерапию одним из исследуемых препаратов.

Доза азенапина составляла 5 мг дважды в день в течение первой недели лечения, а затем 5 или 10 мг 2 раза в день в зависимости от решения исследователя. Оланзапин назначался в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении первой недели, а затем – в диапазоне 5–20 мг в сутки. Со второй недели перехода на новый антипсихотик делалась попытка постепенной отмены корректоров экстрапирамидной симптоматики (если они использовались ранее), однако и в этот период, и в дальнейшем при необходимости допускалось их использование. Для купирования тревоги или ажитации можно было назначать бензодиазепины в дозе, не превышающей эквивалент 4 мг лоразепама в сутки. Для коррекции нарушений сна допускалось использование золпидема (2,5–10 мг в день), залеплона (5–20 мг в день) или зопиклона (7,5–15 мг в день).

После перехода на новый препарат средняя тяжесть расстройств по субшкале позитивной симптоматики PANSS изменилась незначительно. Уровень выбывания пациентов составил для азенапина 36,6%, для оланзапина 24,6% и не различался в зависимости от темпа смены лечения (для азенапина – 38,8% при резкой смене препарата и 36,5% при медленной; для оланзапина – 29,7% и 21,3% соответственно). Уровень выбывания из исследования вследствие недостаточной эффективности терапии был примерно одинаковым для обеих групп: 3,0% и 2,6% соответственно. Побочные эффекты чаще наблюдались в первый месяц перехода на новое лечение и были сходными в обеих группах: сонливость (9,9% и 13,3%), бессонница (9,9% и 5,3%) и головная боль (7,5% и 5,5%). В дальнейшем эти явления также встречались чаще других. Большинство нежелательных явлений терапии были легкими или умеренно выраженными, существенно не отличаясь в зависимости от проводимой предшествующей терапии (антипсихотики первого поколения, второго поколения или препараты пролонгированного действия).

Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что переход с лечения другими антипсихотиками на азенапин (причем как постепенный, так и быстрый) при использовании адекватных доз является достаточно безопасной и удовлетворительно переносимой терапевтической тактикой. Хотя уровень выбывания из исследования был несколько выше для азенапина, чем для оланзапина, он оказался сравнимым с данным показателем для лекарственных средств с хорошей переносимостью.

Исследования, направленные на изучение купирующей терапии азенапином (977 чел., 3-недельный курс) маниакального или смешанного эпизода, осуществлялись в сравнении с оланзапином и плацебо [3, 4, 6–10, 17]. Эффективность лечения определялась с помощью шкалы мании Янга (YMRS). Оба препарата показали значимые преимущества по сравнению с плацебо (улучшение от исходного уровня (28 – 30 баллов) для азенапина составляло 10,8–11,6 баллов, для оланзапина – 12,7–14,7 баллов, для плацебо – 5,5–7,9 баллов), причем различия определялись уже после второго дня лечения. Post hoc анализ результатов изучения пула пациентов, у которых отмечалась депрессивная симптоматика (смешанные состояния), выявил ее значительную редукцию при использовании азенапина, статистически значимо отличающуюся от плацебо как в начале лечения (на 7 день), так и при завершении трехнедельного курса [15].

Продолжение лечения маниакальных состояний у рассматриваемого выше контингента больных (суммарная длительность терапии 12 и 52 недели) выявил близкие показатели эффективности (уровень терапевтического ответа и достижения ремиссии) при применении как азенапина, так и препарата сравнения – оланзапина [3, 17]. Присоединение азенапина к тимостабилизаторам (литий или вальпроаты) позволил достичь лучших результатов (длительность наблюдения – 12 недель) в сравнении с монотерапией последними [3, 17].

Анализ побочных эффектов терапии азенапином включал сведения о лечении больных шизофренией (1778 чел.) и биполярным расстройством (473 чел.), из которых 298 чел. получали дозу менее 10 мг в сутки (13%), а остальные 1953 пациента (87%) – 10–20 мг/сут., причем 252 больных применяли препарат, как минимум 26 недель, 225 больных – не менее 1 года [4]. Кроме того, в 2009 г. стали доступными данные еще о 1209 пациентах, получавших азенапин, включая 547 чел, принимавших препарат в рамках длительных исследований.

Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в исследованиях, направленных на изучение купирующей терапии у больных шизофренией, была примерно одинаковой во всех группах: азенапина, оланзапина, рисперидона, галоперидола или плацебо, достигая 7 – 9% [4]. Данный показатель в длительных исследованиях составлял 14% для азенапина и 9% для оланзапина; уровень завершенных суицидов – 0,6 и 0,3% соответственно. В краткосрочных исследованиях биполярного расстройства уровень СНЯ составлял 5% для азенапина, 4% – для оланзапина и 7% – для плацебо. Отказ от продолжения лечения вследствие нежелательных явлений терапии в случаях применения азенапина составлял 15%, оланзапина – 12%, рисперидона – 23%, галоперидола – 10% и плацебо – также 10%. В 6-недельных исследованиях больных шизофренией, при использовании азенапина чаще, чем при применении плацебо наблюдалась, сонливость, экстрапирамидная симптоматика (ЭПС) и онемение полости рта (у 5% больных, хотя данные постмаркетинговых исследований – выше). У части больных развивалось нарушение вкусовых ощущений, которое, наряду с ощущением онемения полости рта, могло продолжаться до 10 минут, а в отдельных случаях – до получаса. При биполярном расстройстве, кроме перечисленных, отмечались головокружение, увеличение аппетита и прибавка в весе [3, 4]. При этом, ЭПС при назначении азенапина встречалась реже (13,6%), чем в случаях использования галоперидола (39,1%), но чаще, чем у плацебо (7,8%), оланзапина (8,8%) и рисперидона (7,5%). В краткосрочных исследованиях при биполярном расстройстве частота возникновения ЭПС при назначении азенапина была сопоставима с ее развитием у больных из группы оланзапина (10,0 и 9,4% соответственно), но выше, чем у плацебо (4,4%).

Несмотря на вероятность развития ортостатических нарушений (вследствие антагонизма к альфа-1-адренергическим рецепторам), на практике частота их развития при назначении азенапина сопоставима с плацебо (у больных шизофренией 0,17 и 0,26 соответственно, при биполярном расстройстве – 0,3% и 0 соответственно). Лечение азенапином, как правило, не оказывает существенного влияния на лабораторные показатели, так же как и на сердечную проводимость [4]. Последний показатель сопоставим с изменениями, наблюдаемыми при использовании кветиапина. При этом ни в одном случае увеличение интервала QT не достигало патологического уровня (увеличение выше 500 мс или более чем на 60 мс от исходного уровня). Повышенное значение уровня пролактина наблюдалось в 0,4% случаев использования азенапина (для плацебо – 0). Динамика изменения веса у больных, получавших азенапин, была более благоприятной по сравнение с другими атипичными антипсихотиками, особенно оланзапином. Причем прибавка массы тела не была дозозависимой, обнаруживая обратную связь с изначальным весом: среди лиц с высоким индексом массы тела (ИМТ) было наименьшее количество пациентов, прибавивших 7% и более. Наиболее выраженные различия в этом отношении между азенапином и оланзапином отмечались среди пациентов с ИМТ менее 23 кг/м2. В целом, показано, что при использовании азенапина в течение первых трех недель терапии, как правило, не наблюдается значимых изменений уровня пролактина, холестерина, трансаминаз, триглицеридов и глюкозы натощак [1, 3, 9, 10]. При длительной терапии эндокринные и метаболические нарушения выражены, преимущественно, лишь в незначительной степени.

Специально проведенное изучение применения азенапина у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с психозом (без деменции) показало его хорошую переносимость, в целом существенно не отличающуюся от наблюдаемой у лиц более молодого возраста, как в случае более медленного наращивания дозировок до терапевтически эффективных, так и при обычной схеме титрации [5]. Полученные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозировок азенапина при применении у больных старших возрастных групп. Фармакокинетика препарата у подростков (старше 13 лет), по-видимому, не отличается от таковой у взрослых [4].

Анализ совокупности публикаций, посвященных применению азенапина, позволил ряду авторов дать определенные клинические рекомендации [4, 6, 13]. В частности, указывается, что доза азенапина 5 мг 2 раза в день близка по эффективности назначению 10 мг 2 раза в сутки (в последнем случае, однако, возможен несколько более быстрый темп редукции симптоматики) при меньшем уровне побочных эффектов (более высокие дозы клинически не изучались). Коррекции дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы, при почечной недостаточности или легком/умеренном поражении печени (препарат не рекомендуется в случаях тяжелого поражения печени). Кроме стандартных дозировок может использоваться доза 15 мг в сутки (5 мг утром и 10 мг вечером, учитывая возможные преимущества вечерней седации; последняя развивается обычно в начале терапии и большинство пациентов адаптируются к ней в дальнейшем). Препарат требует особого режима приема, в частности, учитывающего время питания и употребления жидкости. Это, а также возможные необычные ощущения в полости рта требуют на начальном этапе использования препарата подробных пояснений со стороны врача, что способствует лучшей комплаентности. Кроме того, сублингвальные таблетки позволяют в большей степени контролировать их прием (в частности, при недобровольном лечении).

Данные многочисленных исследований азенапина указывают его на эффективность при купирующей терапии у больных шизофренией и биполярной манией [14]. Эффект препарата обнаруживается также в случаях поддерживающего лечения и при профилактике повторных обострений. В целом, эффективность азенапина близка к таковой у других атипичных антипсихотиков, что, при хорошей переносимости препарата, позволяет рекомендовать его для использования в клинической практике.

Новый атипичный антипсихотик азенапин в виде сублингвальных таблеток применяется в дозе 5 или 10 мг 2 раза в сутки. Препарат требует особого режима приема, в частности, учитывающего время питания и употребления жидкости. Коррекции дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы, при почечной недостаточности или легком/умеренном поражении печени (препарат не рекомендуется в случаях тяжелого поражения печени). Данные многочисленных исследований азенапина указывают его на эффективность при купирующей терапии у больных шизофренией и биполярной манией. Эффект препарата обнаруживается также в случаях поддерживающего лечения и при профилактике повторных обострений. В целом, эффективность азенапина близка к таковой у других атипичных антипсихотиков, что, при хорошей переносимости препарата, позволяет рекомендовать его для использования в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bishara D., Taylor D. Asenapine monotherapy in the acute treatment of both schizophrenia and bipolar I disorder // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2009. Vol. 5. P. 483–490.
2. Cazorla P., Mackle M., Zhao J. et al. Safety and tolerability switching to asenapine from other antipsychotic agents: polled results from two randomized multicenter trials in stable patients with persistent negative symptoms in schizophrenia // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2012. Vol. 8. P. 247–257.
3. Chwieduk C.M., Scott L.C. Asenapine. A review of its use in the management of mania of adults with bipolar I disorder // CND Drugs. 2011. Vol. 26, N 3. P. 251–267.
4. Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorbed second-generation antipsychotic // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63, N 12. P. 1762–1784.
5. Dubovsky S.L., Frobose C., Phiri Ph. et al. A short-term safety and pharmacokinetic profile of asenapine in older patients with psychosis // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2012. Vol. 27. P. 472–482.
6. Gonzalez J.M., Thompson P.M., Moore T.A. Review of safety, efficacy, and side effect profile of asenapine in the treatment bipolar I disorder // Patient preference and adherence. 2011. Vol. 5. P. 333–341.
7. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J. et al. A 3-week randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania and in bipolar mania and mixed state // Bipolar Disord. 2009. Vol. 11, N 7. P. 673–686.
8. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J. et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, placebo-controlled trial // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 122, N 1–2. P. 27–38.
9. McIntyre R.S. Pharmacology and efficacy of asenapine for manic and maxed state in adults with bipolar disorder // Expert Rev. Neurother. 2010. Vol. 10, N 5. P. 645–649.
10. McIntyre R.S. Asenapine: a review of acute and extension phase data in bipolar disorder // CNS Neurosci. Therapeutics. 2011. Vol. 17. P. 645–648.
11. Peeters P., Bockbrader H., Spaans E. et al. Asenapine pharmakokinetics in hepatic and renal impairment // Clin. Pharmakinet. 2011. Vol. 50, N 7. P. 471 – 481.
12. Pompili M., Venturini P., Innamorati M. et al. The role asenapine in the treatment manic or mixed states associated with bipolar I disorder // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2011. Vol. 7. P. 259–265.
13. Potkin S.G. Asenapine: a clinical overview // J. Clin. Psychiatry. 2011. Vol. 72, Suppl. 1. P. 14–18.
14. Stoner S.C., Pace H.A. Asenapine: a clinical review of a second generation antipsychotic // Clin. Ther. 2012. Vol. 5. P. 1023–1040.
15. Szhegedi A., Zhao J., Willigenburg van A. et al. Effects asenapine on depressive symptoms in patients with bipolar I disorder experiencing acute manic or mixed episode: a post hoc analysis of two 3-week clinical trials // BMC Psychiatry. 2011. Vol. 11. P. 101–116.
16. Tarazi F.I., Shahid M. Asenapine maleate: a new drug for the treatmentof schizophrenia and bipolar mania // Drugs of Today. 2009. Vol. 45, N 12. P. 865–876.
17. Weber J., McCormack P.L. Asenapine // CNS Drugs. 2009. Vol. 23, N 9. P. 781–792.

Комментарии